TEST PER LA
VALUTAZIONE DI FARMACI
ANTIPSICOTICI
PSICOSI disturbo del pensiero
SCHIZOFRENIA psicosi più comune
Forma e contenuto del pensiero deliri
Percezione
Attenzione
Volizione abulia
Comunicazione ipereccitazione o autismo
Affettività anafettività
Motorie catatonia o iperagitazione
CAUSE DELLE PSICOSI
l’eziologia è ancora incerta
possibili fattori scatenanti
fattori genetici
fattori ambientali sociali e/o farmacologici
alterazioni neurologiche traumi, asfissia
un tratto caratteristico delle psicosi è l’attivazione
eccessiva della trasmissione dopaminergica che proietta
alle aree limbiche, e l’iperfunzionalità delle stesse
MODELLO NEUROANATOMICO DI SCHIZOFRENIA
STATO NORMALE
Cort. Prefrontale
SCHIZOFRENIA
Cort. Prefrontale
ipoattivazione
-Aree Limbiche _
x
iperattivazione
Aree Limbiche
mancata inibizione
++
_
mancata inibizione
DA
DA
DA
DA
condizioni normali: le vie dopaminergiche mesocorticali e la corteccia prefrontale inibiscono le
aree limbiche e le vie dopaminergiche mesolimbiche
schizofrenia: un deficit primario potrebbe essere rappresentato da un deficit dell’attività delle vie
mesocrticali, che si tradurrebbero in una mancata inibizione (iperattivazione) delle vie mesolimbiche
POSITIVI eccesso rispetto al
normale
Comportamenti eccessivi
(motori, eleoquio)
Allucinazioni (uditive)
Deliri
SINTOMI DELLA
SCHIZOFRENIA
NEGATIVI difetto rispetto al
normale
Catatonia
Ottundimento
Autismo
Impoverimento ideativo
TIPICI
(o
neurolettici,
o
antipsicotici classici) sono
accomunati dalla capacità di
bloccare i recettori dopaminergici,
specialmente quelli del sottotipo
D2 prototipo: aloperidolo
FARMACI
ANTIPSICOTICI
ATIPICI hanno un effetto
modesto
sui
recettori
dopaminergici, che combinano
ad azioni più marcate su altri
recettori
(es:
adrenergici,
colinergici) prototipo: clozapina
PROFILO RECETTORIALE DEI FARMACI
ANTIPSICOTICI
tipici forte componente D2
farmaco a uso sperimentale
atipici componente D2 trascurabile
LIMITI DELLA TERAPIA CON ANTIPSICOTICI
CLASSICI
•Scarsa efficacia sui sintomi negativi quali ritiro sociale,
appiattimento affettivo, alogia, deficit di volizione e di attenzione
questi sintomi sono dovuti principalmente al deficit dopaminergico
corticale
•Elevata frequenza di effetti indesiderati extrapiramidali quali
parkinsonismo, acatisia, distonie, discinesie tardive dovuti al
blocco dei recettori dopaminergici
•Una percentuale significativa (25%) di pazienti mostra una
risposta parziale o assente alla terapia
•La compliance alla terapia può essere scarsa
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIPSICOTICI CLASSICI
Sito d’azione
SNC
Effetto
Meccanismo
Acatisia, distonia,
parkinsonismo
(acinesia, tremori,
ipertonia muscolare)
Discinesia tardiva
Blocco dei recettori
dopaminergici a livello dei
gangli della base.
Supersensitività recettoriale
dopaminergica indotta da
blocco protratto del recettore
da parte del neurolettico.
Effetto
antiemetico
Depressione della zona
chemosensitiva nella
formazione reticolare
midollare (trigger-zone)
Ipotermia
Inibizione dei centri regolatori
a livello ipotalamico.
Sito d’azione
Effetto
Meccanismo
Ipofisi
Amenorrea,
galattorea,
ginecomastia;
aumento di peso,
edema.
Aumento dei livelli plasmatici
di prolattina per blocco dei
recettori dopaminergici
dell’ipofisi anteriore.
SN autonomo
Palpitazioni, astenia, visione
annebbiata, stipsi, ritenzione
urinaria,aumento della
pressione endoculare,
ipertrofia prostatica.
Apparato
cardiovascolare
Ipotensione ortostatica,
tachicardia.
Sistema
ematopoietico
Leucopenia, agranulocitosi
Fegato
Ittero ostruttivo
Blocco a-adrenergico
VANTAGGI DELLA TERAPIA CON
ANTIPSICOTICI ATIPICI
il vantaggio principale è l’esistenza di un’ampio margine tra le dosi
efficace nel controllo dei sintomi della psicosi e le dosi che
provocano effetti collaterali di tipo extrapiramidale
inoltre
gli antipsicotici atipici presentano superiorità clinica in quanto:
-sono efficaci sui sintomi negativi della schizofrenia
-sono efficaci nei pazienti resistenti ai farmaci classici
tuttavia
gli antipsicotici atipici possono provocare gravi effetti collaterali,
che ne limitano l’uso agranulocitosi da clozapina
TEST UTILIZZATI PER LA VALUTAZIONE DEI
FARMACI ANTIPSICOTICI
Binding competizione
Emesi antagonismo
Elettrofisiologia effetto a lungo termine
Antagonismo motilità amfetamina e apomorfina
Catalessia predittivo per antispicotici classici
Autostimolazione
Evitamento condizionato
Pannello con i buchi (holeboard maze)
Inibizione Latente
Risposta di allerta (startle) riproduce i deficit integrativi
STUDI DI COMPETIZIONE CON IL BINDING
gli antagonisti del recettore D2 sono valutati per la loro capacità di competere con
agonisti per lo stesso recettore minore sarà l’IC50, più potente sarà
l’antagonista
non è un test efficace per identificare antipsicotici atipici
TEST DI INDUZIONE DELL’EMESI
gli antipsicotici sono in grado di attenuare il vomito contrastando le azioni della
dopamina a livello dell’area CTZ
TEST DI INDUZIONE DELL’EMESI
L’area CTZ è soggetta alla stimolazione da parte
di numerosi neurotrasmettitori, e da stimoli
provenienti dai visceri. Gli agenti emetici
possono agire con uno o più di questi
meccanismi. Gli antipsicotici in genere agiscono
sulla componente dopaminergica dello stimolo
emetico
un antiemetico non è necessariamente un
antipsicotico metoclopramide
TEST DI INDUZIONE DELL’EMESI
si possono usare vari
agenti e varie specie
i roditori non si usano in
questo test
ELETTROFISIOLOGIA: MODIFICAZIONI DEL FIRING
DEI NEURONI DOPAMINERGICI
neurone dopaminergico di proiezione
recettore presinaptico inibitorio
in condizioni fisiologiche, il neurone dopaminergico rilascia dopamina che viene
degradata dalle MAO e dalle COMT, che interrompono il segnale. Il rilascio di
dopamina è regolato, tra gli altri, dal recettore D2 presinaptico inibitorio, la cui
stimolazione inibisce il rilascio di dopamina dal neurone
ELETTROFISIOLOGIA: MODIFICAZIONI DEL FIRING
DEI NEURONI DOPAMINERGICI
neurone dopaminergico di proiezione
recettore presinaptico inibitorio
in presenza di un antipsicotico classico i recettori D2 presinaptici sono bloccati, e
quindi non possono più inibire il rilascio di dopamina. Ne consegue un aumentato
firing del neurone, con un incremento del rilascio di dopamina, che tuttavia non
potrà esercitare i suoi effetti perché anche i recettori D2 postsinaptici saranno
bloccati si tratta di un effetto in acuto
ELETTROFISIOLOGIA: MODIFICAZIONI DEL FIRING
DEI NEURONI DOPAMINERGICI
somministrazioni ripetute
progressiva deplezione delle riserve di
dopamina
inattivazione da depolarizzazione
effetto terapeutico
ANTAGONISMO DEGLI EFFETTI STIMOLANTI
MOTORI DI AMFETAMINA E APOMORFINA
dosi basse/moderate
aumento attività motoria
STIMOLAZIONE
DOPAMINERGICA
dosi elevate
comportamento stereotipato
grroming, rearing, sniffing, licking, gnawing
ANTAGONISMO DEGLI EFFETTI STIMOLANTI
MOTORI DI AMFETAMINA E APOMORFINA
contatore per motilità a raggi infrarossi
TEST DELL’INDUZIONE DELLA CATALESSIA
catalessia
stato dell’animale associato a una
rigidità muscolare che comporta il
mantenimento di posture innaturali
determinate dallo sperimentatore
catalessia
è un effetto mediato dal blocco dei
recettori dopaminergici delle vie
extrapiramidali
catalessia
non è uno stato di sedazione
TEST DELL’INDUZIONE DELLA CATALESSIA
in
genere
si
utilizzano ratti, ma si
può fare anche sul
topo
TEST DELL’INDUZIONE DELLA CATALESSIA
la catalessia è dose-dipendente
significativamente lunghi
e
si
mantiene
per
tempi
% antagonismo ipermotilità apomorfina
e induzione catalessia
EFFETTO DI FARMACI ANTIPSICOTICI
SU IPERATTIVITA’ E CATALESSIA
antipsicotico tipico: le dosi
che bloccano le stereotipie
sono simili a quelle che
antagonizzazno l’ipermotilità.
le
dosi
che
inducono
catalessia
sono
solo
leggermente più elevate delle
precedenti
antipsicotico atipico: le dosi
che bloccano le stereotipie
sono più elevate di quelle che
antagonizzano
l’ipermotilità,
inoltre non si raggiunge
l’effetto massimale.
l’induzione di catalessia è
trascurabile
CONFRONTO TRA GLI EFFETTI DI
ALOPERIDOLO E CLOZAPINA
TEST
DOSE
Catalessia (rattto)
ED50 mg/kg s.c.
Gnawing da
apomorfina (ratto)
ED50 mg/kg
Arrampicamento da ED50 (30 min)
apomorfina (topo) mg/kg s.c. PO
Ipermotilità (topo)
ED50 mg/kg PO
Induzione di
Dose soglia
distonia (scimmia) mg/kg IM
CLOZAPINA
inattivo
inattivo
ALOPERIDOLO
0.2
0.1
4.3
0.03
2.5
0.3
>25
0.025
la clozapina mostra un profilo terapeutico più favorevole rispetto
all’aloperidolo
EFFETTO DI FARMACI ANTIPSICOTICI
SU IPERATTIVITA’ E CATALESSIA
i test dell’ipermotilità e della catalessia si possono combinare per ottener
una serie di misure che forniscono informazioni circa i possibili
meccanismi di azione del farmaco valutato. in particolare è possibile
ottenere delle indicazioni sul fatto che il farmaco sia tipico o atipico
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA
in seguito ad opportuno addestramento,
i ratti possono imparare ad
autosomministrarsi piccole scosse elettriche intracerebrali che sono veicolate
mediante elettrodi impiantati nelle aree connesse con in processi di gratificazione
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA
gli antipsicotici incrementano la soglia di autostimolazione questo effetto è
dovuto alla loro capacità di bloccare i recettori per la dopamina
TEST PER FARMACI ANTIPSICOTICI CHE PREVEDONO
INIBIZIONI DI COMPORTAMENTI NATURALI O APPRESI
naturale
COMPORTAMENTO
condizionato
si manifesta solo in presenza di un particolare stimolo
che porta l’animale ad eseguire uno specifico
comportamento
condizionamento passivo sfrutta una propensione innata dell’animale
da esperimento
condizionamento attivo utilizza uno stimolo che fa compiere
all’animale da esperimento un atto o un comportamento complesso, non
innato.
TEST PER FARMACI ANTIPSICOTICI CHE PREVEDONO
INIBIZIONI DI COMPORTAMENTI NATURALI O APPRESI
gli antipsicotici sopprimono l’evitamento attivo mentre l’effetto
sull’evitamento passivo può essere variabile, sebbene presente. il
meccanismo d’azione prevede il blocco dei recettori per la dopamina,
che sopprime l’associazione tra stimolo e conseguenza
TEST DELL’EVITAMENTO ATTIVO IN UN BOX DI
ARRAMPICAMENTO
stimolo condizionante es: luce
grata
elettrificata
comportamento che precede lo stimolo
avversivo
TEST DELL’EVITAMENTO PASSIVO
il pavimento del comparto scuro
(preferito dal ratto) è elettrificato.
ratti trattati con un neurolettico in
genere
presentano
una
attenuazione del comportamento
di evitamento passivo
EFFETTO DEGLI ANTIPSICOTICI NEI TEST DI
EVITAMENTO
i test di evitamento in genere rispondono bene a farmaci tipici (aloperidolo), ma
non altrettanto a farmaci atipici (clozapina), in virtù dei meccanismi
dopaminergici che sono alla base degli stessi test
TEST DEL PANNELLO CON I BUCHI
(HOLEBOARD MAZE)
il test si basa sulla curiosità
dell’animale per l’ambiente
l’antipsicotico sopprime questo
comportamento
il
farmaco
deve
essere
somministrato a dosi che non
interferiscono con la motilità
veh
halo
in genere questo test si fa sul topo
TEST DELL’INIBIZIONE LATENTE
questo test è in grado di simulare un deficit di attenzione proprio della psicosi
la pre-esposizione ripetuta ad un particolare stimolo (S1), qualora non sia
accoppiata/seguita da conseguenze, fa in modo che lo stesso stimolo (S1)
non diventi uno stimolo condizionante quando questo sia successivamente
accoppiato ad un particolare evento o stimolo differente (S2) inibizione
latente, meccanismo fondamentale per la sopravvivenza, perché permette di
ignorare tutti gli stimoli non rilevanti
esempio: un animale viene esposto ripetutamente a una serie di toni sonori,
non seguiti da shock o da stimoli gratificanti. se successivamente si vorrà
utilizzare la stessa sequenza di toni come stimolo condizionante per far
apprendere un comportamento all’animale, questo tipo di associazione sarà
più difficoltosa, perché l’animale ha precedentemente identificato i toni come
stimolo neutro, non associato ad alcuna conseguenza
TEST DELL’INIBIZIONE LATENTE
pre-esposizione a toni condizionamento agli stessi toni con uno shockmisurazione delle bevute
gli animali Pre-Esposti ai
toni continuano a bere
gli animali Non- PreEsposti ai toni smettono
di bere
L’inibizione latente è attenuata da amfetamina e nella psicosi. I
neurolettici contrastano l’attenuazione dell’inibizione latente da parte
dell’amfetamina e ne facilitano lo sviluppo
TEST DELL’INIBIZIONE DEL RIFLESSO DI
SOBBALZO (PREPULSE INHIBITION)
suono molto forte (118 dB)
suono debole (68-70 dB)
riduzione startle
contrazione dei muscoli (startle)
suono molto forte (118 dB)
l’animale impara ad associare i toni deboli alla presentazione
successiva di un suono molto forte
PPI ridotta in schizofrenici e dagli agonisti della dopamina
PPI è ripristinata dagli antipsicotici, sia tipici che atipici
TEST DELL’INIBIZIONE DEL RIFLESSO DI
SOBBALZO (PREPULSE INHIBITION)
TEST DELL’INIBIZIONE DEL RIFLESSO DI
SOBBALZO (PREPULSE INHIBITION)
TEST DELL’INIBIZIONE DEL RIFLESSO DI
SOBBALZO (PREPULSE INHIBITION)
ctr
amph
