potent inhibitors of cyp2d6

Farmaci antipsicotici
Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia
•
Sintomi positivi
- deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato
•
Sintomi negativi
- appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa
•
Sintomi cognitivi
•
Sintomi depressivi
•
Sintomi aggressivi
Eziopatogenesi della schizofrenia
•
Ipotesi del neurosviluppo
- la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che
avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante
le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni
•
Ipotesi neurodegenerativa
- risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva
azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della
funzione neuronale
Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella
fisiopatologia della schizofrenia
•
•
•
•
•
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Acetilcolina (Ach)
Glutammato (Glu)
GABA
Vie dopaminergiche
Vie dopaminergiche
 Nigrostriale
Gangli basali
Controllo del tono muscolare e
della coordinazione motoria
 Mesolimbica
Controllo delle emozioni
Modulazione delle vie di
ricompensa
 Mesocorticale
Funzioni
cognitive
 Tuberoinfundibulare
Controllo inibitorio su
secrezione di prolattina



Nc. accumbens
Ipotalamo
Tegmentum
Subst. nigra
FARMACI ANTIPSICOTICI
Antipsicotici classici
Nuovi antipsicotici
• Fenotiazine
•
•
•
•
•
- clorpromazina
• Butirrofenoni
- aloperidolo
• Tioxanteni
• Benzamidi sostituite
Clozapina
Risperidone
Olanzapina
Quetiapina
Amisulpride
Limiti degli antipsicotici tradizionali
• insufficiente risposta terapeutica nel 20-40%
dei pazienti
• limitata efficacia sui sintomi negativi
• effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia
Ridotta tendenza ad
indurre EPS ed
iperprolattinemia
Antipsicotici
atipici
Spettro di efficacia
più ampio
Farmacocinetica degli antipsicotici
ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo
somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio
DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle
proteine plasmatiche (90-95%)
METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di
metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore
ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi
Meccanismo d’azione degli antipsicotici tradizionali
•
Blocco dei recettori dopaminergici D2
Effetti acuti
- aumentata attività elettrica neuroni dopaminergici
- aumentata sintesi e liberazione di dopamina
Effetti cronici
- tolleranza alle risposte compensatorie
- ipersensibilità dei dopaminergici pre- e post-sinaptici
- blocco da depolarizzazione del neurone dopaminergico
Conseguenze funzionali
- meso-limbico
- meso-corticale
- nigro-striatale
- tubero-infundibulare
effetto antipsicotico sui sintomi positivi
comparsa o peggioramento sintomi negativi
effetti extrapiramidali
iperprolattinemia
M1
H1
ANTIPSICOTICO
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
CLASSICO
D2
Alta potenza
(aloperidolo)
D2
Bassa potenza
(clorpromazina)
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
•
Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i
recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1)
5HT2A
receptor
Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2)
5HT2A
receptor
Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale
Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare
La dopamina inibisce il
rilascio di prolattina
La serotonina stimola la
secrezione di prolattina
Recettore 5HT2A
Recettore D2
P
P
Prolattina
Ipofisi
Dopamina
Serotonina
P
L’antagonismo della
serotonina controbilancia
l’effetto del blocco dei
recettori D2
P
P
P
P
MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI
ANTIPSICOTICI
•
Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i
recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
•
Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
•
Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici
mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
•
Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA,
GABA)
e
Altre azioni farmacologiche degli
antipsicotici
Azione anticolinergica M1
• effetti sul sistema nervoso autonomo ed effetti anticolinergici centrali
Azione antiadrenergica 1
• ipotensione ortostatica
Azione antistaminergica H1
• sedazione, aumento ponderale
Effetti indesiderati degli antipsicotici
Neurologici
Endocrini
Metabolici
Cardiaci
Altri
Effetti extrapiramidali
Effetti anticolinergici
Sedazione
Convulsioni
Iperprolattinemia
Aumento ponderale
Iperglicemia e Diabete
Iperlipidemia
Ipotensione ortostatica
Prolungamento del QTc
Sindrome maligna
Agranulocitosi (clozapina)
Effetti indesiderati di tipo
neurologico
Effetti extrapiramidali
• Reazioni distoniche acute
• Acatisia
• Parkinsonismo
• Discinesia tardiva
Effetti extrapiramidali
Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche
• contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia
(smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi
oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringofaringei (disfagia e difficoltà respiratoria)
• comparsa: nei primi giorni di terapia
• patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori
presinaptici
• trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.
Effetti extrapiramidali
Acatisia
• stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi
associato a tensione psichica ed irritabilità
• comparsa: dopo qualche giorno o settimana
• patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale
• trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine
Effetti extrapiramidali
Parkinsonismo
• rigidità, tremore, bradicinesia
• comparsa: dopo alcune settimane o mesi
• patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale
• trattamento: anticolinergici
Effetti extrapiramidali
Discinesia tardiva
• movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i
muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e
della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome buccolinguo-masticatoria
• comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della
terapia
• patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici
nigro-striatali
• trattamento: clozapina
Effetti indesiderati di tipo
endocrino
Iperprolattinemia
Nella donna:
•
amenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorrea
Nell’uomo:
•
ginecomastia, impotenza
In entrambi i sessi:
•
riduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosi
Effetti indesiderati di tipo
metabolico
Effetti metabolici
Aumento ponderale
Rischio diabetogeno
Modificazioni dell’assetto lipidico
Più evidenti con clozapina ed
olanzapina
Effetti indesiderati di tipo
cardiaco
Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco
Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone
Prolungamento del tratto QTc
Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia
ventricolare potenzialmente fatale
Ritmi cardiaci
Normale ritmo cardiaco
Tachicardia ventricolare
Torsade de pointes
Fibrillazione ventricolare
Fasi della terapia
Fase acuta
• per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione
dell’episodio
Fase di proseguimento o continuazione
• a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse)
Fase di mantenimento
• a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire
le recidive (recurrence)
Indicazioni
• Schizofrenia
• Disturbo bipolare
• Altre psicosi non schizofreniche