Facoltà di Farmacia
Corso di Laurea in Farmacia
Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (A-L)
Prof. Romano Silvestri
Farmaci Antitubercolari
Giuseppe La Regina
[email protected]
Anno Accademico 2013-2014
Ultimo aggiornamento: 30 giugno 2014
Tubercolosi
L'agente causale della tubercolosi è il Mycobacterium tuberculosis (Bacillo
di Koch, 1882). Il contagio avviene esclusivamente per via aerea. Altri
agenti causali possono essere: Mycobacterium bovis e Mycobacterium
africanum.
L’organo più colpito è il polmone. Possono essere interessati anche altri
organi.
Il contatto con Mycobacterium tuberculosis non necessariamente
determina la malattia tubercolare; la proliferazione del bacillo può avvenire
anche a distanza di 10 anni dal contagio.
Vi sono condizioni predisponenti che possono aumentare il rischio di
sviluppare la malattia tubercolare dopo il contatto con il bacillo, quali stati
di denutrizione, malattie croniche debilitanti, infezione da HIV.
Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologica I - Farmaci Antitubercolari
Farmaci antitubercolari
Prima scelta
Isoniazide
Rifampicina, Rifabutina
Etambutolo
Pirazinamide
Streptomicina
Seconda scelta
Etionamide
Cicloserina
Acido p-aminosalicilico
Linezolid
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Isoniazide
NHNH2
O
N
Nome IUPAC: Idrazide dell’acido 4-piridincarbossilico
Specialità medicinali: Isoniazide (generico), Nizicina (Pfizer), Nicozid
(Vecchi & Piam Sapa); in associazione con pirizinamide e rifampicina:
Rifater (Lepetit), Rimcure (Sandoz)
Somministrazione: orale, parenterale
Tossicità: eruzioni cutanee, febbre, ittero, neurite periferica, reazioni
ematologiche
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Isoniazide
N
NHNH2
O
N
O
N NH
O
.
O
katG
NADH
Mn2+
InhA
N
N
H
O
H2N
N
R
Meccanismo d’azione: inibizione della biosintesi degli acidi micolici
Resistenza: KatG, InhA
L' isoniazide viene convertita all'interno del M. tuberculosis in un radicale
isonicotinoilico ad opera di una catalasi-perossidasi (KatG). Tale radicale
si combina con il NAD+ presente al sito attivo di due enzimi NADHdipendenti coinvolti nella biosintesi degli acidi micolici (InhA e KasA).
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Isoniazide
O
O
HO
OH
HOOC
COOH
HO
C2H5OH
H+
N
H2SO4
O
Cl
COOC2H5
N
O
C2H5OH
H2/Pd
OH
N
H
COOH
COOH
POCl3
HO
COOH
NH3
COOC2H5
H5C2OOC
COOH
HO
OH
N
Cl
H+
CONHNH2
NH2NH2
N
N
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Rifamicine
CH3
CH3 CH3
CH3
HO
HO
AcO
MeO
O
CH3
CH3
O
OH
O
Rifamicina
AcO
CH3
CH3
OH
NH
CH3
MeO
OH
H 3C
HO
AcO
OH
CH3
OH
O
CH3 CH3
O
OH
NH
N
CH3
O
Rifampicina
CH3
CH3
O
H3C
NH
O
NH
N
O
O
CH3
OH
H 3C
O
MeO
CH3
CH3
O
CH3
O
N
Rifabutina
CH3
CH3
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Rifampicina
CH3 CH3
HO
AcO
MeO
CH3
O
CH3
OH
OH
NH
H3C
O
CH3
N
O
N
CH3
O
CH3
Nome IUPAC: 21-Acetato-5,6,9,17,19,21-esaidrossi-23-metossi2,4,12,16,18,20,22-eptametil-8-[N-(4-metil-1-piperazinil)formimidoil]-2,7(epossipentadeca[1,11,13]trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11(2H)-dione
Specialità medicinali: Rifampicina (generico), Rifadin (Lepetit), Rifapiam (Vecchi
& Piam Sapa); in associazione a isoniazide: Rifinah (Lepetit), Rimactazid
(Sandoz); in associazione a Pirazinamide, Etambutolo e Isoniazide: Rimstar
(Sandoz)
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Rifabutina
CH3 CH3
HO
AcO
MeO
CH3
O
CH3
CH3
O
OH
H3C
NH
O
NH
O
CH3
O
N
CH3
CH3
Nome IUPAC: (9S,12E,14S,15R,16S,17R,18R,19R,20S,21S,22E,24Z)-16(Acetilossi)-6,18,20-triidrossi-14-metossi-7,9,15,17,19,21,25-eptametil-1'-(2metilpropil)-spiro[9,4-(epossipentadeca[1,11,13]trienimino)-2Hfuro[2',3':7,8]nafto[1,2-d]imidazolo-2,4'-piperidina]-5,10,26(3H,9H)-trione
Specialità medicinali: Mycobutin (Pfizer)
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Rifamicine
CH3 CH3
CH3 CH3
HO
HO
AcO
MeO
AcO
CH3
CH3
OH
O
OH
NH
N
CH3
O
CH3
CH3
O
H 3C
NH
O
NH
N
O
O
CH3
OH
H 3C
O
MeO
CH3
CH3
O
Rifampicina
CH3
O
Rifabutina
N
CH3
CH3
Meccanismo d’azione: inibizione dell’RNA polimerasi DNA-dipendente
(subunità β) e conseguente blocco dell’inizio della formazione della
catena nella sintesi dell’RNA
Resistenza: RNA-polimerasi DNA-dipendente
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Etambutolo
CH3
HO
H
N
N
H
OH
H3C
Nome IUPAC: (2S,2'S)-2,2'-(1,2-etanodiildiimino)bis-1-butanolo
Specialità medicinali: Etambutolo (generico), Etapiam (Vecchi & Piam
Sapa); Miambutol (Teofarma); in associazione a ETAMBUTOLO,
ISONIAZIDE, PIRIDOSSINA: Etanicozid (Vecchi & Piam Sapa)
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Etambutolo
CH3
HO
H
N
N
H
OH
H3C
Attività antitubercolare: ++ > + - > - Somministrazione: orale
Tossicità: neurite ottica (complessazione Zn)
Meccanismo d’azione: inibizione dell’arabinosiltransferasi,
coinvolto nella biosintesi della parete cellulare
enzima
Resistenza: arabinosiltransferasi
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Etambutolo
CH3
OH
H3C
NH2
Cl
Cl
HO
H
N
N
H
OH
H3C
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Pirazinamide
N
H2N
N
O
Nome IUPAC: 2-Pirizincarbossamide
Specialità medicinali: non registrato in Italia
Somministrazione: orale
Tossicità: danni epatici, nausea, vomito
Meccanismo d’azione: convertito nel corrispondente acido dal
micobatterio interferisce con la catena di trasporto degli elettroni nel
mitocondrio e con la biosintesi degli acidi grassi
Resistenza: presente, ma il meccanismo non è noto
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Etionamide
H3C
NH2+
-O S
NH2
S
H3C
N
N
Metabolita attivo
Etionamide
Nome IUPAC: 2-Etil-4-Piridincarbotioamide
Specialità medicinali: non registrato in Italia
Somministrazione: orale
Tossicità: convulsioni, nausea, vomito
Meccanismo d’azione: simile all’isoniazide dopo essere stato convertito
dal micobatterio nel corrispondente solfossido
Resistenza: InhA
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Etionamide
O
O
OC2H5
H5C2O
O
CH3
H3C
EtONa
[Claisen]
O
O
H3C
OC2H5
O
OH
O
CH3
N
H
O
OC2H5
PCl3
O
CH3
OC2H5
NC
HCl 37%
CH3
N
O
Cl
OC2H5
H2
EtONa
Cl
O
CH3
N
NH2
Cl
N
Nichel-Raney
S
dibutiloxo
stannano
N
CH3
CN
Bu2SnO
NH3
N
CN
H2N
O
POCl3
O
O
O
NH2
H2S
CH3
N
CH3
(C2H4OH)3N
N
CH3
Etionamide
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Cicloserina
O
H2N
O
NH
Nome IUPAC: (4R)-4-Amino-3-isoxazolidinone
Specialità medicinali: non registrato in Italia
Somministrazione: orale
Tossicità: paralisi, irritabilità, sonnolenza, confusione
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Cicloserina
O
H2N
O
NH
Meccanismo d’azione: come analogo della D-alanina, inibisce la Lalanina racemasi (L-alanina → D-alanina) e D-alanilalanina sintasi
(incorporazione della D-alanina nel pentapeptide necessario per la
formazione del peptidoglicano)
Resistenza: L-alanina racemasi, D-alanilalanina sintasi
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Cicloserina
O
HClH2N
O
OMe
OH
PCl5
HClH2N
O
H2N
OMe
NH2OH
O
Cl
NH
Cicloserina
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Acido p-Amino Salicilico
OH
O
HO
NH2
Nome IUPAC: Acido 4-amino-2-idrossibenzoico (PAS)
Specialità medicinali: Salfpas (Salf)
Somministrazione: orale, parenterale
Tossicità: nausea, vomito, danni epatici
Meccanismo d’azione: inibizione della sintesi dell’acido folico (pteridina
sintasi), inibizione della sintesi della micobactina (riduzione uptake Fe)
Resistenza: pteridina sintasi
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Acido Para Amino Salicilico
NO2
NO2
NH2
NH2
H2SO4
KOH
H2
SO3H
Pd/C
SO3H
fusione
OH
NH2
CO2
Na2CO3
[carbonatazione]
OH
HO
O
PAS
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Linezolid
O
O
N
N
F
O
H
N
CH3
O
Nome
IUPAC:
N-[[(5S)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]metil]-acetamide
Specialità medicinali: Zyvoxid (Pfizer)
Somministrazione: orale, parenterale
Tossicità: ipersensibilità, trombocitopenia, MAO-inibizione
Meccanismo d’azione: legame alla subunità 50S (23S rRNA) e blocco
della formazione del complesso 70S attivo.
Resistenza: 23S rRNA
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Linezolid
F
O
NO2
F
NH
O
N
HCO2NH4
NO2
F
Pd/C
NH2
(CH2)2CH3
(R)-glicidil butirrato
O
N
N
N
O
N
CH3SO2Cl
O
OH
Et3N
F
O
O
NaHCO3
O
O
F
PhCH2OCOCl
F
O
H
N
N
N
1. BuLi
2. O
O
O
O
1. NaN3
2. H2, Pd/C
O
O
O
N
N
OSO2CH3
(CH3CO)2O
O
NH2
F
F
O
O
N
N
F
O
H
N
CH3
Linezolid
O
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.
Linezolid
1. BuLi
2. O
(CH2)2CH3
O
O
H
N
N
O
O
O
N
O
N
OH
O
F
O
F
O
O
O
O
O
N
O
N
-
F
N
N
-O
(CH2)2CH3
O
O
F
(CH2)2CH3
O
O
O
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Terapia Antitubercolare
Terapia iniziale: 2 mesi
Isoniazide
Rifampicina
Pirazinamide
(Etambutolo)
Terapia di mantenimento: 4 mesi
Isoniazide
Rifampicina
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Link Utili
Drug bank
http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/
Organic Chemistry Portal
http://www.organic-chemistry.org/
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