ANTIPSICOTICI
Breve storia
I tranquillanti maggiori, o farmaci antipsicotici, sono i farmaci utilizzati per il trattamento della
schizofrenia e di altre psicosi, come la fase maniacale della depressione, e le psicosi organiche,
causate dall’azione di alcune sostanze o malattie nel SNC.
Una base organica per le manifestazioni psicotiche acute non è stata ancora identificata con
certezza, e l’approccio alla terapia della malattia è sempre abbastanza empirico.
Le teorie sulle alterazioni biochimiche della malattia si basano essenzialmente sulla esistenza di una
forte componente familiare e sull’analisi del meccanismo di azione dei farmaci che si sono
dimostrati efficaci nella terapia della malattia.
Classificazioni
Attualmente gli antipsicotici sono suddivisi in due gruppi: tipici ed atipici.
Tipici:
fenotiazine alifatiche (clorpromazina), piperaziniche (flufenazina) , piperidiniche (
tioridazina)
Tioxanteni
Butirrifenoni
Atipici:
Amisulpride, Aripiprazolo, Asenapina, Blonanserina, Clotiapina, Clozapina, Iloperidone,
Lurasidone, Mosapramina, Olanzapina, Paliperidone, Perospirone, Quetiapina, Remoxipride,
Risperidone,Sulpiride, Ziprasidone, Zotepina
La suddetta suddivisione si basa sui maggiori effetti collaterali di tipo extrapiramidale che
determinano gli antipsicotici tipici, a differenza degli altri.
I neurolettici tipici sono composti che hanno un elevato antagonismo sui recettori dopaminergici D2
ed in parte D4. Tali recettori ,oltre che essere situati a livello del tratto meso –limbico che spiega
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l’effetto terapeutico, li ritroviamo anche a livello dei gangli della base e a livello adenoipofisario. Il
loro blocco determinerà quelli che sono ,poi i maggiori effetti avversi da neurolettici tipici .
Il neurolettico atipico,invece, ha anche la caratteristica di avere un effetto di antagonismo
serotoninergico(5HT) e di bloccare il recettore D2 con minore affinità. Maggiore sarà,invece. Il
blocco sul recettore D4 a livello mesolimbico. Questi non daranno,perciò, iperprolattinemia e
sindrome extrapiramidale.
Fig. 1.1. Vie dopaminergiche del SNC
Come agiscono?
La teoria dopaminergica del 1965 indicava alla base della schizofrenia l’iperattività del sistema
dopaminergico. Esattamente l’iperattività del sistema meso-limbico è implicato nei sintomi positici
della malattia(deliri,disordini del pensiero,allucinazioni).
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Mentre i sintomi negativi (appiattimento delle risposte emotive,isolamento dalla vita sociale) erano
imputabili alla carenza di dopamina a livello del tratto meso-corticale.
La teoria serotoninerigica prende corpo con la scoperta ed uso dell’LSD, che agisce sui recettori
5HT e provoca sintomi psicotici. Molti neurolettici, attualmente, presentano anche attività di
antagonismo su tali recettori serotoninergici.
Ultimamente si proprende per una teorizzazione più complessa: sembra infatti che alla base della
schizofrenia vi sia più che altro uno sbilanciamento nella produzione di dopamina,anziche un
eccesso generalizzato. La serotonina inibisce il rilascio di DOPA in alcune aree del SNC. Un
farmaco che possiee l’attività di antagonismo sia D2 o D4 che 5HT potrebbe agire migliorando il
rilascio di DOPA nelle aree a bassa concentrazione e diminuendo in quelle con eccessiva
concentrazione.
Principali usi clinici
Schizofrenia
Emergenze comportamentali
Mania
Antiemetici (per l’azione di antagonista sui recettori D2 della zona CTZ)
Occasionalmente depressione
Reazioni avverse da antipsicotici tipici ed atipici : ADR A
Disturbi motori extrapiramidali
Discinesie precoci (prima della 4°settimana di trattamento) : distonia acuta e spasmo
muscolare, acatisia (irrequietezza motoria senza ansia), parkinsonismo, sindrome
neurolettica maligna che può essere fatale. Tale tipo di ADR è però reversibile e scompare a
seguito della sospensione della terapia.
Discinesia tardiva (dopo anni o mesi): irreversibile. E’ caratterizzata da movimenti
involontari del viso e degli arti. Associata alla proliferazione tardiva dei recettori D2. Tale
incidenza è bassa con gli antipsicotipici atipici. Il fatto che i neurolettici atipici si associno
meno a tali disturbi motori non sembra legato alla loro differente affinità per i recettori D1
rispetto ai tipici, ma alla loro selettività per i recettori D della via mesolimbica anziché
quella nigrostriatale.
Effetti endocrini
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Caratterizzata da iperprolattinemia con ginecomastia e lattazione anche nell’uomo. Ciò si riscontra
soprattutto con i neurolettici tipici, anziché con quelli atipici.Tale ADR è dovuta all’effetto che i
neurolettici tipici, meno gli atipici, hanno sui recettori D2 della via tubero-infundibolare. La
dopamina risulta uno stimolo negativo al rilascio di prolattina dall’ipofisi e l’utilizzo di
antipsicotici,antagonisti D2, determina un maggior rilascio dell’ormone.
Altri effetti
Apparato CV: ipotensione ortostatica dovuta all’azione di antagonismo sui recettori alfa
adrenergici (proprio dei neurolettici tipici)
Sedazione: douvuta all’azione di antagonismo sui recettori istaminergici H1 (più con le
fenotiazine).
Aumento del peso corporeo: deriva dall’antagonismo sui recettori serotoninergici.
Costipazione e ritenzione urinaria: dovuta al debole antagonismo sui recettori muscarinici
M3.
ADR B: reazioni idiosincrasiche
Ittero:con le fenotiazine di vecchia generazione. Scompare con l’interruzione del
trattamento o con la sostituzione con un neurolettico appartenente ad una classe diversa.
Leucopenia e agranulocitosi: rara ma fatale. Di solito rara (1:10000), raggiunge però lì12% con la clozapina. L’effetto e reversibile se la sospensione del trattamento è immediata.
Sindrome maligna da neurolettici: simile all’ipertermia maligna con certi anestetici, si
manifesta con rigidità muscolare, aumento della temperatura corporea e confusione
mentale.Mortale nel 10-20 % dei casi.
Molecola
Clorpromazina
Levomepromazina
Promazina
Clotiapina
ATIPICI:
Aloperidolo
Sulpiride
Levosulpiride
Specialità medicinale
Largactil®, Prozin®,
Nozinan®
Talofen®
Entumin®
Serenase®, haldol®
Championyl®, Dobren®, Equili ®
Levopraid®
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Amisulpiride
I Neurolettici
depot:
aloperidolo
decanoato,
flufenazina
decanoato e
perfenazina
enantato
Sulamid®, Deniban®, Soliad®
Haldol decanoas®
Moditen depot®
Trilafon enantato ®
Tab 1.1. Neurolettici in commercio in Italia
Notizie relative alle ADR da antipsicotici
L’associazione tra antipsicotici e iponatriemia
Nel Bollettino AIFA relativo alle reazioni avverse da farmaco (n. 16 del febbraio 2010) si evince
come nel 4% dei pazienti con schizofrenia si osserva la comparsa di una iponatriemia, considerata
come una concentrazione sierica di sodio <136 mmol/l. Tale iponatriemia può associarsi come
effetto avverso all’uso dei farmaci antipsicotici attraverso la ritenzione inappropriata di acqua e
l’escrezione di sodio.
Alcuni ricercatori olandesi di Utrecht hanno analizzato la letteratura per stabilire la frequenza di
questa condizione, a volte grave.
Per lo studio rimando all’articolo riportato nel bollettino AIFA e consultabile on-line. Da tale
articolo si evince come la frequenza di iponatriemia nei pazienti trattati con antipsicotici è più alta
di quanto si creda. L’iponatriemia, che in forma lieve dà solo nausea e malessere generale, se
marcata può associarsi a importanti disturbi neurologici fino a letargia e confusione, delirio,
agitazione, fino a convulsioni, coma e morte.
Gli effetti cardiometabolici degli antipsicotici di seconda generazione
Nel bollettino AIFA relativo a reazioni avverse n.15 del 2009, si evince uno studio americano
relativo al ruolo di alcuni antipsicotici sul metabolismo di lipoproteine e trigliceridi .
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E’ noto che gli antipsicotici di seconda generazione nell’adulto si accompagnano a effetti
cardiometabolici rilevanti. Mancano invece dati sull’uso di questi farmaci nei bambini e negli
adolescenti rispetto all’aumento di peso e al profilo lipidico. Obiettivo di uno studio osservazionale
di coorte condotto negli Stati Uniti era per l’appunto raccogliere dati sull’influenza di questi farmaci
riguardo alla composizione corporea e ai parametri metabolici dei giovani.
L’uso di tutti e quattro i farmaci si associava a un aumento di peso più o meno marcato e comunque
significativo (8,5 kg in media nei soggetti trattati con olanzapina, 6,1 kg in quelli trattati con
quetiapina, 5,3 kg in quelli trattati con risperidone e 4,4 kg in quelli trattati con aripiprazolo
l’olanzapina aumentava i livelli di colesterolo totale (in media di 15,6mg/dl, p<0,001) e dei
trigliceridi (in media di 24,3 mg/dl, p=0,002); la quetiapina pure aumentava i livelli di colesterolo
totale (in media di 9,1mg/dl, p<0,46) e dei trigliceridi (in media di 37,0 mg/dl, p=0,01), mentre il
risperidone aumentava solo i trigliceridi.
ATTENZIONE a far assumere antipsicotici a bambini e/o adolescenti, proprio per questi effetti
cardiometabolici.
Per ulteriori chiarimenti si rimanda al bollettino AIFA.
Antipsicotici e cuore: un rapporto difficile
Sempre nel Bollettino reazioni avverse numero 10 del 2009, è interessante evidenziare uno studio
condotto da una università americana di Nashville riguardante lo stretto rapporto antipsicotici e
rischio cardiaco. Ciò vale sia per gli antipsicotici tipici che per quelli atipici. spesso considerati più
sicuri.
Accenniamo solo alle conclusioni del lavoro, per approfondimenti rimandiamo al Bollettino AIFA.
L’analisi ha incluso 44.218 soggetti in terapia con antipsicotici tipici, 46.089 in terapia con
antipsicotici atipici e 186.600 controlli non in terapia antipsicotica. Lo studio mirava a identificare il
rischio di morte cardiaca improvvisa rispetto all’uso dei farmaci.
Tutti i soggetti in terapia con antipsicotici avevano un rischio aumentato di morte cardiaca
improvvisa rispetto ai soggetti mai trattati. Tale rischio cardiaco aumentava con la dose. Si tratta
perciò di una vera reazione ADR di tipo A.
I ricercatori oggi ipotizzano che questi rischi cardiaci siano secondari alla comparsa di aritmie
fatali, la cui causa principale è da imputare all’azione bloccante di questi farmaci sui canali del
potassio, con allungamento del tempo di ripolarizzazione cardiaca.
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DATI DI CONSUMO DEGLI ANTIPSICOTICI (AP)
Sebbene il maggior consumo dei farmaci del SNC è legato agli antidepressivi, ad oggi il consumo di
antipsicotici (AP) in Italia è in aumento, grazie soprattutto alla commercializzazione dei nuovi farmaci.
Gli individui prevalentemente esposti sono donne, hanno un’età avanzata e fanno un uso concomitante di
altriBIBLIOGRAFIA
farmaci. In queste popolazioni il ricorso agli AP è prevalentemente occasionale.
BIBLIOGRAFIA
Bollettino di Farmacovigilanza AIFA n.10, anno 2009
Bollettino di Farmacovigilanza AIFA n.15, anno 2009
Bollettino di Farmacovigilanza AIFA n.16, anno 2010
Ray W, Chung C, et al. Atypical anti psychotic drugs and the risk of sudden cardiac death.
N Engl J Med 2009;360:225-35.
Correll C,Manu P, et al. Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic
medications during first-time use in children and adolescents. JAMA 2009;302:1765-73.
Dale, Ritter; Farmacologia; Casa Editrice Ambrosiana, 2005.
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