ASSEGNO DI RICERCA
Coordinatore progetto e responsabile assegno: Prof. Paola Chiarugi
TITOLO:
Caratterizzazione biologica e funzionale di nuovi marcatori tumorali
mirata alla ottimizzazione della immunoterapia dei tumori
Programma di ricerca:
Il presente progetto si prefigge, attraverso la identificazione e
caratterizzazione di nuovi marcatori tumorali (cosi’ come quelli gia’ identificati in
precedenza da Externautics) esposti sulla superficie delle cellule neoplastiche, di
ottimizzare la terapia adottiva con cellule T autologhe, in modo da migliorarne la
loro specificità e attività antitumorale. In una prima fase verranno identificati
nuovi marcatori tumorali esposti sulla superficie delle cellule neoplastiche, in
collaborazione con Externautics di Siena. Successivamente questi marcatori
verranno caratterizzati attraverso l'analisi dei processi cellulari che li vedono
coinvolti nella promozione o nel mantenimento del fenotipo trasformato. Il
progetto si prefigge di utilizzare questi marcatori neoplastici e di ottimizzare
diverse strategie di attacco basate sull’immunoterapia, che saranno applicate in
modo che svolgano un’azione sinergica a livello del microambiente tumorale,
inattivando i diversi meccanismi che stanno alla base della diffusione dei tumori
maligni.
Tali strategie sono rappresentate da una nuova terapia cellulare adottiva
ad alta efficacia terapeutica e da nuovi anticorpi monoclonali. A questo scopo si è
creata una collaborazione strategica di eccellenza tra imprese ed enti pubblici di
ricerca, che si concentrerà prevalentemente sulla ricerca vera e propria che sta a
monte del processo di sviluppo di nuovi agenti terapeutici. Il progetto renderà
disponibili nuovi candidati per l’immunoterapia dei tumori, che in seguito
entreranno nelle fasi di sviluppo a valle del processo di ricerca di nuovi farmaci,
creando opportunità di partnership tra i vari attori del settore nazionali e
internazionali.
Il progetto si prefigge di affrontare la patologia tumorale mediante una
piattaforma tecnologica basata su linfociti T citotossici (TALL-104), trasformati in
modo da affrontare il tumore mediante diversi meccanismi di azione. Il primo
consiste nel far esprimere alle cellule T anticorpi in grado di legare
specificamente il tumore. Ciò prevede l’identificazione di anticorpi monoclonali
per nuovi antigeni tumorali, sovraespressi in tumori rari o sottotipi di tumori
prevalenti ad elevato grado di mortalità e su cellule staminali tumorali dai
medesimi tumori. Da tali anticorpi saranno generati i frammenti ScFv, che
presentano il sito di legame per l’antigene, con i quali saranno disegnati i
“Chimeric Antigen Receptors” (CARs) con cui trasformare le cellule T per il
conferimento di maggiore specificità e biodisponibilità. La presenza infatti di
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recettori più specifici dovrebbe aumentare le capacità di homing tumorale già
possedute in maniera nativa dal clone T.
Nei tumori solidi le cellule neoplastiche sono inserite in un contesto assai
complesso, chiamato microambiente tumorale. Moltissimi studi dimostrano che
tra le cellule tumorali ed il microambiente si instaurano una serie di segnali e
comunicazioni che indirizzano lo sviluppo delle cellule verso un fenotipo
aggressivo. In questo microambiente sia i fibroblasti associati al cancro (CAF),
che i macrofagi ed i linfociti richiamati dalla neoplasia, interagiscono tramite
secrezione di fattori solubili che influenzano le cellule tumorali in vari modi, tra
cui: i) incrementando la sopravvivenza in un ambiente altamente ostile,
caratterizzato da acidità, ipossia, specie ossidanti e citochine pro-infiammatorie;
ii) richiamando ed organizzando le cellule endoteliali in nuovi vasi e favorendo la
diffusione metastatica; iii) selezionando fenotipi dotati di tratti staminali e di
resistenza alle terapie antineoplastiche, ed infine iv) incrementando la motilità
cellulare e la capacità di sfuggire al microambiente del tumore primitivo,
favorendo così la disseminazione del tumore in altri organi. In questa ottica il
microambiente può condizionare severamente il successo delle terapie
antineoplastiche, dando un supporto alla sopravvivenza ed alla selezione delle
cellule tumorali con caratteristiche staminali. A latere dell’effetto diretto sulle
cellule tumorali, lo stroma, nelle sue componenti mesenchimale e macrofagica, è
noto regolare la risposta immunitaria verso il tumore, coordinando l’homing
linfocitario, il differenziamento e la risposta antigenica, finendo per indurre
tolleranza e memoria immunologica. Una conoscenza adeguata delle relazioni
stroma-linfociti citotossici è dunque di fondamentale importanza per improntare
una efficace immunoterapia tumorale
Il Responsabile della Ricerca
Prof. Paola Chiarugi
