Patologia neurodegenerativa più diffusa dopo la malattia di Alzheimer
Sintomi principali della malattia di
Parkinson (presenti almeno due)
• Bradicinesia - lentezza nell’inizio e
nell ’ esecuzione dei movimenti
volontari
• Rigidità - aumentato tono
muscolare e resistenza ai movimenti
passivi degli arti
• Tremore - si manifesta a riposo
• Instabilità posturale – alterazioni
dell ’ equilibrio (perdita riflessi di
raddrizzamento)
• Disturbi della deambulazione
Tipo tremorigeno
Tipo acinetico-ipertonico
Incidenza: 0,5-1% (EU) (65-69aa)
+ 3% > 80 aa
Patologia neurodegenerativa più diffusa dopo la malattia di Alzheimer
Sintomi principali della malattia di
Parkinson (presenti almeno due)
• Bradicinesia - lentezza nell’inizio e
nell ’ esecuzione dei movimenti
volontari
• Rigidità - aumentato tono
muscolare e resistenza ai movimenti
passivi degli arti
• Tremore - si manifesta a riposo
• Instabilità posturale – alterazioni
dell ’ equilibrio (perdita riflessi di
raddrizzamento)
• Disturbi della deambulazione
5-10 anni
Tipo tremorigeno
Tipo acinetico-ipertonico
Senza trattamento
invalidità
- 20/30% n dopaminergici
GENESI MULTIFATTORIALE
predisposizione genetica
D1
D2
putamen
caudato
Via indiretta:
Striato
GPe
N. subtalamico
GP1/SNr
Via diretta:
Striato
GP1/SNr
Talamo
Talamo
Cortex:
facilitazione mot.
Cortex:
riduzione att. mot
(n. subtalamico)
Inibizione via indiretta
Stimolo via diretta
D1
D2
putamen
caudato
Via indiretta:
Striato
GPe
N. subtalamico
GP1/SNr
Via diretta:
Striato
GP1/SNr
Talamo
Talamo
Cortex:
facilitazione mot.
Cortex:
rid.att. mot
(n. subtalamico)
D1
D2
putamen
caudato
Via indiretta:
Striato
GPe
N. subtalamico
GP1/SNr
Via diretta:
Striato
GP1/SNr
Talamo
Talamo
Cortex:
facilitazione mot.
Cortex:
riduzione att. mot
(n. subtalamico)
Neurochimica della malattia di Parkinson
A) Perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta
della substantia nigra che proiettano al corpo striato; i
sintomi non compaiono finchè i livelli di dopamina nel corpo
striato non si riducono del 70-80%
B) Sbilanciamento tra i livelli dei neurotrasmettitori Acetilcolina e
dopamina a livello dei gangli della base
TERAPIA FARMACOLOGICA
• Sbilanciamento tra
livelli di ACh
(tremore) e DA nei
gangli della base
Farmaci Anticolinergici
Orfenadrina
TERAPIA FARMACOLOGICA
• Sbilanciamento tra
livelli di ACh
(tremore) e DA nei
gangli della base
scialorrea
Prociclidina
Triesifenidile
Orfenadrina (disipal non più comm.
In Italia)
Sedazione, confusione
allucinazioni, disturbi
umore, nausea, vomito
etc
Tremore negli stadi iniziali
Scialorrea
Sedazione, disturbi umore- stipsi, rit. Urinaria-nausea-vomito-tachicardia
APPROCCIO FARMACOLOGICO
- RIPRISTINO SINTESI DOPAMINA
- SOMMINISTRAZIONE DI AGONISTI DOPAMINERGICI
- SOMMINISTRAZIONE DI INIBITORI DELLA
DEGRADAZIONE DELLA DOPAMINA
TERAPIA FARMACOLOGICA
Levodopa
Amantadina
DA
Inibitori
MAO
Agonisti
recettori DA
Inibitori
COMT
TERAPIA FARMACOLOGICA
DA
DA
L-DOPA
Migliora bradicinesia e rigidità
L-DOPA
Migliora bradicinesia e rigidità
L-DOPA
Migliora bradicinesia e rigidità
Si associa a inibitori della
DOPA decarbossilasi
periferica
Carbidopa (sinemet)
L-DOPA
Migliora bradicinesia e rigidità
Effetti avversi da trattamento
cronico
Discinesie (movimenti anomali
involontari)
Fenomeni on-off (>10 a)
Wearing off (fenomeno DI fine
dose)
Disturbi di tipo psicotico
(deliri,allucinazioni)
(confusione; depressione)
(dose-dip; dopo 2 anni)
(-deterioramento di fine dose- durata di
efficacia di ogni singola dose diviene sempre +
breve- dopo 10 anni presenti nel 90% dei pz)
Preparati a rilascio protratto
Co-somministrazione di inibitori delle COMT
DOPAMINO-AGONISTI (DRT)
Derivati dell’ergot
Non derivati dell’ergot
Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin)
Lisuride (dopergin)
Ropinirolo (requip)
DOPAMINO-AGONISTI (DRT)
• Agiscono direttamente sui recettori DA
Derivati dell’ergot
Non derivati dell’ergot
Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin)
Lisuride (dopergin)
Ropinirolo (requip)
• Non richiedono conversione enzimatica
• >durata d’azione rispetto alla levodopa
• ridotte fluttuazioni
DOPAMINO-AGONISTI (DRT)
• Agiscono direttamente sui recettori DA
Derivati dell’ergot
Non derivati dell’ergot
Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin)
Lisuride (dopergin)
Ropinirolo (requip)
• Non richiedono conversione enzimatica: >durata
d’azione rispetto alla levodopa ---ridotto metabolismo
DOPAMINO-AGONISTI (DRT)
• Agiscono direttamente sui recettori DA
Derivati dell’ergot
Non derivati dell’ergot
Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin)
Lisuride (dopergin)
Ropinirolo (requip)
• Non richiedono conversione enzimatica: >durata
d’azione rispetto alla levodopa
• Mostrano buona efficacia terapeutica
DOPAMINO-AGONISTI (DRT)
• Agiscono direttamente sui recettori DA
Derivati dell’ergot
Non derivati dell’ergot
Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin)
Lisuride (dopergin)
Ropinirolo (requip)
• Non richiedono conversione enzimatica, >durata
d’azione rispetto alla levodopa
• Mostrano buona efficacia terapeutica
• Effetti collaterali a breve termine (ipotensione
ortostatica, nausea, cefalea, discinesie)
“Mi sono ammalato, anzi mi è stata scoperta la malattia nel 1994
quando avevo 44 anni. Avevo condotto fino ad allora una vita tranquilla.
Sul momento sono rimasto incredulo alla notizia, soprattutto perché
non tremavo, ma non sapevo ancora che la malattia si manifestava
anche senza tremore. Dopo aver effettuato un'altra visita per avere la
conferma della prima diagnosi, iniziai la terapia … e quasi
contemporaneamente avvennero fatti che condizionarono la mia vita
nei cinque anni successivi. Io che ero sempre stato morigerato, quasi
tirchio, incominciai a giocare. Era un impulso che non riuscivo a
controllare …”
DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI
IMPULSI (ICDs)
• Includono comportamenti attuati
ripetitivamente, eccessivamente, e/o
compulsivamente.
DISTURBI
DISTURBIDEL
DELCONTROLLO
CONTROLLODEGLI
DEGLI
IMPULSI
IMPULSI(ICDs)
(ICDs)
• Includono comportamenti attuati
ripetitivamente, eccessivamente, e/o
compulsivamente.
• Causano notevole spreco di tempo,
sofferenza, problemi finanziari,
interferiscono con il funzionamento
sociale e occupazionale.
“Si è stabilito poi che erano azioni compulsive dovute ai
farmaci, soprattutto ai dopamino-agonisti. Gli stessi, in
alcuni malati, agiscono anche su altri fronti, provocando crisi
di sfrenata gelosia nei confronti del coniuge, una smodata
mania per l’ordine, o altri comportamenti maniacali”.
Probabilmente correlata alla DRT: dosi più elevate di DRT
Più gravi discinesie
Comportamento stereotipato es: “hobbismo compulsivo”
sottostimato
Probabilmente correlata alla DRT
Sesso: maschile
Insorgenza giovanile PD
Gioco patologico: (storia familiare di alcolismo, agonisti DA come terapia combinata)
Ipersessualità:
Shopping compulsivo: sesso femminile
Binge eating: perdita di controllo sull’assunzione di cibo
“Si è stabilito poi che erano azioni compulsive dovute ai
farmaci, soprattutto ai dopamino-agonisti. Gli stessi, in
alcuni malati, agiscono anche su altri fronti, provocando crisi
di sfrenata gelosia nei confronti del coniuge, una smodata
mania per l’ordine, o altri comportamenti maniacali.
Vennero ridotti al minimo i dopamino-agonisti e venne
introdotto un farmaco neurolettico”
TERAPIA DEGLI ICDs NEL MORBO
DI PARKINSON
Non esiste una strategia di
trattamento standardizzata
RIDUZIONE DEL DOSAGGIO DEL FARMACO
SOSPENSIONE DEL FARMACO
SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO
ANTIPSICOTICO (SEROQUEL- Quetiapina)
TERAPIA DEGLI ICDs NEL MORBO
DI PARKINSON
Non esiste una strategia di
trattamento standardizzata
COUNSELING
TERAPIA COGNITIVO- COMPORTAMENTALE
Probabilmente correlata alla DRT
Aumento del dosaggio da parte del pz nonostante l’aggravarsi degli eff. coll
(discinesie)
Agitazione psicomotoria
Euforia
Forte resistenza alla riduzione del dosaggio
Sindrome astinenza: depressione, disforia, irritabilità, ansia, problemi in ambito sociale/
occupazionale
Case 1. A 70-year-old man was diag- nosed with PD in 2007. He had a good
motor response to pramipexole 3.375 mg and carbidopa-levodopa 175/ 650
mg daily but became hypersexual and mildly anx- ious. After pramipexole
was increased to 3.75 mg/day, anxiety increased. Several months later he
began provoking fistfights. Pramipexole was reduced to 3 mg/ day and
carbidopa-levodopa to 150/600 mg/day. Fighting stopped but hypersexuality
continued, compulsive eating of sweets began, and he started smoking
crack cocaine. He had never tried cocaine before. Cocaine craving and all
abnormal behaviors ended when pramipexole was stopped. Cocaine did not
alter motor function.
Case 2. A 44-year-old man, whose maternal grandfa- ther was diagnosed
with PD at age 80, was diagnosed with PD at age 32. His younger sister was
later diag- nosed at age 35. He had a good response to pramipexole but
after 4 years developed social anxiety on 3 mg/day. He then began collecting
nonworking lawn mowers, small engines, baseball cards, garbage, and
coins. He gambled pathologically and subsequently started to use crack
cocaine. He had never abused drugs or used cocaine previously. He
reported that his Parkinson symptoms “disappeared” on cocaine. All
compulsions and cocaine craving resolved on stopping pramipexole. He had
never taken L-dopa and denied using to treat motor symptoms.
In both cases, the cocaine use was opportunistic and neither patient
expressed any interest in trying cocaine once off the pramipexole.
Neither had motor fluctuations.
CONCLUSIONI
• Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs
CONCLUSIONI
• Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs
• Considerare ICDs come potenziali effetti
collaterali
CONCLUSIONI
• Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs
• Considerare ICDs come potenziali effetti
collaterali
• Importanza coinvolgimento familiari
CONCLUSIONI
• Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs
• Considerare ICDs come potenziali effetti
collaterali
• Importanza coinvolgimento familiari
• Importanza combinazione terapia
farmacologico-psicoterapica
Farmaci che aumentano la funzione Dopaminergica
Farmaci che aumentano la funzione Dopaminergica
Tolcapone-ritirato
(Comtan)
• E’ un inibitore periferico delle COMT. Prolunga l’effetto della
dose di levodopa.
• Deve essere assunto insieme a levodopa/carbidopa (non è
efficace usato da solo).
• Limita gli effetti “wearing-off”.
• Consente di ridurre la dose di levodopa/carbidopa
del 20-30%
