Le bombe intelligenti (Surdo)

BYE BYE
CHEMIOTERAPIA!!
….ARRIVANO LE
“BOMBE
INTELLIGENTI”!!!
…A CURA DI ORIANA SURDO
Cancro
« “Massa abnormale di tessuto che cresce in
eccesso e in modo scoordinato rispetto ai
tessuti normali, e persiste in questo stato
anche dopo la cessazione degli stimoli che
hanno indotto il processo”».
È dovuto all’alterazione di
meccanismi molecolari e
biochimici responsabili della
proliferazione, del
differenziamento e dei
processi di riparazione del
DNA.
Morte programmata
OBIETTIVO
RINNOVAMENTO
CELLULARE
INVARIATO NUMERO
DI CELLULE
apoptosi spiegazi.gif
QUANDO SI VERIFICA
L’APOPTOSI?
Danneggiamento al DNA (molecole
tossiche, radiazioni, mutazioni, …) ;
Condizioni di stress (mancanza di
nutrienti) ;
Condizioni di ipossia ;
NO APOPTOSI
CELLULA
TRASFORMATA
ONCOSOPPRESSORI:
ONCOSOPPRESSORI La cellula è in grado di
ONCOSOPPRESSORI:
riparare i danni del DNA, e lo fa utilizzando specifici
geni, chiamati oncosoppressori proprio perché in
grado di bloccare la formazione di una cellula
tumorale. Se questi geni vengono mutati e la cellula
non è più in grado di difendersi dagli attacchi al DNA,
aumentano le probabilità di formazione di una cellula
tumorale.
PROTONCOGENI o ONCOGENI:
ONCOGENI Sono i geni
PROTONCOGENI
che controllano la proliferazione cellulare, che di
norma vengono attivati e disattivati in funzione di ben
determinati stimoli proliferativi. Se viene meno questo
controllo a causa di una mutazione genica, la cellula
inizia a proliferare senza controllo. Questi geni sono
chiamati protoncogeni perché favorisono attivamente
la formazione del tumore.
p53
Chemioterapia
Requisito fondamentale per un
farmaco chemioterapico è la
selettività di bersaglio, che lo
porta all'eliminazione
delle cellule neoplastiche pres
ervando la salute di quelle
sane. Si tratta in ogni caso di
un requisito del tutto ideale,
dal momento che non esistono
chemioterapici in grado di
agire in modo esclusivo sulla
massa tumorale, e di non
presentare effetti collaterali su
altri tessuti dell'organismo.
È basata sull’uso di Farmaci
Citotossici
ad azione NON specifica.
Inibizione Ciclo
Cellulare
Cellule
Canceros
e
ASPECIFICITÀ
Cellule
Sane
TOSSICITÀ
EFFETTI COLLATERALI DELLA
CHEMIOTERAPIA
…. ECCO LA SVOLTA
!!!
Personalizzare le terapie in base alla
caratterizzazione biomolecolare del tumore;
Farmaci “intelligenti” più selettivi, che
colpiscano le singole molecole alterate,
(fattori di crescita, recettori,..) e pertanto
detti “a bersaglio” o “intelligenti”.
intelligenti
SPECIFICITÀ
TOSSICITÀ
NUOVA STRATEGIA
TERAPEUTICA
Protratta inibizione della crescita tumorale al fine di
allungare la sopravvivenza del malato oncologico,
interferendo solo con lo sviluppo e la diffusione del
tumore, senza compromettere la qualità della vita del
paziente.
PRO - “BOMBE
INTELLIGENTI”
AZIONE SELETTIVA agiscono su
particolari
substrati delle cellule
tumorali (> specificità);
MODESTA INSORGENZA DI EFFETTI
COLLATERALI anche nel caso di
impiego prolungato nel tempo (< tossicità);
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE
possibile solo per alcuni farmaci,
mantenendo il paziente in ambito
ambulatoriale
POSSIBILE ASSOCIAZIONE con
CONTRO-“BOMBE
INTELLIGENTI”
Vi sono importanti restrizioni al loro impiego
dovute al loro spettro d’azione che
essendo più specifico è limitato a quei
sottogruppi di tumori che presentano
specifiche alterazioni molecolari.
CLASSIFICAZIONE
ANTICORPI
MONOCLONALI
diretti al DOMINIO EXTRACELLULARE dello
specifico RECETTORE (Trastuzumab, Rituximab,
Cetuximab o Herbitux, Panitumumab, Bevacizumab
o Avastin);
INIBITORI delle proteine TIROSIN-CHINASI
(Gefitinib o Iressa, Imatinib o Gleevec, Erlotinib o
Tarceva, Vatalanib);
INIBITORI delle METALLOPROTEINASI della
MATRICE EXTRACELLULARE (Marimastat,
Batimastat, Bifosfonati);
INIBITORI DEL CICLO CELLULARE (Flavopiridolo,
Staurosporina, Paulloni);
Alcuni dei farmaci citati hanno funzione
ANTI-EGFR (Trastuzumab,Cetuximab,
Panitumumab, Gefitinib, Erlotinib) e ANTIVEGF (Bevacizumab e Vatalanib)
Inoltre, degni di nota sono anche gli
OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO e gli
ANTI-COX-2, trattati in dettaglio più avanti.
FARMACI ANTI-EGFR
Bloccano la funzione del recettore del fattore
di crescita epidermoidale (EGFR o HER1)
che legandosi a specifici fattori di crescita
(EGF) innesca un meccanismo di
trasduzione intracellulare “a cascata” che
influenza la sintesi del DNA, la crescita e la
sopravvivenza delle cellule.
EGFR è espresso in molti tumori solidi
(colon-retto, pancreas, polmoni,
mammella,..)
L’inibizione di EGFR determina un
potenziale terapeutico in grado di inibire la
crescita o la progressione delle neoplasie
STRATEGIE
TERAPEUTICHE:
che
lo esprimono.
Inibire direttamente il dominio
extracellulare del recettore, bloccando il
sito di legame con EGF;
Inibire EGFR mediante piccole molecole
che legano la Tirosin-Chinasi del
recettore, che è responsabile della
trasduzione del segnale intracellulare.
TRASTUZUMAB
È un Anticorpo Monoclonale Umanizzato (AMU)
utilizzato per combattere il carcinoma mammario
invasivo.
Il target molecolare del farmaco è il
recettore HER2/neu: un recettore ad attività
tirosin-chinasica, codificato dall’oncogene
HER2, che risulta super-espresso nelle cellule
tumorali di pazienti affette da carcinoma
mammario invasivo (30%).
Il farmaco blocca il recettore (inibendone l’attività)
con conseguente blocco della proliferazione
delle cellule tumorali che lo iper-esprimono.
SINGOLO
AGENTE
in pazienti pretrattate
PRIMA LINEA
ASSOCIATO A
CHEMIOTERAPIA
(con i TAXANI)
15% di
RISPOSTE
OBIETTIVE
23% di RISPOSTE
di cui 6%
COMPLETE
AUMENTO
RISPOSTA
Dal 15% al 42%
È inoltre efficace anche in fase ADIUVANTE.
SOMMINISTRAZIONE: per via ENDOVENOSA a
cadenza settimanale
EFFETTI COLLATERALI PIÙ FREQUENTI: rash
acneiforme, nausea, vomito, brividi e
raramente cardiotossicità.
CETUXIMAB
AM che ha dimostrato effetti positivi nella cura
del cancro del colon-retto metastatizzato.
Esso agisce direttamente sul recettore EGFR
riducendo l’invasione delle cellule tumorali e
bloccando l’angiogenesi;
Usato in associazione con IRINOTECAN, sono in
corso studi per valutarne l’impiego in fase
ADIUVANTE ,nella terapia di PRIMA LINEA e
in altre neoplasie.
Più del 50% dei
pazienti trattati con
CETUXIMAB ha
ottenuto risposte
soddisfacenti
23%
RIDUZIONE
MASSA TUMORALE
33%
BLOCCO
CRESCITA
TUMORALE
SOMMINISTRAZIONE: per via ENDOVENOSA a
cadenza settimanale
EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI:
reazioni cutanee (alterazione delle unghie),
congiuntivite,…
PANITUMUMAB
AM con lo stesso meccanismo d’azione
del Cetuximab. L’unica differenza è
che Panitumumab è totalmente
Umanizzato pertanto si presume sia
maggiormente tollerato
dall’organismo umano.
GEFITINIB
Inibitore dell’attività Tirosin-Chinasica
dell’EGFR.
È stato approvato per la cura del tumore
polmonare in stadio avanzato del tipo non a
piccole cellule, che non abbia risposto ad un
precedente trattamento chemioterapico a
base di CISPLATINO e TAXOTERE.
SOMMINISTRAZIONE: via orale, 1compressa
al giorno.
EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI: reaz.
Cutenee, nausea,vomito,..risolvibili con
l’interruzione del farmaco per 1 o 2
settimane.
ERLOTINIB
Inibitore dell’attività Tirosin-Chinasica
dell’EGFR.
È approvato per la cura del tumore polmonare
in stadio avanzato del tipo non a piccole
cellule e che non abbia risposto ad almeno
una precedente linea di chemioterapia e
delle neoplasie pancreatiche avanzate.
SOMMINISTRAZIONE: per via orale, in compresse;
EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI: rash
acneiforme,nausea, vomito, congiuntivite.
È “parente stretto” del GEFITINIB.
FARMACI ANTI-VEGF
Agiscono inibendo l’ANGIOGENESI.
Il loro meccanismo d’azione coinvolge il fattore di
crescita angiogenetico (VEGF) e il suo recettore
(VEGFR).
STRATEGIE TERAPEUTICHE:
AM che bloccano direttamente il recettore o il
fattore di crescita (per via endovenosa)
PICCOLE MOLECOLE che legandosi alla
TIROSIN-CHINASI del recettore ne determinano il
blocco.
Neo-angiogenesi tumorale
Normal Tissue
Tumor Tissue
BEVACIZUMAB
AMU che si lega al VEGF, che a sua volta NON
può legarsi ai suoi recettori sulla superficie delle
cellule endoteliali.
BLOCCA L’ANGIOGENESI.
È impiegato in combinazione 5-fluorouracile ed
acido folinico +/- IRINOTECAN per il trattamento
in PRIMA LINEA dei pazienti con carcinoma del
colon-retto metastatico.
Si sta ancora studiando l’uso del farmaco in fase
ADIUVANTE.
SOMMINISTRAZIONE: per via endovenosa.
EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI:
nausea,raramente proteinuria
VATALANIB
Inibitore delle TIROSIN-CHINASI dei recettori
di VEGF e del fattore di crescita delle piastrine
(PDGF).
Blocca l’angiogenesi.
Il farmaco viene studiato nei tumori del colonretto, in associazione alla chemioterapia.
SOMMINISTRAZIONE: per via orale
(compresse);
EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI: nausea,
vertigini, cefalea, ipertensione.
Altri 2 farmaci, non appartenenti alla categoria
degli Anti-VEGF, altrettanto importanti nella
cura di particolari neoplasie sono:
RITUXIMA
B
LINFOMA NON
HODKIN
(LNH)
-LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
IMATINIB
(GLEEVEC)
(LMC)
-LEUCEMIA LINFOBLASTICA
ACUTA
(LLA)
-TUMORI STROMALI TRATTO
GASTROGASTRO- INTESTINALE (GIST)
(GIST)
RITUXIMAB
AM chimerico che agisce sui linfociti B. L’obiettivo è
l'eliminazione delle cellule B (incluse quelle sane)
dall'organismo, permettendo così lo sviluppo di una
nuova popolazione cellulare sana dalle cellule
staminali della linea linfoide. Il suo bersaglio è la
proteina CD20(cluster di differenziazione 20 ) espresso
sulle cellule B, sin dalla fase precoce di differenziazione;
il CD20 è invece assente sulle plasmacellule nella fase
finale della differenziazione. Pur essendo l'esatta
funzione del CD20 ignota, sembrerebbe che il
complesso proteico giochi un ruolo importante nel flusso
del calcio (Ca2+) attraverso la membrana cellulare,
mantenendo la concentrazione intracellulare degli ioni
calcio e consentendo così l'attivazione delle cellule B.
LNH A BASSO GRADO DI
MALIGNITÀ
(refrattari alla chemio)
AGENTE
SINGOLO
IN
ASSOCIAZIONE
ALLA
CHEMIOTERAPIA
Significativo numero
di risposte complete
e parziali
RISPOSTE COMPLETE :
56%
RISPOSTE PARZIALI :
40%
LNH AD ALTO GRADO
DI MALIGNITÀ
IN
ASSOCIAZIONE
ALLA
CHEMIOTERAPIA
RISPOSTE
GLOBALI : 94%
di cui 61%
COMPLETE
SOMMINISTRAZIONE : per via
endovenosa
EFFETTI COLLATERALI : sono alquanto
modesti e costituiti da brividi, febbre,
ipotensione; sono manifestabili in tempi
variabili nel corso della somministrazione.
IMATINIB
Inibitore dell’attività Tirosin-Chinasica di BCRABL (p210), proteina presente in quasi tutti i
pazienti con LMC e nel 15/30% di individui
affetti da LLA.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
L’oncogene Bcr-Abl è frutto di una traslocazione
reciproca tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22,
che porta alla fusione del gene Abl, codificante
per una TK, con il tratto Bcr.
Ciò comporta la formazione del cromosoma
Philadelphia, marcatore genetico distintivo della
LCM.
Gleevec blocca quindi il sito di legame
dell’ATP all’enzima impedendo le
reazioni di fosforilazione richieste per
la trasduzione del segnale.
IN VITRO
Blocca ciclo cellulare e
Induce apoptosi senza
interferire con le cellule
sane.
IN VIVO
Riduce il carico tumorale e
prolunga la sopravvivenza in
topi trapiantati con cellule
leucemiche
TUMORI STROMALI TRATTO GASTROINTESTINALE
Patologia dovuta ad una mutazione del gene KIT
codificante il recettore TK (C-KIT).
Il Gleevec inibisce l’attitvità TK del recettore C-KIT con i
seguenti risultati:
Oltre il 50% dei pazienti ha avuto una
risposta obiettiva al trattamento;
Oltre l’80% dei pazienti ne ha ottenuto
beneficio clinico
SOMMINISTRAZIONE : per via orale (compresse)
EFFETTI COLLATERALI PIÙ FREQUENTI : nausea,
vomito, crampi muscolari, neutropenìa, trombocitopenìa.
Essi sono tuttavia trascurabili anche in caso di
somministrazioni protratte nel tempo.
INIBITORI DELLE
METALLOPROTEINASI
METALLOPROTEINASI: Enzimi finalizzati a
degradare le proteine della matrice
extracellulare (collagene, laminina,
fibronectina,..).
Le MP sono iperespresse in numerose
neoplasie tumorali,pertanto l’inibizione
farmacologica della loro attività può
determinare una marcata riduzione
dell’invasività tumorale.
I meccanismi d’azione responsabili
dell’attività antitumorale dei
bisfosfonati non sono ancora del tutto
chiari. Tra essi annoveriamo:
la capacità di indurre l’apoptosi.
l’inibizione dell’adesione delle cellule
tumorali e l’invasione della matrice
extracellulare dell’osso.
l’attività antiangiogenetica
INIBITORI DEL CICLO
CELLULARE
Negli ultimi anni gli studi sul ciclo cellulare
hanno permesso di allargare le nostre
conoscenze non solo sui fattori che lo
regolano nella cellula sana bensì anche in
quella tumorale. Tali conoscenze hanno
determinato un forte slancio per lo sviluppo di
inibitori delle Chinasi-Ciclina dipendenti
come agenti anti-neoplastici
(Flavopiridolo, Paulloni, Staurosporina);
tuttavia l’uso ed il meccanismo d’azione di tali
farmaci sono ancora del tutto sperimentali.
OLIGONUCLEOTIDI
ANTISENSO
OLIGONUCLEOTIDE “ANTISENSO”:
breve filamento di DNA contenente la
seq. nucleotidica complementare al
filamento di DNA codificante (“senso”)
o al mRNA.
Gli oligonucleotidi di impiego in terapia
sono sintetici, ma nelle cellule sono
stati individuati anche oligonucleotidi
endogeni la cui funzione è ancora
ignota.
L’oligonucleotide antisenso si lega a
mRNA, o a seq. di controllo
dell’espressione genica presenti sul
filamento complementare di DNA,
impedendo così la decodificazione ed il
successivo processo di sintesi
proteica.
L’impiego clinico degli oligonucleotidi
antisenso è ancora in fase di studio.
ANTI-COX-2
Farmaci normalmente impiegati come antiinfiammatori, di cui è stato studiato un
possibile impiego nei tumori al colon e al
polmone. Sembra che tali farmaci possano
inibire la crescita cellulare e indurre apoptosi
nelle cellule tumorali.
Tuttavia, recenti acquisizioni sul profilo di
sicurezza di questi farmaci hanno evidenziato
un incremento di fenomeni cardiovascolari
nelle persone che ne facevano un uso cronico
prolungato. Tali dati hanno indotto gli Enti
regolatori statunitensi a ritirare queste
molecole dal commercio a scopo
precauzionale ed in attesa di ulteriori
FINE!
…A CURA DI ORIANA SURDO