BYE BYE CHEMIOTERAPIA!! ….ARRIVANO LE “BOMBE INTELLIGENTI”!!! …A CURA DI ORIANA SURDO Cancro « “Massa abnormale di tessuto che cresce in eccesso e in modo scoordinato rispetto ai tessuti normali, e persiste in questo stato anche dopo la cessazione degli stimoli che hanno indotto il processo”». È dovuto all’alterazione di meccanismi molecolari e biochimici responsabili della proliferazione, del differenziamento e dei processi di riparazione del DNA. Morte programmata OBIETTIVO RINNOVAMENTO CELLULARE INVARIATO NUMERO DI CELLULE apoptosi spiegazi.gif QUANDO SI VERIFICA L’APOPTOSI? Danneggiamento al DNA (molecole tossiche, radiazioni, mutazioni, …) ; Condizioni di stress (mancanza di nutrienti) ; Condizioni di ipossia ; NO APOPTOSI CELLULA TRASFORMATA ONCOSOPPRESSORI: ONCOSOPPRESSORI La cellula è in grado di ONCOSOPPRESSORI: riparare i danni del DNA, e lo fa utilizzando specifici geni, chiamati oncosoppressori proprio perché in grado di bloccare la formazione di una cellula tumorale. Se questi geni vengono mutati e la cellula non è più in grado di difendersi dagli attacchi al DNA, aumentano le probabilità di formazione di una cellula tumorale. PROTONCOGENI o ONCOGENI: ONCOGENI Sono i geni PROTONCOGENI che controllano la proliferazione cellulare, che di norma vengono attivati e disattivati in funzione di ben determinati stimoli proliferativi. Se viene meno questo controllo a causa di una mutazione genica, la cellula inizia a proliferare senza controllo. Questi geni sono chiamati protoncogeni perché favorisono attivamente la formazione del tumore. p53 Chemioterapia Requisito fondamentale per un farmaco chemioterapico è la selettività di bersaglio, che lo porta all'eliminazione delle cellule neoplastiche pres ervando la salute di quelle sane. Si tratta in ogni caso di un requisito del tutto ideale, dal momento che non esistono chemioterapici in grado di agire in modo esclusivo sulla massa tumorale, e di non presentare effetti collaterali su altri tessuti dell'organismo. È basata sull’uso di Farmaci Citotossici ad azione NON specifica. Inibizione Ciclo Cellulare Cellule Canceros e ASPECIFICITÀ Cellule Sane TOSSICITÀ EFFETTI COLLATERALI DELLA CHEMIOTERAPIA …. ECCO LA SVOLTA !!! Personalizzare le terapie in base alla caratterizzazione biomolecolare del tumore; Farmaci “intelligenti” più selettivi, che colpiscano le singole molecole alterate, (fattori di crescita, recettori,..) e pertanto detti “a bersaglio” o “intelligenti”. intelligenti SPECIFICITÀ TOSSICITÀ NUOVA STRATEGIA TERAPEUTICA Protratta inibizione della crescita tumorale al fine di allungare la sopravvivenza del malato oncologico, interferendo solo con lo sviluppo e la diffusione del tumore, senza compromettere la qualità della vita del paziente. PRO - “BOMBE INTELLIGENTI” AZIONE SELETTIVA agiscono su particolari substrati delle cellule tumorali (> specificità); MODESTA INSORGENZA DI EFFETTI COLLATERALI anche nel caso di impiego prolungato nel tempo (< tossicità); SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE possibile solo per alcuni farmaci, mantenendo il paziente in ambito ambulatoriale POSSIBILE ASSOCIAZIONE con CONTRO-“BOMBE INTELLIGENTI” Vi sono importanti restrizioni al loro impiego dovute al loro spettro d’azione che essendo più specifico è limitato a quei sottogruppi di tumori che presentano specifiche alterazioni molecolari. CLASSIFICAZIONE ANTICORPI MONOCLONALI diretti al DOMINIO EXTRACELLULARE dello specifico RECETTORE (Trastuzumab, Rituximab, Cetuximab o Herbitux, Panitumumab, Bevacizumab o Avastin); INIBITORI delle proteine TIROSIN-CHINASI (Gefitinib o Iressa, Imatinib o Gleevec, Erlotinib o Tarceva, Vatalanib); INIBITORI delle METALLOPROTEINASI della MATRICE EXTRACELLULARE (Marimastat, Batimastat, Bifosfonati); INIBITORI DEL CICLO CELLULARE (Flavopiridolo, Staurosporina, Paulloni); Alcuni dei farmaci citati hanno funzione ANTI-EGFR (Trastuzumab,Cetuximab, Panitumumab, Gefitinib, Erlotinib) e ANTIVEGF (Bevacizumab e Vatalanib) Inoltre, degni di nota sono anche gli OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO e gli ANTI-COX-2, trattati in dettaglio più avanti. FARMACI ANTI-EGFR Bloccano la funzione del recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR o HER1) che legandosi a specifici fattori di crescita (EGF) innesca un meccanismo di trasduzione intracellulare “a cascata” che influenza la sintesi del DNA, la crescita e la sopravvivenza delle cellule. EGFR è espresso in molti tumori solidi (colon-retto, pancreas, polmoni, mammella,..) L’inibizione di EGFR determina un potenziale terapeutico in grado di inibire la crescita o la progressione delle neoplasie STRATEGIE TERAPEUTICHE: che lo esprimono. Inibire direttamente il dominio extracellulare del recettore, bloccando il sito di legame con EGF; Inibire EGFR mediante piccole molecole che legano la Tirosin-Chinasi del recettore, che è responsabile della trasduzione del segnale intracellulare. TRASTUZUMAB È un Anticorpo Monoclonale Umanizzato (AMU) utilizzato per combattere il carcinoma mammario invasivo. Il target molecolare del farmaco è il recettore HER2/neu: un recettore ad attività tirosin-chinasica, codificato dall’oncogene HER2, che risulta super-espresso nelle cellule tumorali di pazienti affette da carcinoma mammario invasivo (30%). Il farmaco blocca il recettore (inibendone l’attività) con conseguente blocco della proliferazione delle cellule tumorali che lo iper-esprimono. SINGOLO AGENTE in pazienti pretrattate PRIMA LINEA ASSOCIATO A CHEMIOTERAPIA (con i TAXANI) 15% di RISPOSTE OBIETTIVE 23% di RISPOSTE di cui 6% COMPLETE AUMENTO RISPOSTA Dal 15% al 42% È inoltre efficace anche in fase ADIUVANTE. SOMMINISTRAZIONE: per via ENDOVENOSA a cadenza settimanale EFFETTI COLLATERALI PIÙ FREQUENTI: rash acneiforme, nausea, vomito, brividi e raramente cardiotossicità. CETUXIMAB AM che ha dimostrato effetti positivi nella cura del cancro del colon-retto metastatizzato. Esso agisce direttamente sul recettore EGFR riducendo l’invasione delle cellule tumorali e bloccando l’angiogenesi; Usato in associazione con IRINOTECAN, sono in corso studi per valutarne l’impiego in fase ADIUVANTE ,nella terapia di PRIMA LINEA e in altre neoplasie. Più del 50% dei pazienti trattati con CETUXIMAB ha ottenuto risposte soddisfacenti 23% RIDUZIONE MASSA TUMORALE 33% BLOCCO CRESCITA TUMORALE SOMMINISTRAZIONE: per via ENDOVENOSA a cadenza settimanale EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI: reazioni cutanee (alterazione delle unghie), congiuntivite,… PANITUMUMAB AM con lo stesso meccanismo d’azione del Cetuximab. L’unica differenza è che Panitumumab è totalmente Umanizzato pertanto si presume sia maggiormente tollerato dall’organismo umano. GEFITINIB Inibitore dell’attività Tirosin-Chinasica dell’EGFR. È stato approvato per la cura del tumore polmonare in stadio avanzato del tipo non a piccole cellule, che non abbia risposto ad un precedente trattamento chemioterapico a base di CISPLATINO e TAXOTERE. SOMMINISTRAZIONE: via orale, 1compressa al giorno. EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI: reaz. Cutenee, nausea,vomito,..risolvibili con l’interruzione del farmaco per 1 o 2 settimane. ERLOTINIB Inibitore dell’attività Tirosin-Chinasica dell’EGFR. È approvato per la cura del tumore polmonare in stadio avanzato del tipo non a piccole cellule e che non abbia risposto ad almeno una precedente linea di chemioterapia e delle neoplasie pancreatiche avanzate. SOMMINISTRAZIONE: per via orale, in compresse; EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI: rash acneiforme,nausea, vomito, congiuntivite. È “parente stretto” del GEFITINIB. FARMACI ANTI-VEGF Agiscono inibendo l’ANGIOGENESI. Il loro meccanismo d’azione coinvolge il fattore di crescita angiogenetico (VEGF) e il suo recettore (VEGFR). STRATEGIE TERAPEUTICHE: AM che bloccano direttamente il recettore o il fattore di crescita (per via endovenosa) PICCOLE MOLECOLE che legandosi alla TIROSIN-CHINASI del recettore ne determinano il blocco. Neo-angiogenesi tumorale Normal Tissue Tumor Tissue BEVACIZUMAB AMU che si lega al VEGF, che a sua volta NON può legarsi ai suoi recettori sulla superficie delle cellule endoteliali. BLOCCA L’ANGIOGENESI. È impiegato in combinazione 5-fluorouracile ed acido folinico +/- IRINOTECAN per il trattamento in PRIMA LINEA dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Si sta ancora studiando l’uso del farmaco in fase ADIUVANTE. SOMMINISTRAZIONE: per via endovenosa. EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI: nausea,raramente proteinuria VATALANIB Inibitore delle TIROSIN-CHINASI dei recettori di VEGF e del fattore di crescita delle piastrine (PDGF). Blocca l’angiogenesi. Il farmaco viene studiato nei tumori del colonretto, in associazione alla chemioterapia. SOMMINISTRAZIONE: per via orale (compresse); EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI: nausea, vertigini, cefalea, ipertensione. Altri 2 farmaci, non appartenenti alla categoria degli Anti-VEGF, altrettanto importanti nella cura di particolari neoplasie sono: RITUXIMA B LINFOMA NON HODKIN (LNH) -LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA IMATINIB (GLEEVEC) (LMC) -LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA (LLA) -TUMORI STROMALI TRATTO GASTROGASTRO- INTESTINALE (GIST) (GIST) RITUXIMAB AM chimerico che agisce sui linfociti B. L’obiettivo è l'eliminazione delle cellule B (incluse quelle sane) dall'organismo, permettendo così lo sviluppo di una nuova popolazione cellulare sana dalle cellule staminali della linea linfoide. Il suo bersaglio è la proteina CD20(cluster di differenziazione 20 ) espresso sulle cellule B, sin dalla fase precoce di differenziazione; il CD20 è invece assente sulle plasmacellule nella fase finale della differenziazione. Pur essendo l'esatta funzione del CD20 ignota, sembrerebbe che il complesso proteico giochi un ruolo importante nel flusso del calcio (Ca2+) attraverso la membrana cellulare, mantenendo la concentrazione intracellulare degli ioni calcio e consentendo così l'attivazione delle cellule B. LNH A BASSO GRADO DI MALIGNITÀ (refrattari alla chemio) AGENTE SINGOLO IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA Significativo numero di risposte complete e parziali RISPOSTE COMPLETE : 56% RISPOSTE PARZIALI : 40% LNH AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA RISPOSTE GLOBALI : 94% di cui 61% COMPLETE SOMMINISTRAZIONE : per via endovenosa EFFETTI COLLATERALI : sono alquanto modesti e costituiti da brividi, febbre, ipotensione; sono manifestabili in tempi variabili nel corso della somministrazione. IMATINIB Inibitore dell’attività Tirosin-Chinasica di BCRABL (p210), proteina presente in quasi tutti i pazienti con LMC e nel 15/30% di individui affetti da LLA. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA L’oncogene Bcr-Abl è frutto di una traslocazione reciproca tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22, che porta alla fusione del gene Abl, codificante per una TK, con il tratto Bcr. Ciò comporta la formazione del cromosoma Philadelphia, marcatore genetico distintivo della LCM. Gleevec blocca quindi il sito di legame dell’ATP all’enzima impedendo le reazioni di fosforilazione richieste per la trasduzione del segnale. IN VITRO Blocca ciclo cellulare e Induce apoptosi senza interferire con le cellule sane. IN VIVO Riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza in topi trapiantati con cellule leucemiche TUMORI STROMALI TRATTO GASTROINTESTINALE Patologia dovuta ad una mutazione del gene KIT codificante il recettore TK (C-KIT). Il Gleevec inibisce l’attitvità TK del recettore C-KIT con i seguenti risultati: Oltre il 50% dei pazienti ha avuto una risposta obiettiva al trattamento; Oltre l’80% dei pazienti ne ha ottenuto beneficio clinico SOMMINISTRAZIONE : per via orale (compresse) EFFETTI COLLATERALI PIÙ FREQUENTI : nausea, vomito, crampi muscolari, neutropenìa, trombocitopenìa. Essi sono tuttavia trascurabili anche in caso di somministrazioni protratte nel tempo. INIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI METALLOPROTEINASI: Enzimi finalizzati a degradare le proteine della matrice extracellulare (collagene, laminina, fibronectina,..). Le MP sono iperespresse in numerose neoplasie tumorali,pertanto l’inibizione farmacologica della loro attività può determinare una marcata riduzione dell’invasività tumorale. I meccanismi d’azione responsabili dell’attività antitumorale dei bisfosfonati non sono ancora del tutto chiari. Tra essi annoveriamo: la capacità di indurre l’apoptosi. l’inibizione dell’adesione delle cellule tumorali e l’invasione della matrice extracellulare dell’osso. l’attività antiangiogenetica INIBITORI DEL CICLO CELLULARE Negli ultimi anni gli studi sul ciclo cellulare hanno permesso di allargare le nostre conoscenze non solo sui fattori che lo regolano nella cellula sana bensì anche in quella tumorale. Tali conoscenze hanno determinato un forte slancio per lo sviluppo di inibitori delle Chinasi-Ciclina dipendenti come agenti anti-neoplastici (Flavopiridolo, Paulloni, Staurosporina); tuttavia l’uso ed il meccanismo d’azione di tali farmaci sono ancora del tutto sperimentali. OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO OLIGONUCLEOTIDE “ANTISENSO”: breve filamento di DNA contenente la seq. nucleotidica complementare al filamento di DNA codificante (“senso”) o al mRNA. Gli oligonucleotidi di impiego in terapia sono sintetici, ma nelle cellule sono stati individuati anche oligonucleotidi endogeni la cui funzione è ancora ignota. L’oligonucleotide antisenso si lega a mRNA, o a seq. di controllo dell’espressione genica presenti sul filamento complementare di DNA, impedendo così la decodificazione ed il successivo processo di sintesi proteica. L’impiego clinico degli oligonucleotidi antisenso è ancora in fase di studio. ANTI-COX-2 Farmaci normalmente impiegati come antiinfiammatori, di cui è stato studiato un possibile impiego nei tumori al colon e al polmone. Sembra che tali farmaci possano inibire la crescita cellulare e indurre apoptosi nelle cellule tumorali. Tuttavia, recenti acquisizioni sul profilo di sicurezza di questi farmaci hanno evidenziato un incremento di fenomeni cardiovascolari nelle persone che ne facevano un uso cronico prolungato. Tali dati hanno indotto gli Enti regolatori statunitensi a ritirare queste molecole dal commercio a scopo precauzionale ed in attesa di ulteriori FINE! …A CURA DI ORIANA SURDO