FARMACOGENOMICA (sottopagina Genetica Oncologica)
Dall'incrocio tra la "rivoluzione genomica" che ha portato alla conoscenza dell'esatta sequenza del
nostro DNA e la "rivoluzione terapeutica" che ha portato allo sviluppo di farmaci più selettivi,
nasce la scienza che costruirà le medicine del futuro: stiamo parlando della farmacogenomica.
Infatti ben presto questa disciplina, di recente importata in Italia, lascerà il suo luogo d’incubazione
nei laboratori di ricerca, per entrare prepotentemente nella pratica clinica e laboratoristica, ed inoltre
indirizzerà lo sviluppo di nuovi farmaci con nuove modalità terapeutiche.
Moltissime malattie insorgono quando uno o più geni sono alterati e producono proteine che non
funzionano come dovrebbero. I farmaci del futuro agiranno a questo livello: andranno a colpire
direttamente il gene o la proteina “alterata”, eliminando la causa della malattia e non solo i sui
sintomi. Saranno farmaci più efficaci, avranno meno effetti indesiderati e saranno sempre più
personalizzati.
Oggi i ricercatori specializzati in farmacogenomica ci fanno una promessa entusiasmante:
sviluppare una cura personalizzata per ognuno di noi. Ciascun Uomo, infatti, è geneticamente
unico, diverso da tutte le altre persone, pertanto lo stesso farmaco può avere diversa efficacia su
diversi individui. Possiamo immaginare che nel vicino futuro, prima di prescrivere una cura, si
traccerà il profilo genetico del paziente e della malattia che lo colpisce. Questo esame iniziale
indicherà al medico quale sia il farmaco migliore da usare, in quali dosi e per quanto tempo.
Pertanto ad ognuno il suo farmaco.
Nuovi trattamenti farmacologici per le diverse patologie croniche, sono oggi ampiamente
utilizzati con successo dimostrando un buon margine di tolleranza e minimizzando gli
effetti collaterali. L’introduzione di molte nuove molecole disegnate per diverse patologie
croniche come diabete ed ipertensione, prevedono dosi standardizzate con eventuale cosomministrazione di altri farmaci. Tuttavia, recenti studi hanno evidenziano che cospicue
percentuali di pazienti, sono spesso vittime di reazioni avverse dovute ad iperdosaggio o
dosaggio sub-terapeutico. Queste problematiche correlate alle terapie, oltre a costituire un
notevole impatto clinico-sociale, sono anche un costo per il Servizio Sanitario Nazionale
(SSN). Infatti, i dati estrapolati da varie fonti nazionali ed internazionali evidenziano
l’elevato costo complessivo dovuto alle reazioni avverse ai farmaci (ADR); e a tal riguardo
evidenziano come sia indispensabile nei prossimi anni, proporre interventi su cui incidere
fortemente per abbattere queste problematiche (2). Per tutti, la parola chiave sembra essere
“medicina personalizzata”. Gli strumenti per attuare una terapia personalizzata sono
rappresentati da uno studio integrato tra profilo genetico individuale e fattori non-genetici
come sesso, età (molti dosaggi di farmaci sono calibrati su adulti fino a 65 anni), nutrizione
(l’eccesso di qualche nutriente può interferire con la stessa tappa metabolica del farmaco),
ed ambientali (assunzione inconsapevole di xenobiotici).
Lo sviluppo tecnologico nel campo della diagnostica molecolare permette di genotipizzare
un paziente in modo rapido, sicuro, ed economico; questo ha reso più attuabile la
possibilità di uso clinico routinario dei test di Farmacogenomica (3).
L’obiettivo principale della Farmacogenomica è di utilizzare le informazioni derivanti
dalla ricerca sistematica della genomica funzionale e trasferirle nella pratica clinica, al fine
di disegnare un protocollo terapeutico personalizzato in base al profilo genetico di ogni
paziente, in modo tale da massimizzare l’efficacia e minimizzare la tossicità.
Per la Farmacogenomica il legame tra profilo genetico e risposta farmacologica è
rappresentato dai Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), ovvero le singoli ma
molteplici variazioni inter-individuali della sequenza nucleotidica del DNA di un
individuo.
Sono ampiamente studiate e conosciute le varianti geniche che alterano la risposta
terapeutica di moltissimi farmaci utilizzati nelle terapie croniche e di conseguenza ne
risulta un grande interesse clinico-diagnostico nell’identificare con opportuni test tali SNP.
Ormai molti laboratori sono attrezzati per eseguire tali test (www.iapharmagen.org).
I farmaci che al momento documentano una stretta correlazione con le varianti geniche,
sono sintetizzati nella tabella seguente.
tabella 1: alcuni test di farmacogenetica validati e raccomandati dalla FDA ed EMEA
www.fda.gov/cder/genomics/default.htm
gene
Variante genica
Effetto clinico
Ciclofosfamide
CYP2B6
Vari polimorfismi,
Aumentata
Etoposide
CYP2C9
anche
Tamoxifen
CYP2D6
stratificazione
Metabolica/ diminuzione effetto
etnica
terapeutico per iper-espressione
B-bloccanti
tossicità
per
su inibizione
di CYP2D6
Analoghi Purinici
TMPT2
(6-Mercaptopurina)
TMPT3A
Vari polimorfismi
Ridotto effetto terapeutico alla
dose standardAumentata aplasia
midollare
Irinotecan
UGT1A28
Vari
SNP
nella Notevole tossicità
regione
promotoriale
del
MUTAZIONI GERMINALI (SNP)
Farmaco
gene
Vari con bersaglio MDR 1
Mutazione C3435T
Resistenza alle dosi standard
endocellulare
Metotrexate
5-Fluorouracile
MTHFR
e DPYD
Mutazioni C677T e Resistenza alle dosi standard ed
A1298C
Aumento della tossicità
IVS 14+1G>A
Tossicità dovuta alla lentissima
derivati
metabolizzazione del 5-FU
Warfarin
VKORC1
VKORC1
Adeguamento del dosaggio da
CYP2C9
CYP2C9*2 e*3
1,0 (lenti metabolizzatori)
a
5,0mg/die (normali)
-bloccanti
ADRB1
Mutazione
codon Ridotto effetto terapeutico alla
389 R>G
-agonisti
ADRB2
(Salbutamolo)
Abacavir
dose standard
Mutazioni codon 16 Ridotto effetto broncodilatatore
R>G; Q>E; T>I
HLA-
Aplotipo B5701
MHC1B
BCR/ABL
Nilotinib®
terapeutica
Traslocazione
Indicazione
cromosomica 9;22
presenza
terapeutica
della
in
traslocazione
nelle LMC
Imatinib®
ABL
Mutazione
T315I Resistenza alla dose efficace
M351T
Imatinib®
c-KIT
Mutazione
codon Effetto terapeutico in presenza
816 D>V
della mutazione nelle LMA
t(8;21)positive
Trastuzumab®
ERBB2
(Herceptin)
Iper-espressione di Indicazione
Her/neu
terapeutica
in
iperespressione della proteina
Her/neu nei ca. Mammella
Gefinitib®
EGFR
Erlotinib®
Mutazione
codon Migliore effetto terapeutico in
858 L>R
presenza della mutazione nei
NSCLC
Acido
Retinoico
(ATRA®)
Traslocazione
Indicazione
cromosomica 15;17
presenza
terapeutica
della
in
traslocazione
nelle LMA promielocitiche
Cetuximab
K-RAS
Codon G12 e G13
Efficacia del farmaco solo in
MUTAZIONI ACQUISITE
Imatinib®
Ipersensibilità verso la dose
panitumumab
Vemurafenib
assenza delle mutazioni
B-RAF
Codon V600E
Efficacia solo in presenza della
mutazioni
Abbreviazioni: CYP= Cytochrome P sottotipo 2B6, 2C9, 2D6; TPMT = thiopurine
methyltransferase; UGT1A1 = UDP-glucuronosyltransferase 1A1; MDR1 = multidrug resistance 1;
TYMS = thymidylate synthase; MTHFR = 5,10-methylene tetra hydrofolate reductase; VKORC=
Vitamin K Epoxide reductase complex; ADRB=Adrenergic Receptor Beta; BCR/ABL Breakpoint
Cluster Region/Abelson gene; LMC= Leucemia Mieloide Cronica; LMA= Leucemia Mieloide
Acuta; EGFR= Epidermal Grow Factor Receptor; NSCLC= Non-Small Cell Lung Cancer;
Promielocytic
leukemia/Retinoic
acid
receptor
alfa;
histocompatibility complex classe 1B
Scarica Progetto di Farmacogenomica Oncologica Gori (link ipertestuale con PDF)
MHC1B=Major
