Marcatori tumorali

Sopravvivenza (in %) ai primi cinque anni dalla
diagnosi in relazione alla localizzazione del tumore
MARCATORI TUMORALI
Si definiscono MARCATORI TUMORALI
tutte le sostanze evidenziabili nei liquidi
biologici e/o nei tessuti per le quali è
stabilita una correlazione con la presenza
e/o la progressione di neoplasie maligne.
Specificità e sensibilità di un marker tumorale
MARCATORI TUMORALI
CRITERI INTERPRETATIVI

VALORE DI CUT-OFF (VALORE DI SOGLIA
SUPERIORE): viene definito in riferimento alla
distribuzione
del
biomarcatore
in
soggetti
apparentemente sani (media +2 o 3 DS nella
distribuzione gaussiana o 95° percentile)
Bassa specificità.
Si dovrebbe refertare con tre valori soglia stabiliti da ogni laboratorio
MARCATORI TUMORALI
CRITERI DI VALUTAZIONE
Veri positivi:
Veri negativi:
Falsi negativi:
Falsi positivi:
soggetti
soggetti
soggetti
soggetti
con tumore e biomarcatore positivo
sani con biomarcatore negativo
con tumore e biomarcatore negativo
sani con biomarcatore positivo
SENSIBILITA’: esprime la capacità di un biomarcatore di
riconoscere la presenza di malattia in pazienti effettivamente
malati (% veri positivi/totale soggetti malati)
SPECIFICITA’: esprime la capacità di un biomarcatore di
riconoscere solo una data neoplasia e di restare negativo nei
soggetti senza malattia (% veri negativi/totale soggetti sani)
MARCATORI TUMORALI
CRITERI DI VALUTAZIONE
Per valutare l’efficacia diagnostica di un biomarcatore e
per confrontare in modo oggettivo biomarcatori diversi,
viene
utilizzata
la
curva
Receiver
Operating
Characteristic (ROC).
La curva ROC è un grafico che si ottiene ponendo per
ogni valore disponibile del test, il tasso di veri positivi
(sensibilità) in ordinata ed il tasso di falsi positivi
(specificità) in ascissa.
L’ampiezze dell’area sottesa dalla curva è proporzionale
all’efficacia diagnostica del biomarcatore.
Sensibilità =
VP
VN
Specificità =
VP + FN
FP + VN
Utilizzo clinico dei marker tumorali
La completa remissione non può essere valutata dal
livello dei marker, ma se il livello dei marker è alto
la decisione clinica di remissione completa basata su
metodi convenzionali è errata.
The current approach to administering systemic therapy
to cancer patients is largely empirical. As a result,
some patients with aggressive disease may be undertreated,
and some with indolent disease may be overtreated..
With recent developments in gene sequencing,
targeted therapies, and molecular diagnostics, cancer
treatment is beginning to move from the traditional
“trial-and-error” approach to a position involving a
personalized approach
Strong and independent prognostic markers that can
reliably separate patients with indolent disease from
those with aggressive forms.
Markers to identify patients who are likely to
develop severe toxic side effects
Markers to prospectively predict response or
resistance to specific therapies
Utilizzo clinico dei marker tumorali
Per il decorso terapeutico conta non il valore assoluto dei marker ma
la sequenza dei dati e l’uso di due o più marker accoppiati. La data di
determinazione della prima determinazione dipende dall’emivita del
marker
MARCATORI TUMORALI
UTILIZZO CLINICO
 NO SCREENING!!
 NO
DIAGNOSI
DI
TUMORE
PRIMITIVO!!
(discriminazione tra tumore e malattia benigna in
paziente sintomatico)
 Identificazione precoce di tumori maligni in gruppi ad
alto rischio
 Utilità prognostica (livelli pre-terapeutici/prognosi)
 Stadiazione
 Monitoraggio della terapia
 Identificazione precoce di una recidiva
MARCATORI TUMORALI
METODI DI MISURA
La maggior parte dei marcatori tumorali vengono
misurati con metodi immunometrici, i quali
sfruttano le caratteristiche di alta affinità di un
anticorpo specifico contro l’antigene cercato
accoppiato ad un sistema di rivelazione che
garantisce una sensibilità analitica adeguata al
livello di concentrazione.
MARCATORI TUMORALI
CLASSIFICAZIONE

Antigeni oncofetali e oncoplacentali (CEA, AFP, hCG)

Marcatori mucinici, riconoscibili da anticorpi
monoclonali (CA19-9, CA125, CA15-3, CA72-4, MCA)

Antigeni di differenziamento e proliferazione (NSE,
PSA, b2-microglobulin)

Marcatori ormonali (calcitonina)

Proteine tessuto specifiche (TG, cromogranina)

Genetici di rischio: BRCA, HER-2 …..
MARCATORI TUMORALI
CLASSIFICAZIONE




Le mucine sono caratterizzate da:
– Alto peso molecolare
– Elevato contenuto in carboidrati
– Presenza di legami O-glicosidici
– Elevata densità e viscosità
Vengono normalmente secrete dagli epiteli del tratto
gastrointestinale, respiratorio, urogenitale.
Trasformazione
neoplastica:
sovvertimento
citoarchitettonico delle strutture dell’epitelio, inversione
polarità funzionale, contatto tra cellule e vasi
neoformati
Dosaggio in circolopresenza di tumore.
• Incremento normale produzione di mucine
• Produzione di mucine diverse
MARCATORI TUMORALI
TUMORE GASTROINTESTINALE
MARCATORI TUMORALI
TUMORE GASTROINTESTINALE
VALORI DEL CEA IN PRESENZA DI TUMORI MALIGNI NON
GASTROINTESTINALI O CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE
ORGANO
Polmone (52-77%)
Pancreas (61-68%)
Stomaco (40-60%)
Fegato (40-60%)
Vie biliari (80%)
Tiroide (50-70%)
Cervice (40-50%)
Endometrio (27%)
Ovaio (35%)
Mammella (30-50%)
NON NEOPLASTICHE
Malattie infiammatorie acute
Cirrosi
Colelitiasi
Ittero ostruttivo
Brochite
Ulcera gastrica, gastrite
Diabete
Diverticolite
Fumo
Vecchiaia
MARCATORI TUMORALI
TUMORE DEL PANCREAS
CA 19-9 O GICA
Ganglioside, non organo-specifico.
 100 kD
 Tumore pancreatico (80%), gastrico (60%) e
epatobiliare. < 1000 U/ml criterio di operabiltà
 Cut-off: 90 U/ml
 + CEA > della sensibiltà permettendo la
differenziazione con la pancreatite
 Malattie benigne: colecistite, colelitiasi e ittero
ostruttivo (20%)
epatite cronica attiva (30%)
 Può >> in presenza di recidive a 1-7 mesi prima
dell’evidenza radiografica o clinica

MARCATORI TUMORALI
EPATOCARCINOMA
AFP
 Glicoproteina di 70 kD con elevata analogia
strutturale, chimico-fisica e immunologica con
l’albumina. Sintetizzata durante lo sviluppo
embrionale e fetale dal sacco vitellino, dal fegato e
dal tratto gastrointestinale. Decresce dopo l’8° mese
di gravidanza.
 Proteina di trasporto ?
 Carcinoma epatocellulare (70-80%)
 Teratomi
 Tumori germinali del testicolo (+ -HCG) e dell’ovaio
(60%)
 Cut-off: 30 ng/ml
 Malattie benigne: cirrosi epatica (monitoraggio per la
trasformazione maligna)
epatite virale
MARCATORI TUMORALI
EPATOCARCINOMA
AFP
Può essere usata congiuntamente con l’ecografia
addominale per la determinazione precoce dell’EC in
pazienti con epatite cronica o cirrosi associata all’epatite
BoC
Guidelines
National Academy of Clinical Biochemustry
MARCATORI TUMORALI
TUMORE GASTROINTESTINALE
CEA
AFP
CA 19-9
CEA
CA19-9
CA 72-4
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA MAMMARIO
MARCATORI TUMORALI
TUMORE GASTROINTESTINALE
CEA (ANTIGENE CARCINOEMBRIONARIO)
Glicoproteina di 180kD, costituita per 60% dalla
porzione glucidica. Codificata da un gene
appartenente ad una famiglia di almeno 17 geni posti
sul cromosoma 19, con elevata omologia strutturale.
 Appartiene alla superfamiglia delle molecole di
adesione coinvolte nei meccanismi di riconoscimento
intercellulare: espressa in quantità elevate nel
periodo embrionale e fetale (8-16 settimana)
 Carcinoma del colon
 Carcinoma della mammella (10% non metastatico,
60% metastatico)
 Carcinoma midollare della tiroide
 Cut-off: 20 ng/ml,
 criterio di inoperabilità

MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA MAMMARIO
CA15-3
 Glicoproteina mucino-simile. 300 – 450 kD
 Carcinoma mammario, in particolare nel monitoraggio
post-operatorio. Correla con la massa tumorale, la
stadiazione della malattia e la localizzazione delle
metastasi (elevato epatiche, inferiore polmonari ed
ossee). Importanza dei recettori ER e PR per la
terapia.
 Carcinoma dell’ovaio (40-70%).
 Cut-off 35 ng/ml
 Malattie benigne: epatopatie
croniche,malattie
respiratorie infiammatorie, gravidanza, mastopatie (510%). Può aumentare nelle recidive e metastasi con
anticipo fino a 17 mesi rispetto ai sintomi clinici
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA MAMMARIO
HER-2
BRCA1/2
CA15-3
CEA
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA OVARICO
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA OVARICO
CA125
Glicoproteina 200 kD prodotta dalle cellule
dell’epitelio celomatico.
 Carcinoma dell’ovaio (90%) e dell’endometrio
 Cut-off: 80 U/ml
 Malattie benigne: pancreatite acuta, epatopatia
cronica (30%),
 > cisti ovariche (importanza dell’ecografia per la
differenzazione)
 Normalmente presente nel feto
 > nelle prime due settimane del ciclo mestruale
(follicolare)

MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA PROSTATICO
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA PROSTATICO
PSA (ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO)
Glicoproteina codificata da un gene appartenente alla
famiglia delle callicreine, localizzato sul cromosoma
19. Serin-proteasi (come tripsina e chimotripsina) con
attività proteolitica (mantiene fluido il liquido
seminale), sintetizzata dall’epitelio duttale e dalle
cellule acinari della prostata.
 Complessato
con a1-antichimotripsina e a2macroglobulina, piccola percentuale libera.
 Carcinoma della prostata
 Cut-off: 12 ng/ml (totale)
 Malattie benigne: iperplasia
prostatica
benigna,
prostatiti, ritenzione urinaria acuta. Attività sessuale
 Importanza della palpazione rettale, ecografia e
biopsia

MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA PROSTATICO
PSA (ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO)

PSA free
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA PROSTATICO
PSA free: emivita < 2 ore (clearance renale)
variazioni fisiologiche del 30%
no ritmo circadiano
sedentarietà decresce i livelli
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA PROSTATICO
Rapporto libero/totale: <10% sul totale: neoplasie
>20% sul totale: benigne
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA PROSTATICO
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA PROSTATICO
PSA
MARCATORI TUMORALI
TUMORE DEL TESTICOLO
MARCATORI TUMORALI
TUMORE DEL TESTICOLO
HCG (GONADOTROPINA CORIONICA UMANA)
Glicoproteina composta da 2 subunità, a (comune a
LH, FSH e TSH) e  (HCG), secreta dal tessuto
sinciziotrofoblastico.
 Monitoraggio della gravidanza
 Tumori delle cellule germinali: mola vescicolare e
coriocarcinoma (donne)
carcinoma testicolare (uomini):
seminoma (20%)
coriocarcinoma (100%)
- importanza dell’accoppiamento con aFP
 Tumori
delle cellule germinali extragonadici
(epatocarcinoma, tumore del polmone)
 Cut-off: 5 mUI/ml

MARCATORI TUMORALI
TUMORE DEL TESTICOLO
HCG
AFP
MARCATORI TUMORALI
TUMORE TIROIDE
MARCATORI TUMORALI
TUMORE DELLA TIROIDE
CALCITONINA
Carcinoma midollare. 5-10% di tutti i tumori tiroidei
 Sporadico (75-80%) o familiare (10-25%).
 Cut-off = uomini <40 pg/Ml
donne <20 pg/ml
 Dosaggio = metodo radioimmunometrico (IRMA)
 Test di stimolo: pentagastrina: 0.5 mg/kg pc in 5-10 sec.
Dosaggio dopo 2 e 5 min.
 VN dopo stimolo: < 80 pg/ml

MARCATORI TUMORALI
TUMORE TIROIDE
CALCITONINA
RET
TG
Indicazioni per marker di prima, seconda e terza scelta
Marker genetici
• Geni soppressori
mutazione
inattivazione
- P53: azione sul ciclo cellulare (riparo DNA o
apoptosi)
 seno, colon, retto, polmone, rene, fegato
- BRCA1/2 ( f. trascrizione)  seno (familiarità) e
ovaio
Marker genetici
mutazioni
• Oncogeni: proto-oncogeni
oncogeni attivati
• N-RAS: ( segnale di trasduzione ) leucemia
mieloide acuta, neuroblastoma
• C-MYC: ( regolazione trascrizione)  linfoma,
polmone p.c.
• C-ERB b2: ( recettore fattore di crescita  seno ..
• BCL2: (blocco dell’apoptosi)  leucemia,
linfoma
Marker genetici
mutazioni
• Oncogeni: proto-oncogeni
oncogeni attivati
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA MAMMARIO
Studi epidemiologici di popolazione hanno dimostrato che il
15-20% dei casi di cancro al seno familiare presenta
mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2; il rimanente 80-85%
dei casi di rischio familiare ha sempre base genetica ma
multifattoriale, cioè sono coinvolti altri geni oltre a BRCA1/2
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA MAMMARIO
BRCA1 E BRCA2
 Sono note centinaia di mutazioni a carico dei due geni che
danno origine a proteine tronche; frequentemente il tipo di
mutazione è specifico per famiglia/gruppo etnico.

Mutazioni in BRCA1/2 sono presenti:
• 5.9-9.4% donne sotto i 35 anni
• 12-13.2% donne sotto i 45 anni con un familiare affetto
• dopo la menopausa il rischio diminuisce nelle donne con
mutazione in BRCA1 e aumenta nel caso di mutazione in
BRCA2
• tumori che hanno mutazioni in BRCA1/2 hanno
comparsa precoce prima dei 35 anni
MARCATORI TUMORALI
CARCINOMA MAMMARIO
Lo
screening
per
mutazioni in BRCA1 e
BRCA2 è consigliato anche
per
soggetti
sani
indipendentemente dalla
loro storia familiare, in
famiglie ad alto rischio
spesso si presenta anche il
fenomeno
dell’anticipazione in cui il
tumore si sviluppa sempre
più precocemente nelle
generazione successive.
MARCATORI TUMORALI
CARATTERISTICHE IDEALI







Sensibilità superiore almeno al 75% (identificazione
75 soggetti su 100)
Specificità per le singole neoplasie almeno del 95%
(falsi positivi <5%)
Correlazione diretta con il tipo e la localizzazione del
tumore (organospecificità)
Correlazione attendibile tra massa neoplastica e
livello del marcatore in circolo
Utilità per la prognosi e la scelta terapeutica
Utilità per una precisa valutazione dell’efficacia di una
terapia.
Il marker tumorale che risponda a tutti i requisiti
NON ESISTE.
Utilizzo clinico dei marker tumorali