Roberto Bellocci
Anatomia Patologica Vasto
• Il carcinoma renale (RCC) è una delle più comuni neoplasie
maligne viscerali dell’adulto con una significativa percentuale di
mortalità in entrambi i sessi.
• Se la chirurgia rappresenta il trattamento elettivo per le
neoplasie confinate al rene, molte terapie mirate sono state
messe a punto in anni recenti per il trattamento delle forme
metastatiche.
• Una accurata diagnosi di istotipo, stadio e grado tumorale è
fondamentale per il corretto inquadramento prognostico dei
pazienti con RCC e per il miglioramento dell’outcome.
• Le acquisizioni scientifiche progressivamente maturate dal
2004 (anno della precedente edizione WHO) ad oggi hanno
apportato significativi cambiamenti alla classificazione ed alle
modalità di stadiazione e grading del RCC.
• Gli argomenti più controversi sono stati discussi tra i membri
della società internazionale di uropatologia (ISUP) in una
consensus conference tenutasi a Vancouver nel 2012 con lo
scopo di fornire raccomandazioni e proporre linee guida per la
classificazione, stadiazione e grading del RCC.
• I risultati sono serviti da substrato per la stesura dell’ultima
edizione WHO (2016).
Primary tumors (T)
T0 No evidence of primary tumor
T1a Tumor ≤4 cm in greatest dimension, limited to the kidney
Tumori organo-confinati
T1b Tumor >4 cm but ≤7 cm in greatest dimension, limited to the kidney
(criterio dimensionale)
T2a Tumor >7 cm but ≤10 cm in greatest dimension, limited to the kidney
Cut off cm4 – cm7 – cm10
T2b Tumor >10 cm, limited to the kidney
T3a Tumor grossly extends into the renal vein or its segmental (musclecontaining) branches, or tumor invades perirenal and/or renal sinus fat but not
beyond the Gerota fascia
T3b Tumor grossly extends into the vena cava below the diaphragm
T3c Tumor grossly extends into the vena cava above the diaphragm or invades
the wall of the vena cava
T4 Tumor invades beyond the Gerota fascia (including contiguous extension
into the ipsilateral adrenal gland)
Regional lymph node (N)
N0 No regional lymph node metastasis
N1 Metastasis in regional lymph node(s)
Tumori
extrarenali
L’importanza dell’esame macroscopico e di un
adeguato campionamento
Lo scopo della dissezione di un campione di nefrectomia è quello di
consentirne la fissazione e permettere la valutazione
macroscopica di:
numero, sede e dimensioni tumorali;
invasione vascolare: vasi del seno renale, vena renale e vena cava;
invasione del seno renale (grasso peripelvico);
invasione del grasso perinefrico;
invasione surrenalica;
necrosi.
L’importanza dell’esame macroscopico e di un
adeguato campionamento
Il metodo di dissezione preferibile nelle nefrectomie radicali
consiste nel fare un’iniziale incisione lungo l’asse maggiore
(93%).
Se la sezione viene condotta attraverso il sistema collettore si
ottiene un’esposizione ottimale dell’interfaccia tra tumore e seno
renale.
Limite: non si apprezza il piano anteriore alla pelvi, dove
decorrono i principali vasi venosi del seno renale.
Sarà necessaria quindi una sezione aggiuntiva, parallela ed
anteriore a quella iniziale.
Sezione lungo l’asse maggiore, attraverso il sistema collettore
• La definizione del diametro massimo tumorale è essenziale per la
subclassificazione pT dei tumori organo-confinati.
• Richiede il meticoloso sezionamento dell’intera massa tumorale;
attenzione in prossimità dei valori cut-off (cm 4 - cm 7 - cm 10).
• Nel computo del diametro massimo tumorale:
va inclusa la quota neoplastica estesa al grasso perinefrico (92%) ed
al seno renale (88%);
non vanno inclusi i noduli satelliti, il “trombo” neoplastico nella
vena renale/cava (91%) e l’invasione venosa retrograda (IVR);
L’invasione del grasso perinefrico e del seno renale vanno
incluse nel computo del diametro massimo tumorale
A
Nel computo del diametro
massimo tumorale non vanno
inclusi né i noduli satelliti (A) né il
“trombo neoplastico” nella vena
renale e/o vena cava (B).
Invasione venosa retrograda (IVR): presenza di noduli tumorali arrotondati,
distaccati dalla massa tumorale principale ed in sedi conformi con il
decorso venoso.
Modern Pathology (2011) 24, 1578–1585
Retrograde venous invasion in renal cell carcinoma: a complication of sinus vein and main renal vein
invasion
Stephen M Bonsib and Ami Bhalodia
In CC-RCC con invasione di vene del seno renale
e/o della vena renale/cava si può osservare
diffusione tumorale retrograda in vene
parenchimali intralobari ed arcuate.
Ne deriva la formazione di cilindri tumorali tra le
piramidi renali ed arcate tumorali lungo le
giunzioni cortico-midollari.
Crescendo i noduli tumorali l’endotelio che li
circonda viene perso con conseguente invasione
extravenosa e fusione dei noduli tra loro e con la
massa pricincipale.
IVR non va considerata nel computo del
diametro massimo tumorale.
Modern Pathology (2011) 24, 1578–1585
Retrograde venous invasion in renal cell carcinoma: a
complication of sinus vein and main renal vein invasion
Stephen M Bonsib and Ami Bhalodia
• Il GP è il tessuto adiposo situato al di fuori della capsula renale ed entro i confini
della capsula di Gerota.
Molti RCC crescendo distorcono il profilo renale e premono sul GP.
• La presenza di un un bordo tumorale arrotondato e liscio, di tipo espansivo, persino
se chiaramente esteso oltre il normale profilo renale, non è diagnostica di invasione
del GP.
• L’infiltrazione può essere percepita macroscopicamente quando il tumore perde la
sua interfaccia arrotondata e liscia con il GP o quando si osservano noduli o irregolari
masse tumorali che protrudono nel GP.
• Valutare sempre multiple sezioni perpendicolari dell’interfaccia tra tumore e GP
(79%).
• Per la conferma istologica è necessaria la presenza di tumore a diretto contatto con
lobuli adiposi o la presenza di irregolari “lingue” tumorali nel GP, con o senza
desmoplasia (71%).
Invasione del grasso
perinefrico
Bordi espansivi (A): no pT3a
Bordi infiltrativi (B): pT3a
Invasione del grasso
perinefrico
Tumore a contatto con lobuli adiposi (A)
Irregolari lingue tumorali, con o senza
desmoplasia, nel grasso perinefrico (B)
Il grasso del SR è il compartimento centrale del tessuto adiposo
perinefrico, situato tra il sistema pielo-caliceale ed il parenchima
renale.
Contiene linfatici e numerose
vene a parete sottile, tributarie
della vena renale principale.
Non c’è interposizione di capsula
tra la corticale delle colonne del
Bertin ed i vasi del SR.
Nella passata decade numerosi studi hanno dimostrato che l’invasione del
SR rappresenta la principale via di estensione extrarenale, specialmente
per i carcinomi a cellule chiare.
• Bonsib et al constatarono che >90% dei CC-RCC con diametro = o > 7 cm
si associano ad invasione del SR.
(J Urol 2015; 174: 1199-1202)
• Thompson et al riesaminarono il materiale residuo relativo a 33
nefrectomie radicali di pz. con CC-RCC, pT1, poi morti per la neoplasia;
l’esame istologico dei nuovi prelievi relativi al SR mostrò la presenza di
invasione dello stesso nel 42% dei casi.
(Am J Surg Pathol 2007; 31: 1089-1093)
• Ci sono inoltre lavori che indicano che l’invasione del SR si associa ad
una prognosi peggiore rispetto all’invasione del grasso perinefrico.
(J Urol 2005; 174: 1218-1221)
Invasione del seno renale (SR):
come definirla?
In casi dubbi andrebbero prelevate almeno 3 inclusioni dell’interfaccia tumore-SR
(98%).
Se l’invasione del SR è macroscopicamente evidente o assente (ad es. nel caso di
piccoli tumori periferici) è sufficiente prelevare una sola inclusione per la
conferma istologica.
Istologicamente l’invasione del SR (pT3a) è definibile quando:
• il tumore viene a contatto diretto con il grasso del seno (100% );
• il tumore invade il connettivo lasso chiaramente situato oltre il parenchima
renale (75%).
• il tumore invade qualsiasi struttura vascolare presente nel seno renale,
indipendentemente dalla taglia (90%).
Invasione della vena renale (VR)
Il TNM VII ed. definisce l’invasione della VR (pT3a) come un tumore che
“macroscopicamente si estende nella VR o in suoi rami maggiori (contenenti
muscolatura)”.
In realtà difficilmente si riesce, in fase di campionamento, a visualizzare ogni singolo
ramo maggiore e non è infrequente documentare istologicamente la presenza di tumore
in rami della VR contenenti muscolatura senza averne avuto percezione all’esame
macroscopico.
A tale reperto va comunque assegnato la stadio pT3a.
Invasione vascolare tumorale può essere definita quando il tumore è attaccato alla parete
del vaso o quando ne riempie e distende il lume.
Margine di resezione della
vena renale (VR)
La valutazione del margine
della VR può essere
problematica specialmente
quando, dopo la resezione
chirurgica e la fissazione, la
parete del vaso si retrae ed il
“trombo” neoplastico sporge.
Il margine della VR va
considerato positivo solo se c’è
tumore macroscopicamente
aderente alla parete del vaso al
margine di resezione;
è necessaria conferma istologica.
Invasione della parete della vena cava (VC)
Nella classificazione TNM VII ed. lo stadio
pT3c è definito come un tumore che
“macroscopicamente si estende nella VC al di
sopra del diaframma o invade la parete della
VC”.
Per quei tumori con invasione della VC al di
sotto del diaframma dunque la presenza di
invasione della parete cambia lo stadio da
pT3b a pT3c con impatto prognostico avverso.
Quando un campione è inviato separatamente
come “trombo cavale” il ruolo del patologo
consiste nel:
1.
confermare la natura tumorale del trombo;
2. stabilire se c’è parete venosa aderente al
trombo;
3. stabilire se c’è invasione della parete venosa
aderente.
Invasione del surrene
Nella classificazione TNM VII ed. lo stadio pT4 è definito come un
tumore che “invade direttamente il surrene”.
Prognosi peggiore rispetto alla sola invasione del grasso perinefrico.
L’esame macroscopico è fondamentale per stabilire se si tratta di
estensione al surrene per contiguità (pT4) o metastasi surrenalica
(pM1).
• I
primi lavori ad evidenziare la correlazione tra grado di
differenziazione tumorale e prognosi risalgono al 1932 (Hand JR, Broders AC. J
Urol. 1932;28:199-216) ed al 1949 (Griffiths IH, Tharackay AC. Br J Urol. 1949;21:128-151).
• Nel 1971 Skinner et al. (Cancer. 1971;28:1165-1177), con una casistica di 309 pz
nefrectomizzati per RCC ed in follow-up per oltre 6 anni, furono i primi a:
usare un grading basato sulle sole caratteristiche nucleari;
b) a definire il grado tumorale in base all’area meno differenziata;
c) ad evidenziare l’associazione tra grading in 4 gradi e percentuali di
sopravvivenza ad 1 anno, a 5 anni ed a 10 anni;
d) ad associare il tipo cellulare (morfologia pura a cellule chiare, forme a
cellule chiare e/0 granulari, forme a cellule fusate) con la prognosi.
a)
Nel 1982 Fuhrman et al. (Am J Surg Pathol. 1982;6:656-663), con una casistica
di 105 pz con RCC di cui 84 trattati chirurgicamente e con follow-up di
almeno 5 anni:
riadattarono il grading di Skinner et al. definendo i primi 3 gradi
sulla base delle caratteristiche nucleari ed il grado 4 sulla base della
presenza di pleomorfismo nucleare;
b) assegnarono il grado tumorale in base all’area meno differenziata;
c) identificarono solo 3 gruppi prognostici: pz con tumori G1, pz con
tumori G2 o G3 e pz con tumori G4.
a)
Limiti: esiguo numero di pz, scarse informazioni di follow-up, assenza
di trattamento standardizzato, mancanza di sottoclassificazione dei
dati in funzione del’istotipo.
Nonostante tali limiti il grading di Fuhrman è stato
universalmente adottato nella pratica clinica.
Con l’aumentare delle conoscenze relative ai diversi istotipi di RCC, rese
possibili dalla valutazione di più ampie casistiche in studi più rigorosi, il
significato prognostico del grading di Fuhrman è stato messo in
discussione ed i suoi limiti evidenziati.
•
Anche se il diametro nucleare può essere oggettivamente misurato, la
prominenza nucleolare costituisce un parametro più soggettiv0.
•
I criteri per definire il pleomorfismo nucleare sono scarsamente definiti.
•
Non ci sono indicazioni in merito al peso relativo da assegnare a ciascun
singolo parametro in quei tumori con caratteristiche contrastanti.
•
La correlazione tra grado e prognosi, almeno per i carcinomi renali a cellule
chiare, sussiste in caso di stratificazione delle neoplasie in forme di basso
grado (G1 e G2) ed alto grado (G3 e G4).
•
Mancanza di una precisa definizione dell’area di più alto grado.
•
Il grading di Fuhrman mostra scarsa rilevanza prognostica quando usato per
gradare i RCC cromofobi.
Per sondare le modalità di applicazione
pratica del grading, un questionario
elettronico venne distribuito tra i membri
della società internazionale di uropatologia
(ISUP) ed i risultati di tale indagine furono
poi discussi in una consensus conference
tenutasi a Vancouver nel 2012 in occasione del
Meeting scientifico annuale dell’Accademia di
Patologia di Stati Uniti e Canada.
Quale grading usi per il RCC?
•
•
•
•
•
•
Fuhrman
WHO
Broder
Giapponese
Nucleolare
Altro
Il grading di Fuhrman risultò essere il più utilizzato (96%)
Per quali tipi di neoplasia renale usi il grading di Fuhrman?
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•
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•
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•
CC-RCC
MC-RCC
PA
P-RCC
Ch-RCC (57%)
RO
CD-RCC
MRCC
Tr-RCC
MTS-RCC
TC-RCC
ESRD-RCC
U-RCC
Il sistema di Fuhrman risultò essere utilizzato soprattutto per il
grading di
CC-RCC (100%), P-RCC (85%), MC-RCC (67%) ed U-RCC (66%)
Come definisci il grado di Fuhrman di un RCC?
•
•
•
•
In base al pattern più frequente
In base all’area di più alto grado
Combinando il grado più rappresentato ed il più alto
Fornendo una % di ciascun grado presente
La maggioranza dei partecipanti (83%) fu concorde nel definire
il grado di Fuhrman sulla base dell’area di più alto grado
presente nella neoplasia
Come definisci l’area minima di tumore sulla base della
quale assegnare il grado?
•
•
•
•
1 campo a basso ingrandimento (obiettivo 10x)
1 campo a forte ingrandimento (obiettivo 40x)
5 campi a forte ingrandimento
Altro
Non si raggiunse un consensus
Quali parametri valuti per definire il grado di Fuhrman?
•
•
•
La prominenza nucleolare (99%)
La forma nucleare
Il pleomorfismo nucleare
La maggioranza dei partecipanti (99%) rispose di basarsi
principalmente sulla prominenza nucleolare.
In caso di discordanza, a quale parametro attribuisci
maggiore importanza nella definizione del grado?
•
•
•
•
La prominenza nucleolare (68%)
La forma nucleare
Il pleomorfismo nucleare
Nessuno
La maggioranza dei partecipanti (68%) rispose di attribuire
maggiore importanza alla prominenza nucleolare
In base a quali caratteristiche definisci la presenza di una
componente sarcomatoide?
•
•
•
•
Allungamento delle cellule epiteliali (3%)
Presenza di cellule fusate (22%)
Presenza di cellule fusate atipiche, simil-sarcomatose (41%)
Presenza di cellule atipiche, simil-sarcomatose, anche in assenza di morfologia
fusocellulare (34%)
Non si raggiunse un consensus
Tuttavia la maggioranza dei partecipanti (41%) definì sarcomatoide
un RCC con una componente di cellule fusate atipiche, similsarcomatose
In un RCC con componente sarcomatoide specifichi nel
referto l’istotipo tumorale sottostante?
•
•
Si (94%)
No
Aree di dediffernziazione sarcomatoide possono ritrovarsi in ogni istotipo con
frequenza differente (CD-RCC: 25-29%; CC-RCC: 5,2-8%; Ch-RCC: 2-9%; PRCC: 1,9-5,4%).
b) L’istotipo sottostante non impatta sulla prognosi.
c) Nelle metastasi di RCC sarcomatoide può ritrovarsi la sola componente
carcinomatosa sottostante.
d) Ci può essere, seppur modesta, una migliore risposta alla terapia con inibitori
della tirosin-chinasi o con bevacizumab negli RCC sarcomatoidi con
sottostante componente di CC-RCC rispetto a quelli non CC-RCC (dato da
validare in più ampi trials clinici randomizzati, prospettici).
a)
Per segnalare la presenza di una componente
sarcomatoide è necessaria una % minima?
•
•
Si
No (71%)
Come definisci un RCC con morfologia sarcomatoide
pura?
•
•
•
•
RCC inclassificato
RCC inclassificato con componente sarcomatoide
RCC di grado 4
RCC inclassificato con componente sarcomatoide, grado 4
Segnali nel referto la presenza di una componente rabdoide?
•
•
Si (74%)
No
In un RCC con componente rabdoide specifichi nel referto l’istotipo
tumorale sottostante?
•
•
Si (99%)
No
Per definire la presenza di una componente rabdoide è necessaria una %
minima?
•
•
Si
No (79%)
Come definisci un RCC con morfologia rabdoide pura?
•
•
•
RCC inclassificato
RCC inclassificato con componente rabdoide, grado 4
RCC di grado 4
• Grado 1: nucleoli invisibili o incospicui e basofili a 40x.
• Grado 2: nucleoli chiaramente visibili a 40x, invisibili o incospicui a 10x.
• Grad0 3: nucleoli eosinofili e chiaramente visibili a 10x.
• Grado 4: estremo pleomorfismo nucleare e/o cellule giganti e/o qualsiasi
% di componente sarcomatoide e/o rabdoide.
Carcinoma a cellule
chiare (78%)
Carcinoma
papillare (84%)
Carcinoma
cromofobo (78%)
Eterogeneità di grado riportare il grado peggiore (almeno 1HPF)
Grading
WHO/ISUP
validato come
indicatore
prognostico per
CC-RCC e P-RCC
Seppur non validato
come indicatore
prognostico per gli
altri istotipi di RCC,
può essere usato per
descriverne le
caratteristiche
morfologiche
