FARMACI ANTIPSICOTICI
La schizofrenia è una patologia cronica caratterizzata da
sintomi positivi quali:
• allucinazioni
• deliri
• agitazione
e sintomi negativi quali:
• anedonia,
• difficoltà di attenzione
• appiattimento affettivo
• disturbi cognitivi
Colpisce l’1% della popolazione mondiale.
Diversi sistemi neurotrasmettitori sono stati implicati
nella sua eziopatogenesi:
Ipotesi dopaminergica
• E’ la prima che è stata proposta (Van Rossum 1966)
e rimane la più accreditata.
• E’ sostenuta dal fatto che si riscontra buona
correlazione tra effetto antipsicotico di farmaci e
loro affinità per i recettori D2.
• Analisi condotte con la PET hanno mostrato
aumentato numero di recettori D2 nel cervello di
soggetti schizofrenici.
Ipotesi serotonergica
E’ sostenuta dalle seguenti evidenze:
• alterata densità e alterata funzione di sistemi di
trasduzione di recettori 5-HT2A nel cervello di
soggetti schizofrenici
• Numerosi farmaci antipsicotici più recenti sono
potenti antagonisti del recettore 5-HT2A.
Ipotesi glutammatergica
E’ sostenuta dalle seguenti evidenze:
• farmaci antagonisti non competitivi del recettore
NMDA inducono sintomi psicotici
• L’aloperidolo è stato riportato aumentare
l’espressione della subunità 1 del recettore NMDA e
ridurre l’espressione di trasportatori per il
glutammato.
• La trasmissione glutammatergica influenza
marcatamente quella dopaminergica.
Ipotesi GABAergica
•
Squilibri della trasmissione GABAergica a livello della
corteccia potrebbero render conto di alterazioni
dopaminergiche a livello sottocorticale.
FARMACI ANTIPSICOTICI
CONVENZIONALI (TIPICI)
I farmaci antipsicotici convenzionali comprendono:
fenotiazine,
tioxanteni,
dibenzodiazepine
e
dibenzoxazepine, butirrofeni,
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.1. – Strutture chimiche di alcuni antipsicotici convenzionali.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
FARMACODINAMIA
I farmaci antipsicotici convenzionali inducono:
• Riduzione dei sintomi positivi quali deliri, allucinazioni
e agitazione
• Diminuzione del comportamento aggressivo.
• I sintomi negativi non vengono però migliorati.
Pertanto si osserva riduzione dei movimenti
spontanei, riduzione di iniziativa e interesse per
l’ambiente.
• Il comportamento incondizionato (risposte di fuga o
di evitamento incondizionate) non viene inibito,
mentre il comportamento di evitamento condizionato
viene inibito. Questo si verifica per deterioramento
dei processi cognitivi.
Meccanismo di azione
L’attività antipsicotica correla molto bene con l’affinità
dei farmaci per i recettori dopaminergici D2.
Questi recettori sono sia presinaptici, che postsinaptici
L’ipotesi più accreditata è che gli antipsicotici
convenzionali agiscano tramite il blocco dei meccanismi
dopaminergici centrali (azione dopaminolitica).
Dopo somministrazione acuta
Predomina il blocco dei recettori D2 presinaptici;
pertanto si osserva:
• Aumentata frequenza di scarica dei neuroni
dopaminergici.
• Aumentata produzione dei metaboliti della dopamina
(3-metossitiramina, acido diidrossifenilacetico ed
acido omovanillico).
• Aumentata conversione di tirosina in dopamina.
Dopo somministrazione cronica
Si osserva riduzione della frequenza di scarica dei
neuroni dopaminergici.
Compare blocco da depolarizzazione dei neuroni
Questo effetto, insieme al blocco del recettore
dopaminergico D2 postsinaptico, determina azione
dopaminolitica e conseguente comparsa dell’effetto
antipsicotico.
L E VIE DOP AMINE R G IC HE
3. L a via mes oc ortic ale
1. L a via nig ros triatale
2. L a via mes olimbic a
4. L a via tuberoinfundibolare
Altri effetti dei farmaci antipsicotici
D’altro canto i farmaci antipsicotici, per blocco dei
recettori D2, inducono:
• Effetto antiemetico. Riducono vomito indotto da
farmaci che stimolano la Chemoreceptor trigger zone
(CTZ) a livello dell’area postrema del midollo
allungato. Riducono di meno il vomito da stimolazione
vestibolare; non antagonizzano agenti emetici che
agiscono sul tratto gastrointestinale.
• Aumento della secrezione di prolattina. Inibiscono
anche la secrezione di ADH e GH.
Per blocco dei recettori adrenergici α 1, inducono:
• Lieve ipotensione
• Dopo settimane si sviluppa tolleranza all’effetto
ipotensivo, ma può rimanere ipotensione ortostatica.
Per blocco dei recettori muscarinici inducono:
• Effetti sulle ghiandole esocrine e
• sulla funzione gastrointestinale.
Tolleranza e Dipendenza Fisica
Le fenotiazine non inducono farmacodipendenza.
Dopo giorni si sviluppa tolleranza soprattutto per effetti
neurologici in gangli della base. Scarsa tolleranza per gli
effetti corticali e limbici.
Dipendenza fisica si manifesta con difficoltà di
addormentamento e discinesia alla sospensione brusca del
trattamento.
FARMACOCINETICA
• Assorbimento irregolare per via orale specie se
somministrati in compresse.
• L’assorbimento è diminuito dal cibo, dagli antiacidi e
da farmaci anticolinergici.
• Le concentrazioni plasmatiche massime si hanno in
2-4 ore.
• La biodisponibilità è 10 volte maggiore per
somministrazione i.m. Forme iniettabili depot (esteri
dell’acido decanoico) sono usate per soggetti con
compliance molto bassa.
• Forte distribuzione dell’encefalo.
• Il farmaco nel sangue è in alta percentuale legato
all’albumina.
• Eliminazione decisamente lenta (t1/2 per conc.
plasmatica = 20-40 ore)
• Eliminazione principalmente metabolica da parte di
enzimi microsomiali epatici: CYP2D6, CYP2C19,
CYP3A4
TOSSICITA’
Effetti neurologici extrapiramidali:
Acatisia:
senso di sofferenza e disagio alla gambe,
necessità di muoversi continuamente, anche difficoltà
di controllare i movimenti. Può rispondere a β bloccanti
Distonie acute: contrazioni della mandibola, protrusioni
della lingua, torcicollo, crisi oculogire. Possono
rispondere ad anticolinergici.
Sindrome parkinsoniana: riduzione movimenti, rigidità e
tremore a riposo. Si tratta con anticolinergici o
dopaminergici.
Sindrome maligna da neurolettici: simile a forma grave
di parkinsonismo con catatonia, ipertermia, aritmie,
pressione instabile. Morte nel 10% dei casi.
Discinesia tardiva: Compare nel 10-20% dei soggetti
trattati. Si manifesta con succhiamenti e schiocchii
delle labbra, movimenti laterali della mandibola e
guizzi della lingua. Sembra dovuta ad up-regulation di
recettori D2, conseguente all’suo protratto di
antagonisti.
Le fenotiazine abbassano la soglia di insorgenza
dell’accesso convulsivo (Cautela in soggetti epilettici)
Effetti endocrini
L’aumento di prolattina provoca nel maschio ginecomastia,
con perdita della libido ed impotenza; nella femmina
provoca galattorrea e disturbi mestruali.
Effetti sul SNA
Secchezza bocca, sensazione di intasamento del naso,
offuscamento visione, ritenzione urinaria. Sensazione di
freddo e sonnolenza.
ipotensione ortostatica e ipotermia
Danni epatici
Si possono osservare disfunzioni epatiche ed ittero
Disturbi della crasi ematica
Possono verificarsi eosinofilia, leucopenia, agranulocitosi
Reazioni cutanee
Reazioni di ipersensibilità, fotosensibilizzazione e
pigmentazione grigio-blu.
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
• Le fenotiazine potenziano gli effetti di sedativi,
ipnotici, analgesici, dell’alcol etilico sul SNC.
• Possono aggravare l’ipotensione ortostatica di vari
farmaci antipertensivi.
• Bloccano l’effetto inotropo della digitale.
• Interagiscono con farmaci che agiscono su recettori
per l’istamina, la serotonina, l’acetilcolina e le
catecolamine.
• Il fenobarbitale accelera il metabolismo delle
fenotiazine.
IMPIEGO TERAPEUTICO
• Schizofrenia e sindromi schizo-affettive
Riescono a controllare iperattività, ostilità,
allucinazioni, delirio, tendenza ad appartarsi.
Non determinano miglioramento della depressione, e
delle funzioni cognitive.
In soggetti schizofrenici sono richieste 3 settimane
almeno per osservare effetto antipsicotico. Se si
interrompe la terapia si ha alta probabilità di
recidiva
(50%). Può essere utile una terapia
intermittente.
Il
dosaggio
ottimale
va
determinato
sperimentalmente
• Fase maniacale del disturbo bipolare
• Psicosi senili
• Disturbi della personalità borderline (psicosi da
farmaci di abuso, autismo, corea di Huntington,
morbo di Gilles de la Tourette)
• Sono usati come farmaci antiemetici
ANTIPSICOTICI NON
CONVENZIONALI o ATIPICI
Il termine è stato utilizzato per indicare antipsicotici
che presentano:
• minore incidenza di reazioni avverse extrapiramidali
• maggiore efficacia verso i sintomi negativi della
schizofrenia
• minore rialzo della prolattinemia
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.2. – Strutture chimiche di alcuni antipsicotici non convenzionali.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
CLOZAPINA
Il primo esponente della classe è stato la clozapina.
La clozapina presenta il seguente profilo di affinità
recettoriale:
D4 = α 1 > 5-HT2 > D1 > D2
Rispetto a quello dell’aloperidolo
D2 > D1 = D4 > a1 > 5-HT2
OLANZAPINA
Come la clozapina presenta affinità anche per recettori
D4 e 5-HT2 in aggiunta ai recettori D2 e D1.
RISPERIDONE
Il risperidone presenta forte affinità non solo per i
recettori D2, ma anche i recettori 5-HT2. Presenta
anche una certa affinità per i recettori D4.
REMOXIPRIDE e RACLOPRIDE
Questi due antipsicotici atipici sono antagonisti sia dei
recettori D2 che dei recettori D3.
ZIPRASIDONE E QUETIAPINA.
Mostrano spiccato antagonismo per i recettori 5-HT2
oltre che per i D2.
ARIPRIPAZOLO
E’ antagonista dei recettori D2 ed agonista parziale per
il recettore 5-HT1A
TOSSICITA’
• Gli antipsicotici atipici presentano incidenza molto
minore di sintomi extrapiramidali. Quetiapina e
ziprasidone sono praticamente privi di questi effetti.
• Però discinesie tardive e sindrome maligna possono
manifestarsi, anche se meno frequentemente
• La clozapina ed in minor misura la olanzapina possono
causare agranulocitosi, probabilmente con meccanismo
radicalico.
• Aumento del peso corporeo soprattutto dopo clozapina
e olanzapina. L’effetto sembra dovuto ad antagonismo
su recettori 5-HT2C e H1.
• Aumentano poi i livelli di leptina circolante. Questa
contribuisce a ridurre la liberazione di insulina e ne
riduce la sensibilità dei tessuti in periferia.
Ne scaturisce la cosiddetta Sindrome metabolica =
resistenza alla insulina, dislipidemia ed obesità
• Anche gli atipici danno disfunzioni sessuali ed
iperprolattinemia
• La clozapina provoca ipotensione ortostatica in misura
superiore ad olanzapina, risperidone e quetiapina.
IMPIEGO TERAPEUTICO
• Schizofrenia e sindromi schizo-affettive
Riescono a controllare non solo iperattività, ostilità,
allucinazioni, delirio, ma evocano anche miglioramento
della depressione e delle funzioni cognitive.
• Psicosi maniacali
• Depressione con tratti psicotici
Sono farmaci di scelta nel trattamento di queste
patologie perché rispetto agli antipsicotici convenzionali
presentano:
• maggiore maneggevolezza,
• efficacia anche sui sintomi negativi.
• maggiore efficacia sui sintomi positivi
Hanno lo svantaggio di essere molto più costosi degli
antipsicotici tipici, però danno minore frequenza di riospedalizzazione.
Perché alcuni antipsicotici sono atipici?
Molte sono state le ipotesi fatte, circa il ruolo giocato
da vari recettori, diversi dai D2:
• E’ stato ipotizzato il ruolo dei recettori D1, per i quali
clozapina e quietapina mostrano buona affinità.
Però gli agonisti selettivi D1 sono privi di attività
antipsicotica.
• E’ stato proposto un ruolo importante per i recettori
D4 per i quali hanno affinità clozapina, olanzapina e
risperidone. Però agonisti selettivi D4 non hanno
attività antipsicotica.
• Forse l’ipotesi più accreditata è che l’antagonismo del
recettore
5-HT2A
contribuisca
alla
atipicità
dell’antipsicotico.
• La ipotesi che la atipicità dipenda da antagonismo
“combinato” per i recettori 5-HT2 e D2 (Meltzer,
Psychopharmacology 99:S18-S27; 1989) ha stimolato
lo sviluppo di composti con attività 5-HT2 antagonista.
• E’ stato proposto che sia importante ai fini della
atipicità se la affinità per i 5-HT2 in corteccia è
maggiore che per i D2 in striato
Tuttavia l’antagonismo 5-HT2A non sembra sufficiente
per l’effetto antipsicotico.
<5H
<5HTT
<5H
<5HTT
<5H
<5HTT
F rontocorticale
L imbico
Nigros triatale
>D
>DAA
S intomi negativi
<D
<DAA
S intomi pos itivi
>D
>DAA
EPS
AFFINITA’ DI LEGAME DEGLI ANTIPS ICOTICI
OLANZAPINA
SERTINDOLO
CLOZAPINA
QUETIAPINA
ALOPERIDOLO
ZIPRASIDONE
RISPERIDONE
D1
D2
D4
5HT2A
5HT2C
Musc
α1
α2
H1
• E’ stato anche proposto che una certa stimolazione dei
recettori 5-HT1A possa essere responsabile della
atipicità della clozapina ed aripiprazolo; però
risperidone ed olanzapina non hanno affinità per questo
recettore
• E’ stato proposto, anche se senza chiare evidenze, un
ruolo per recettori muscarinici, α 1 adrenergici, 5HT2C, 5-HT6, 5-HT7.
D’altro canto sono state ipotizzate spiegazioni di
significato più generale, non legate a recettori diversi
dai dopaminergici.
1. La atipicità potrebbe derivare dall’aumentato rilascio
di glutammato in corteccia prefrontale, osservato per
numerosi antipsicotici atipici
2. La PET ha documentato a livello dello striato maggiore
% di occupazione dei recettori D2 con gli antipsicotici
tipici che con gli atipici. Questo potrebbe essere
dovuto a diversa costante di dissociazione dei vari
composti dal recettore D2.
Una minore occupazione dei recettori D2 nello striato
potrebbe spiegare la minore incidenza di disturbi
extrapiramidali.
P ercentuale di occupazione D 2
20
S i ritiene che un’occupazione dei recettori D 2
s uperiore a 75-­‐
’80% pos s a condurre alla compars a di EPS
20
que 400 m g
cloz 400 m g
53
D2
ris p 3 m g
73
ola 10 m g
ris p 8 m g
81
alo 10 m g
93
0
20
40
60
80
100
O biettivi del trattamento c on antips icotici atipici
ü
a1
D
Antips ic otic i
atipic i
5HT 2C
5H T 3
5H
H1
a2
ü
ü
5H T 1
1
A
ü
5HT 2A
T1
ü
M
5H
ü
T rattamento dei paz ienti ‘non res ponders ’
E ffic ac ia s u s intomi pos itivi, neg ativi e s ui dis turbi d ell’umore
Mig lioramento del dec lino c og nitivo
E ffic ac ia nella terapia di mantenimento c on c ons eg uente riduz ione dei ric overi. Aumento ‘c omplianc e’
Mig lioramento della qualità
della vita e reinteg raz ione
SR
T6
5H
NR I
T7
D1
D4
D3
D
2
I
VOMITO
Modificazioni
coordinate
dell’attività
gastrointestinale e dei movimenti respiratori:
1) Inspirazione e contrazione muscoli addominali.
2) Chiusura epiglottide, sollevamento palato molle.
3) Contrazione del piloro e del fundus mentre lo
sfintere cardiale e l’esofago si rilassano.
4) Espulsione contenuto gastrico
CENTRO DEL VOMITO: Si trova ventralmente
rispetto al nucleo del tratto solitario nel midollo
allungato. Ha strette relazioni con centri della
salivazione, respirazione e vago.
Impulsi eccitatori al centro del vomito:
a) Recettori di pressione intracranici
b) Recettori
gastrointestinali
sensibili
alla
tensione muscolare ed a stimoli chimici.
c) Da nuclei vestibolari che ricevono informazioni
di origine colinergica
d) Recettori del dolore
e) Dalla
corteccia
cerebrale
(sensazioni
disgustose, riflessi condizionati, emozione)
f) Dalla CTZ (chemoreceptor trigger zone) tramite
mediazione sinaptica dopaminergica (dagli astrociti ai
neuroni).
