Patologia mentale e patologia fisica: controversie dei farmaci

Secondo parere
Terapia antipsicotica poco in linea col peso
Laura Frosali
medicina generale
endocrinologia sperimentale
Milano
Il compenso di una psicosi
non può prescindere degli effetti
dei farmaci sul metabolismo.
Il caso
Vita di società? Breve
Silvio C. è un ragazzo di 39 anni che ha subìto diversi ricoveri di lunga durata in un
reparto psichiatrico per poi essere dimesso con diagnosi di schizofrenia e accolto in
una comunità a media protezione. Posto in terapia con clozapina, paroxetina e
benzodiazepine si è successivamente stabilizzato. Presenta dall’inizio della sua storia
psicopatologica un incremento ponderale approssimativo di 10 chilogrammi (da lui
riferito in quanto nella scheda anamnestica mancano peso e altezza del paziente),
caratterizzato da un’obesità centrale con circonferenza addominale pari a 103 cm. Gli
esami ematici hanno evidenziato una grave dislipidemia, con aumento del colesterolo
LDL e riduzione del colesterolo HDL e un’intolleranza glucidica. E’ affetto quindi da
sindrome metabolica. Alla terapia di base, ho dovuto associare una statina e una
minima quantità di acido acetilsalicilico per l’ateromasia già presente, con iniziale
grande timore di possibile interazione farmacologica. Silvio ha un appetito
inarrestabile, ma ha preso coscienza del suo disturbo metabolico, tuttavia i miei
consigli appaiono utili solo a evitare un peggioramento della situazione. Il collega
psichiatra sta ipotizzando un’eventuale dimissione dalla comunità e una valutazione
delle capacità lavorative residue, ma il rischio cardiovascolare di Silvio rimane alto e
la sua attesa di vita ridotta.
Articolo
Con l’introduzione in clinica della clorpromazina, il primo farmaco con attività
antimaniacale, e la chiusura dei manicomi, i quadri psicotici (schizofrenia e sindromi
schizo-affettive) appartengono ormai al territorio e alle comunità.
La cura ambulatoriale dei pazienti psicotici comporta diverse tipologie di difficoltà:
 sociali, dato che persistono stigma e manifestazioni di distacco da parte di chi
frequenta la sala d’attesa;
 relazionali, poiché il rapporto tra medico, paziente psicotico e familiari spesso
è delicato;
 professionali, derivanti dalla laboriosa interazione con gli specialisti che
hanno in carico lo stesso caso;
 diagnostiche, per le rilevanti comorbilità caratteristiche della schizofrenia
(vedi la tabella 1);
 terapeutiche, conseguenti all’uso degli antipsicotici, al loro monitoraggio e
alla valutazione di eventuali interazioni con altri farmaci.
Si intende quindi mettere a fuoco gli effetti collaterali che frenano l’adozione di una
terapia con i farmaci antipsicotici più moderni, i cosiddetti atipici, nei pazienti
schizofrenici e i dubbi sollevati dal curante di Anna se impiegarli anche nei soggetti a
rischio di psicosi (vedi l’articolo precedente). Prototipo di questa classe è la
clozapina: sintetizzata a distanza di circa dieci anni dall’introduzione della
clorpromazina (vedi il box 1), ha dimostrato un’efficacia tale da stimolare la messa a
punto di altre molecole (vedi la tabella 2). Questa classe di antipsicotici è stata
definita «atipica» per il ridotto effetto extrapiramidale, il miglior effetto
antimaniacale e per l’estensione del controllo ai sintomi negativi della psicosi (apatia,
abulia, disorganizzazione), sui quali i tipici non presentano alcun beneficio.
Più sereni, più obesi
La classificazione in un singolo gruppo, tuttavia, è una forzatura in quanto vi è
notevole eterogeneità nella modalità di azione a livello recettoriale, da cui origina un
profilo diverso per ciascun farmaco sia in termini di benefici, sia di effetti collaterali.
Infatti, con l’ampliamento delle indicazioni ai disturbi bipolari (caratterizzati da una
prevalenza dell’1,5-2 per cento in Europa), vi sono state numerose segnalazioni, in
forma di case report, di una possibile associazione tra il loro utilizzo e complicanze
metaboliche rilevanti (obesità, diabete e dislipidemie) come dimostra anche il caso
narrato dal collega.
Dati recenti suggeriscono che la prevalenza di obesità e diabete nei soggetti affetti da
schizofrenia e disturbi schizo affettivi sia di circa 1,5-2 volte maggiore rispetto alla
popolazione generale (vedi la tabella 3). Anche al primo esame clinico ambulatoriale
appare evidente che il paziente psicotico in compenso farmacologico è spesso in
sovrappeso come Silvio, con distribuzione dell’adipe di tipo androgino, anche se è
difficile stabilire che ruolo giochi la patologia stessa nella determinazione di tale
habitus, dato che l’associazione di schizofrenia, aumento ponderale e diabete era nota
fin dalla fine del diciannovesimo secolo (vedi il box 2).
Le prove di letteratura associano alla terapia con clozapina e olanzapina il maggior
rischio di sviluppare diabete, dislipidemia e incremento ponderale, con un rischio
intermedio a quello riscontrato con risperidone e quetiapina e un rischio non
significativo (ma i dati sono ancora troppo pochi per la recente immissione in
commercio) derivato dalla terapia con aripiprazolo e ziprasidone (vedi la tabella 2).
Sensibili alle complicanze
Il montare di dati in letteratura sugli effetti avversi dei farmaci antipsicotici tipici e
atipici ha indotto le associazioni americane di psichiatri, diabetologi ed endocrinologi
a riunirsi con l’FDA per stilare un documento di consenso al fine di limitare
l’insorgenza di complicazioni metaboliche e i danni cardiovascolari conseguenti
(American Diabetes Association 2004).
Le raccomandazioni pratiche, rivolte agli specialisti psichiatri, comprendono la
raccolta dell’anamnesi familiare e personale per identificare eventuali fattori di
rischio metabolico e cardiovascolare, il monitoraggio dell’indice di massa corporea
(BMI), della circonferenza addominale e della pressione arteriosa, la determinazione
ematica di glicemia, colesterolo LDL e HDL e di trigliceridi a livello basale e durante
la terapia, con intervalli dapprima mensili e infine annuali. Lo scopo è programmare
il cambio di farmaco in caso di peggioramento di questi indici. Nelle linee guida
italiane le indicazioni sul cambio di terapia sono meno assertive e accompagnate
dalla premessa «quando la condizione psicopatologica lo consenta»; si demanda
comunque il controllo delle complicanze alla stretta collaborazione tra psichiatra,
diabetologo e internista, con la regia del medico di medicina generale (Società
italiana di psicopatologia Consensus Conference 2006).
Entrambi i documenti sottolineano la carenza di trial sugli effetti collaterali
metabolici e l’eccesso di dati retrospettivi poco adeguati a stilare una stima precisa,
nonché la necessità di modificare la dieta e lo stile di vita con il supporto dei familiari
e degli operatori sanitari. Tali misure non sono infatti di facile adozione, per
l’aumento di appetito e la tendenza alla sedentarietà indotti dai farmaci stessi,
combinati con la scarsa adesione alle prescrizioni mediche tipica dei pazienti
psicotici.
In Gazzetta ufficiale (vedi il box 3) è stata pubblicata la modifica dei foglietti
illustrativi degli antipsicotici tipici e atipici, con l’indicazione alla valutazione preterapeutica di possibili controindicazioni cardiovascolari, da ripetere in corso di
terapia. Tali avvertenze disincentivano senz’altro l’impiego off-label di antipsicotici
nelle manifestazioni affettive di demenza, ma segnalano la difficoltà del trattamento
anche nei pazienti affetti da psicosi. In tali soggetti si va creando purtroppo un circolo
vizioso farmaco-effetti collaterali-comorbilità cardiovascolare-sospensione della
terapia, contrapposto al pur esistente percorso virtuoso farmaco-stabilizzazione
dell’umore-riabilitazione sociale reso possibile proprio dagli antipsicotici.
Anche se l’atteggiamento nei confronti della malattia mentale si è evoluto, persiste
un’eccessiva attenzione nei confronti della salute “psichica” del paziente a scapito
della sua salute “fisica” spesso sottovalutata dai familiari, dai malati stessi e, non
ultimo, dai sanitari.
Il crescente interesse sugli effetti collaterali delle nuove terapie antipsicotiche ha però
finalmente stimolato l’elaborazione di linee guida appropriate per la gestione globale
del paziente psicotico.
TABELLA 1 SCHIZOFRENICO PLURIPATOLOGICO (OSBY 2000)
Tipo di malattia
Aumento percentuale di decessi per
comorbidità dei pazienti schizofrenici maschi
rispetto alla popolazione generale
infettive
respiratorie
endocrine
gastrointestinali
cardiovascolari
urogenitali
cerebrovascolari
neoplastiche
3,4
3,2
2,7
2,5
2,3
2,3
1,3
1,1
BOX 1 FARMACO RESISTENTE PER SINTOMI RESISTENTI
La clozapina rappresenta il prototipo degli antipsicotici atipici. Sintetizzata nel 1959
dall’azienda farmaceutica Sandoz è stata testata per la prima volta in Svizzera nel
1961 su pazienti resistenti all’azione antimaniacale della clorpromazina. Nel 1975 fu
ritirata dal mercato a causa di alcuni decessi indotti da tossicità sul midollo osseo, il
cui meccanismo è ancora ignoto. Su pressione degli psichiatri americani, nel 1990 il
farmaco fu reintrodotto nel mercato dall’FDA che restrinse l’indicazione ai pazienti
resistenti agli antipsicotici di vecchia generazione, con l’obbligo di monitorare la
conta dei globuli bianchi una volta la settimana per i primi 18 mesi e poi
mensilmente. Mai un farmaco così rischioso era stato autorizzato alla reintroduzione
nell’uso clinico.
TABELLA 2 L’INTRODUZIONE IN ITALIA
1995
1998
2000
2005
clozapina, risperidone
olanzapina
quetiapina
amisulpiride, aripiprazolo
TABELLA 3 INCREMENTO DI RISCHIO METABOLICO ASSOCIATO AGLI ANTIPSICOTICI
(American Diabetes Association 2004)
Farmaco
Aumento di peso
Diabete
olanzapina
clozapina
risperidone
quetiapina
ziprasidone (dati
limitati)
aripiprazolo (dati
limitati)
3
3
2
2
1+/-
1
1
dati discrepanti
dati discrepanti
0
Peggioramento
del profilo lipidico
1
1
dati discrepanti
dati discrepanti
0
1+/-
0
0
BOX 2 OSSERVAZIONI STORICHE
 Maudsley H: «Il diabete è una patologia che si manifesta spesso in famiglie in
cui prevale l’insanità». Pathology of Mind, 1879.
 Kraepelin E: «L’assunzione del cibo fluttua dal completo rifiuto all’eccesso di
voracità… A volte, nell’arco di brevi periodi si possono notare variazioni
ponderali importanti». Dementia Praecox and Paraphrenia, 1919.
 Bleuler E: «Nelle forme acute di patologia il peso del paziente in particolare è
spesso soggetto a variazioni estese e irregolari per le quali non vi è
spiegazione». Dementia Praecox or the group of Schizophrenias, 1950.
BOX 3 CONTROINDICAZIONI UFFICIALI (GAZZETTA UFFICIALE 2007)
 Aloperidolo, droperidolo, pimozide: malattie cardiovascolari clinicamente
significative (infarto recente, insufficienza cardiaca, aritmie cardiache e
cardiopatie aritmogene, prolungamento dell’intervallo QT); storia familiare di
aritmia o torsione di punta; ipopotassiemia non corretta; concomitante uso di
farmaci che prolungano il QT.
 Amisulpiride, clorpromazina, clozapina, quetiapina, risperidone, sulpiride
e altri meno noti: malattie cardiovascolari in atto o storia, anche familiare, di
prolungamento del QT.
Evitare associazioni con altri neurolettici e porre attenzione alle interazioni con inibitori metabolici
e farmaci che determinano alterazioni degli elettroliti e prolungamento dell’intervallo QT. Obbligo
di ecg prima del trattamento, monitoraggio in corso di terapia e dosaggio periodico degli elettroliti.
Bibliografia
 American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American
Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the
study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs
and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 596.
 Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. N. 60: 13/3/2007.
 Lehmann HE et al. The history of the psychopharmacology of schizophrenia.
Can J Psichiatry 1997; 42: 152.
 Massotti M et al. Rapporti, Istituto Superiore di Sanità. Gli antipsicotici.
ISTISAN 02/32.. http://www.iss.it/binary/publ/publi/0232.1109328163.pdf
 Ösby U et al. Mortality and causes of death in schizophrenia in Stockholm
county, Sweden. Schizophrenia research 2000; 45: 21.
 Pini S et al. Prevalence and burden of bipolar disorders in European countries.
European Neuropsychopharmacology 2005; 15: 425.
 Società Italiana di Psicopatologia Consensus Conference. Sindrome metabolica
e patologie correlate nella schizofrenia. Linee guida per il monitoraggio
medico. Giornale Italiano di psicopatologia 2006; 12: 140.
Effetti indesiderati degli antipsicotici atipici
Occhio Clinico 2008; 4: XXX
Key words: schizofrenia; antipsicotici atipici; effetti collaterali
Summary
La terapia con antipsicotici atipici, di cui la clozapina è il prototipo, può aumentare il rischio di
dislipidemie, obesità e diabete. La carenza di studi non permette di stabilire un rapporto causaeffetto, tuttavia le linee guida raccomandano di valutare nel paziente psicotico il rischio di malattia
metabolica e, nei casi limite, optare per una terapia alternativa. Di fatto la salute fisica dei soggetti
psicotici è spesso sottovalutata, a favore di un compenso dei sintomi.