La sperimentazione clinica: principi scientifici ed etici
intervento della prof. Lucilla Zilletti
all'incontro sul tema: "La ricerca nella medicina: problematiche, prospettive, limiti"
del 25 gennaio 2008 - Palazzo Incontri “Sala Verde”, Cassa di Risparmio di Firenze, via de'
Pucci, 1 - Firenze Per definizione (Devoto-Oli) sperimentazione è: “Operazione diretta a sottoporre un
prodotto, un’attività, un metodo ad una serie di prove e di verifiche”.
Nella ricerca
biomedica,
prodotto
può essere un farmaco, un dispositivo medico-chirurgico, un
metodo diagnostico o altro, ad esempio un’ipotesi da verificare. In Medicina clinica, la
sperimentazione ha scopi di approfondimentoconoscitivo sulla eziologia e patogenesi delle
malattie e scopi preventivi, diagnostici o terapeutici.
La rapida progressione delle conoscenze in biomedicina ha portato ad un notevole continuo
sviluppo di nuovi farmaci,innovativi rispetto a quelli preesistenti, da valutare nell’uomo prima
che possano entrare nell’uso terapeutico generalizzato
Farmaco
, definizione di OMS: “Sostanza o associazione di sostanze che introdotta nell’organismo
possono alterarne una o più funzioni”; definizione della Direttiva 2004/27/CE: “Sostanza o
associazione di sostanze presentate come aventi proprietà curative o profilattiche delle malattie
umane” oppure “Ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata
nell’uomo o somministrata nell’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni
fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica,immunologica o metabolica”.
La ricerca clinica sui farmaci occupa ai nostri giorni buona parte della ricerca clinica.
Il fatto che l’uomo sia allo stesso tempo soggetto partecipante alla ricerca e scopo della ricerca
medesima, implica numerose problematiche di ordine scientifico, giuridico ed etico.
Altre sperimentazioni che si ripercuotono sulla clinica non coinvolgono direttamente l’uomo,ma
sono eseguite su
materiale biologico umano
prelevato da pazienti che sono quindi,in tal caso, soltanto
donatori.
L’esecuzione della sperimentazione avviene secondo una
normativa
da seguire sia si tratti di ricerca di approfondimento sia si tratti di farmaci o dispositivi medico
chirurgici o di materiale biologico umano (Biobanche).
I
principi informatori
della sperimentazione clinica risalgono al Codice di Norimberga (1946-1947) ed alla
Dichiarazione dei diritti dell’uomo, sempre dello stesso periodo.
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Fu per la prima volta sancita l’
ammissibilità
della sperimentazione clinica, purché condotta nel rispetto dei
diritti dell’uomo.
Al 1964 risale il primo documento ufficiale internazionale, la
Dichiarazione
di Helsinki
della Associazione Medica Mondiale. Il documento, aggiornato periodicamente (circa ogni due
anni), stabilì i
principi etici e scientifici
, su cui ancora oggi si basa la sperimentazione clinica. Questi principi sono riportati nella
normative vigente negli stati dell’Unione Europea.
In realtà, il primo documento è del 1938 negli USA, quando fu emendato il Food and Drug Act
del 1906, per il controllo della sicurezza (studi di tossicità) dei farmaci. Ciò dopo un evento
drammatico in cui erano deceduti 105 bambini, dopo aver assunto uno sciroppo a base di
sulfanilamide, contenente un solvente (dietilenglicol) tossico per l’uomo.
Nel 1997 gli stati della Unione Europea hanno sottoscritto,nel Consiglio d’Europa, la
Convenzione
di Oviedo sui diritti dell’uomo e la Biomedicina.
La normativa attuale in Italia è basata su Decreti che recepiscono le direttive dell’Unione
Europea, dei quali vi parlerà il Prof. Cioni.
Indispensabilità della ricerca sull’uomo
Da qui in avanti mi riferirò alla sperimentazione clinica dei farmaci, perché una tra le più diffuse.
Occorre, tuttavia, sottolineare che i principi scientifici ed etici sono comuni a tutti i tipi di
sperimentazione nell’uomo o sperimentazione clinica.
Il progresso della ricerca in genere e di quella biomedica in particolare, ha portato anche nella
sperimentazione clinica all’applicazione del metodo scientifico,in accordo anche al concetto
ormai diffuso di medicina basata su prove (Evidence Based Medicine).
La sperimentazione clinica ha permesso che gli straordinari progressi della ricerca biologica
fossero applicati all’uomo. Non è nota ad oggi alcuna metodologia estranea all’uomo (inteso
come genotipo e fenotipo, cioè individuo con caratteri genetici o ereditari e influenze ambientali)
trasferibile all’uomo. Infatti l’unicità di ogni individuo (con l’eccezione dei gemelli monocoriali) e
la complessità del suo organismo per le mirabili interazioni tra infinite molecole e sistemi,
rendono impossibile alcuna trasferibilità all’uomo di risultati di sperimentazioni condotte al di
fuori dell’uomo. In tal modo la sperimentazione clinica come ricerca sull’uomo è indispensabile
ed assume anche un elevato significato sociale.
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Finalità della ricerca
La sperimentazione clinica di un dato farmaco è lo stadio finale di tutto il processo di ricerca su
quel farmaco. Esso inizia con la progettazione della molecola, prosegue con lo studio della sua
chimica e successivamente con le sperimentazioni
in vitro ed in vivo negli animali da esperimento
per valutarne le azioni farmacologiche (farmacodinamia), la tossicità a breve e a lungo termine,
l’eventuale genotossicità, la potenzialità cancerogena e teratogena (fase preclinica della
sperimentazione).
La sperimentazione clinica verifica nell’uomo la tollerabilità, la farmacodinamia e gli effetti
terapeutici del nuovo farmaco. L’intero iter della ricerca è quindi notevolmente complesso e
costoso e richiede ricercatori e tecnici specializzati, nonché un’organizzazione ottimale dei
laboratori in cui si svolge. Ciò comporta un impiego di notevoli capitali per un lungo periodo,in
pratica difficilmente disponibili se non da parte di industrie altamente specializzate.
Le finalità della sperimentazione clinica dei farmaci,quindi, sono:
a)
Ottenimento di farmaci nuovi, capaci di migliorare le procedure terapeutiche esistenti;
b)
Studio di nuove indicazioni, per farmaci già in uso terapeutico, derivate da osservazioni cliniche.
I risultati positivi di una ricerca clinica su un farmaco, sono elementi fondamentali per
l’acquisizione dell’
autorizzazione governativa
all’immissione in commercio e quindi per l’utilizzazione terapeutica generalizzata.
Principi etici
Affermata la indispensabilità della sperimentazione clinica,è da considerare se sono etiche le
modalità della sua conduzione.
La Dichiarazione di Helsinki,base della normativa attuale, afferma che:
- E’ dovere dei medici promuovere e salvaguardare la salute delle persone e l’interesse
scientifico non deve prevalere su questo principio;
- Ogni studio clinico deve avere validità scientifica. Essa è conditio sine qua non dell’eticità
dello studio. Uno studio clinico
scientificamente non valido
, non è etico,perché si fanno correre ai pazienti eventuali rischi senza il controvalore di un
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eventuale beneficio.
Oltre alla validità scientifica la stessa dichiarazione di Helsinki esige altre caratteristiche della
ricerca. L’Art.11 al punto 6 riporta: “Lo scopo primario della ricerca medica coinvolgente
soggetti umani
è di migliorare le procedure
profilattiche,diagnostiche e terapeutiche e la comprensione dell’eziologia e patogenesi delle
malattie”.
Quindi non solo scientificità ma
anche innovatività: il concetto fondamentale infatti è quello di
migliorare l’esistente;
in altre parole
si deve promuove il progresso terapeutico
e non l’aumento del numero dei farmaci.
Protocollo di studio
Il protocollo di studio è un documento fondamentale per la conduzione di una sperimentazione
clinica. In esso sono riportati, in dettaglio, tutti i vari aspetti dello studio e le modalità di
esecuzione. Per essere scientificamente valido il protocollo deve rispondere a determinati
requisiti e precisamente deve riportare con chiarezza le ipotesi da verificare,i criteri per la
selezione dei pazienti in modo che ne risulti,per quanto possibile,un gruppo omogeneo, definire
un gruppo di controllo adeguato,stabilire gli
end-points
(indici) più significativi degli effetti terapeutici del farmaco , trasformare i dati in logiche
conclusioni.
Tutela dei soggetti partecipanti alla sperimentazione
I soggetti che prendono parte ad una sperimentazione non devono correre rischi,almeno
prevedibili, per la propria salute,sia si tratti di soggetti sani sia di pazienti.
Il protocollo di sperimentazione deve perciò riportare :
1. Un’attenta valutazione del rapporto rischio/benefici,che non deve essere sbilanciato a
favore del rischio . Ciò è un’evenienza possibile nei volontari sani che partecipano ad uno
studio nella fase iniziale per la determinazione della tollerabilità di un farmaco,in cui l’eventuale
rischio non è compensato da vantaggi;
2. Non pregiudizio per l’integrità fisica del paziente (non devono essere condotti test invasivi
non indispensabili per lo scopo terapeutico o diagnostico dello studio);
3. Riservatezza sui dati personali e clinici ,nel rispetto della normativa sulla privacy e
accettazione e firma da parte dei partecipanti dello specifico modulo di consenso d’informazioni
sulla sperimentazione e modulo di consenso,affinché il paziente possa esercitare il diritto
all’informazione e il diritto all’autodeterminazione per la partecipazione allo studio; e il corretto
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uso del
placebo;
ricordare che la normativa europea è più restrittiva di quella vigente negli USA, dove la FDA
esige sempre un gruppo di controllo con placebo.
D’altra parte la Dichiarazione di Helsinki aggiornata nel 2004 ribadisce che il placebo può
essere usato in assenza di una terapia valida o in condizioni di patologie minori se ciò non
comporta nocumento per il paziente. Placebo è una preparazione in tutto simile a un medicamento,priva di principio attivo. Esso esercita quindi,in soggetti che lo ritengono un
farmaco, solo effetti psico-affettivi.
Particolare
riguardo è dovuto alle categorie di soggetti vulnerabili (minori,psicopatici etc.) che non sono in
grado legalmente o fisicamente di dare il proprio consenso.
La tutela dei partecipanti alla sperimentazione clinica è attuata anche attraverso una
polizza
assicurativa con copertura congrua per la tipologia dello studio.
Speciali tests di biologia molecolare o tests genetici
Possono essere utilizzati soltanto a scopo di ricerca ben mirata e non in studi con lo scopo di
acquisire campioni di materiale umano per ricerche non ancora progettate. Ciò compromette
l’eticità dello studio perché si carpisce la disponibilità dei soggetti per finalità estranee allo
studio stesso.
Ad ogni buon conto l’esecuzione di test genetici pertinenti allo studio richiedono approvazione
del paziente con firma di uno
specifico modulo di informazione e consenso
.
Importanza dei metodi statistici
Le sperimentazioni cliniche sono studi di popolazioni di individui; da ciò deriva l’importanza dei
metodi statistici. Essi infatti sono fondamentali non solo per la corretta elaborazione del progetto
di ricerca ma anche per la giusta valutazione dei risultati. E’ importante una corretta valutazione
del numero dei soggetti da arruolare o
dimensione o numerosità
del campione, perché se stimata in meno può non far raggiungere lo scopo dello studio, se
stimata in più fa reclutare più individui di quanto sia necessario, configurandosi così una inutile
partecipazione di un certo numero di soggetti.
Interruzione della sperimentazione
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E’ necessario interrompere la sperimentazione quando si verificano eventi tossici di una certa
gravità, ma anche quando si raggiungono risultati positivi prima della fine della durata del
trattamento,secondo il protocollo. Ciò richiederebbe sempre una valutazione
in itinere
dei risultati negli studi in doppio cieco con placebo.
Non è infatti etico trattare i soggetti del gruppo di controllo con placeb
o, essendo dimostrato attivo il farmaco in studio
. Il diritto del paziente alle cure viene leso ogni volta che non le viene somministrato un
trattamento efficace.
Ripercussioni sanitarie e sociali dei risultati delle sperimentazioni cliniche
E’ noto che i risultati delle sperimentazioni cliniche,se pubblicati su riviste con referees
internazionali,oltre ad essere per molti medici uno dei più validi e rapidi mezzi di aggiornamento
professionale,sono la base per molte prescrizioni terapeutiche. Ciò comporta evidenti
implicazioni etiche per gli autori e gli editori. In primo luogo
devono essere garantite accuratezza e completezza dei risultati anche quelli negativi,devono
essere dichiaratela provenienza delle risorse,l’affiliazione istituzionale e ogni altra informazione
relativa ad eventuali conflitti di interesse
. Questa la presa di posizione nel 2001 dei direttori dei più accreditati giornali internazionali di
ricerca clinica sulla base dei dettami dell’Art.27 della Dichiarazione di Helsinki.Questi editori
rivendicano agli autori l’autonomia della ricerca da eventuali condizionamenti dei promotori e la
loro responsabilità della conduzione dello studio, dell’elaborazione dei risultati e della
pubblicazione.
Le pubblicazioni sugli studi clinici diventano riferimento e guida per i medici della medicina
pubblica e privata con vaste ripercussioni a livello sociale e sanitario.
E’ incontestabile che un farmaco,un metodo diagnostico o un dispositivo medico –chirurgico
nuovi,possono rivoluzionare o quantomeno migliorare la terapia o facilitare la diagnosi.
In questo contesto il medico svolge un ruolo importante e delicato,quello cioè di
valutare nella realtà quotidiana nuovi farmaci( o nuove metodologie diagnostiche).
Ciò trova conferma nel fatto che una parte di nuove indicazioni e circa una metà degli eventi
avversi dei farmaci, non sono evidenziati durante la sperimentazione clinica ma solo
successivamente nella pratica medica. Ancora più critico è quanto avviene per gli eventi avversi
rari ma gravi,che si evidenziano soltanto dopo che sono stati trattati molti pazienti .Ne è un
esempio l’agranulocitosi irreversibile da fenilbutazone, ritirato dal commercio negli anni ’70.
Il problema dell’autonomia della ricerca e del conflitto di interessi
E’indubbio che la cooperazione tra industria farmaceutica e istituzioni accademiche o di sanità
pubblica, ha dato notevoli frutti per l’innovazione terapeutica ed ha favorito l’accesso dei
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pazienti ai progressi della medicina. Tuttavia i rapporti tra industria farmaceutica e ricercatori
istituzionali devono essere improntati alla massima trasparenza, per fare in modo che la ricerca
mantenga la propria autonomia e credibilità. Nel mondo anglosassone e in particolare negli
Stati Uniti,dove la ricerca progredisce molto rapidamente e la cooperazione tra le due parti è
molto frequente, il problema del conflitto di interessi è stato frequentemente dibattuto su
importanti giornali di ricerca .Nel 2003 un intero numero del British Medical Journal è stato
dedicato a questo argomento. Conflitti di interesse sono considerate le situazioni in cui il
giudizio professionale relativo al benessere del paziente o all’integrità della ricerca può essere
compromesso da un profitto pecuniario dell’istituzione,dei ricercatori o di alti funzionari etc. In
Italia nel 2001 è stato fondato il Coordinamento per l’integrità della Ricerca Biomedica o CIRB.
Esso ha svolto due riunioni presso l’Istituto Superiore di Sanità e sono state avviate a vari livelli
indagini per capire lo stato di presa di coscienza di ricercatori, di società
scientifiche,di giornalisti scientifici ,di responsabili di aziende ospedaliere, etc. I risultati non
sono ritenuti del tutto confortanti perché a fronte della tendenza a prendere coscienza del
conflitto di interessi,è stata osservata una scarsa sensibilità nei confronti di potenziali condizioni
personali di conflitto di interessi. Viene in mente,come riportato da un commentatore
sull’argomento,quanto scriveva Le Rochefoucauld :“Le virtù si perdono nell’interesse come i
fiumi nel mare.”
Marco Bobbio, cardiologo alle Molinette di Torino, ha affrontato il problema complessivo del
conflitto di interessi nella sanità, nelle sue numerose sfaccettature, con lucidità e competenza,
in un libro dal titolo quanto mai significativo “Giuro di esercitare la medicina in libertà e
indipendenza “ (Einaudi 2004).
Un segnale positivo su questo problema è la posizione presa dalla Federazione Nazionale degli
Ordini dei Medici Chirurghi e Odontoiatri con la diffusione ,insieme al nuovo Codice di
Deontologia Medica (16 Dicembre 2006 ) e al testo del giuramento professionale,della Linea
Guida inerente l’applicazione dell’Art.30 del Codice medesimo,con norme specifiche riguardanti
la ricerca scientifica, l’aggiornamento professionale e la prescrizione dei farmaci.
Per la sperimentazione clinica il problema appare molto delicato, perché le situazioni non sono
quasi mai palesi ; la ricerca clinica sui farmaci è prevalentemente (circa l’80 %) promossa
dall’industria farmaceutica, che come ogni impresa commerciale,ha come obiettivo anche il
profitto.
Iniziative del Ministero della Salute,positive in tal senso sono l’istituzione dell’“Osservatorio delle
sperimentazioni cliniche in corso” e la promozione e finanziamento,sempre da parte dello
stesso ministero, di ricerche indipendenti.
I Comitati Etici
I Comitati Etici sono organismi presenti nelle strutture in cui si svolge la ricerca clinica. Essi
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sono indipendenti dalla struttura medesima ed hanno la funzione di esaminare le proposte di
sperimentazioni cliniche, di tutelare i diritti dei pazienti e di darne pubblica garanzia.
La loro composizione deve essere tale da poter dare giudizi sui differenti aspetti dei protocolli di
ricerca (scientifici, etici e giuridici).La loro funzione comprende anche la valutazione degli eventi
avversi che possono verificarsi e delle modifiche al protocollo richieste in corso d’opera.
Il loro compito è delicato, difficile e gravoso, spesso non sostenuto, per gli aspetti organizzativi
e logistici, dalle Aziende Ospedaliere e/o universitarie in cui operano.
Conclusioni
Quanto sopra brevemente riportato indica che,al di là del progresso della medicina vantaggioso
per l’uomo,molti valori sono in gioco nelle sperimentazioni cliniche:
1. Il rapporto medico-paziente, che non deve essere viziato da atteggiamenti paternalisti-ci
atti a forzare la volontà del paziente;
2. Il rispetto dei diritti del paziente sanciti dalla Costituzione e dal Codice Deontologico: diritt
o all’informazione,diritto alla salute e alle cure,diritto alla libera autodeterminazione, diritto a
uscire dalla sperimentazione in qualsiasi momento e senza motivazione;
3. L’autonomia e l’integrità della ricerca;
4. La pubblicazione integrale dei risultati delle ricerche ;
5. Il ruolo sociale della ricerca clinica.
BIBLIOGRAFIA
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(1964)
Ethical Principles for Medical Research Involving Human
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Bobbio M.,”Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”,(2004),Einaudi.
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Zilletti L.,La giustificazione etica della ricerca sui farmaci, (2004),Professione,2:19-20.
Zilletti L.,Requisiti etici di uno studio sperimentale, (2004),Professione,2:21-24.
Zilletti L.,Etica della metodologia di ricerca,(2004), Professione,2:24-26.
Zilletti L.,Principi e valori in gioco nella sperimentazione sull’uomo,(2004),Professione, 2:24-26.
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