Problemi relativi alla interpretazione di
un albero genealogico
1. allele recessivo molto frequente
2. penetranza
3. espressività
4. eterogeneità genetica
5. mutazione de novo
6. esordio tardivo della malattia
7. fenocopie
8. complementazione
9. "imprinting" genomico
10. esclusione di paternità
4. Eterogeneità genetica
Fenotipi uguali o molto simili possono essere determinati
da meccanismi genetici diversi.
1. Eterogeneità allelica: alleli diversi mutati dello stesso gene
determinano lo stesso fenotipo
(Esempio: fibrosi cistica, fenilchetonuria).
2. Eterogeneità di locus: geni diversi mutati determinano lo
stesso fenotipo
(Esempio: retinite pigmentosa, albinismo sordomutismo).
4a. eterogeneità allelica
Distribuzione delle mutazioni nel gene della fibrosi cistica, CFTR:
Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator
Distribuzione delle mutazioni
nel gene della fenilalanina
idrossilasi (causa la PKU)
4b. eterogeneità di locus: mutazioni in geni diversi
possono determinare il medesimo fenotipo
fenotipo A
fenotipo A
Problemi relativi alla interpretazione di
un albero genealogico
1. allele recessivo molto frequente
2. penetranza
3. espressività
4. eterogeneità genetica
5. mutazione de novo
6. esordio tardivo della malattia
7. fenocopie
8. complementazione
9. "imprinting" genomico
10. esclusione di paternità
5. Mutazione de novo
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1. allele recessivo molto frequente
2. penetranza
3. espressività
4. eterogeneità genetica
5. mutazione de novo
6. esordio tardivo della malattia
7. fenocopie
8. complementazione
9. "imprinting" genomico
10. esclusione di paternità
6. Esordio tardivo della malattia
Un allele dominante può non manifestarsi alla nascita, bensì in
età avanzata.
Esempio: corea di Huntington
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1. allele recessivo molto frequente
2. penetranza
3. espressività
4. eterogeneità genetica
5. mutazione de novo
6. esordio tardivo della malattia
7. fenocopie
8. complementazione
9. "imprinting" genomico
10. esclusione di paternità
7. Fenocopie
La fenocopia è la “copia di un fenotipo” determinato geneticamente,
ma che, invece di essere determinato da fattori genetici, è
determinato da fattori ambientali.
Esempio: le malformazioni causate da agenti chimici (es. talidomide,
focomelia) o da virus (virus della rosolia, sordità).
I caratteri fenotipici che si osservano nelle fenocopie non sono
ereditari.
Problemi relativi alla interpretazione di
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1. allele recessivo molto frequente
2. penetranza
3. espressività
4. eterogeneità genetica
5. mutazione de novo
6. esordio tardivo della malattia
7. fenocopie
8. complementazione
9. "imprinting" genomico
10. esclusione di paternità
8. Complementazione
Complementazione: restaurarsi della funzione biologica, quando
due mutazioni, che causano ciascuna perdita della funzione, si
trovano nello stesso genoma o nella stessa cellula.
Famiglie con una forma di sordomutismo
Famiglie con albinismo
Assenza di complementazione
I
II
III
Complementazione
Composto A
Fenotipo genitori
Fenotipo progenie
albino x albino
albina
assenza di
complementazione
albino x albino
normale
complementazione
Gene
A
Gene
B
α
β
B
Gene
C
γ
melanina
C
Genitori albini
Progenie
aa-- x aa--
aa-- tutta albina
--bb x --bb
--bb tutta albina
aaBB x AAbb
AaBb normale
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1. allele recessivo molto frequente
2. penetranza
3. espressività
4. eterogeneità genetica
5. mutazione de novo
6. esordio tardivo della malattia
7. fenocopie
8. complementazione
9. "imprinting" genomico
10. esclusione di paternità
9. “Imprinting" genomico: un caso di eredità
non mendeliana
“Imprinting" genomico: espressione differenziale di un gene a seconda
dell’origine parentale ovvero a seconda di quale genitore l’abbia
trasmesso.
1.
Imprinting materno = geni materni non espressi
2.
Imprinting paterno = geni paterni non espressi
La gametogenesi in un sesso “marca” un gene o un cromosoma, in modo
da renderlo diverso dalla sua controparte fornita dal genitore dell’altro
sesso.
L’imprinting genomico è una modifica reversibile del genoma (fenomeno
epigenetico) = modificazione dell’espressione di un gene senza
modificazione del DNA.
I geni non sono intrinsecamente paterni o materni.
Se un uomo passa al figlio un gene sottoposto a imprinting,
che ha ereditato dalla madre, l’ha ricevuto con l’imprinting
materno, ma lo passa con l’imprinting paterno.
L’imprinting deve essere un fenomeno reversibile, in modo
da poter essere cancellato e reimpostato ad ogni
generazione.
Imprinting
Fenomeno
epigenetico
reversibile.
L’allele materno o paterno, a seconda
del gene, durante la gametogenesi viene
represso (metilazione). In ciascuna
generazione, l’imprinting precedente
viene rimosso e ridefinito.
Mentre per la maggioranza dei geni l’espressione è biallelica, per i geni
soggetti a imprinting l’espressione è monoallelica e viene espresso solo
l’allele paterno o materno.
Imprinting paterno
Imprinting materno
Imprinting è una caratteristica di un numero limitato di singoli geni o di
piccole regioni cromosomiche (si stima circa 200 geni nell’uomo).
Autosomi:
cromosoma 11 (almeno 7 geni)
cromosoma 15 (almeno 7 geni)
cromosoma 6
cromosoma 7
cromosoma 14
• Malattie da imprinting
Alcune malattie dovute a imprinting genomico
- sindrome di Prader-Willi
(obesità, fame insaziabile, diabete,
ritardo mentale, morte in genere
verso i 30 anni)
- sindrome di Angelman
(movimenti
incontrollabili
da
burattino,
scoppi
di
riso
ingiustificati, ritardo mentale)
Geni nella regione di Prader-Willi/Angelman
Cause della
Angelman:
sindrome
di
Prader-Willi
e
di
- piccola delezione nel braccio lungo del cromosoma
15 paterno (s. Prader-Willi) o materno (s.
Angelman) (circa 70% dei casi);
- disomia uniparentale materna (s. Prader-Willi) o
paterna (s. Angelman) (entrambe le copie del
cromosoma sono ereditate dallo stesso genitore, e
quindi mancanza della copia del cromosoma 15
dell’altro genitore) (29% dei casi);
- errore di imprinting dovuto a mutazioni nei centri
che controllano l’imprinting (circa 1% dei casi).
Disomia uniparentale (1): principali cause
raro
Gamete disomico +
gamete nullisomico
raro
Zigote trisomico +
perdita del cromosoma
del gamete normale
Disomia uniparentale (2): conseguenze
1. Omozigosi per gli alleli presenti sul cromosoma
2. Presenza dei geni derivati da un solo genitore e
mancanza dei geni dell’altro genitore
3. Sindromi conseguenti ad imprinting
Problemi relativi alla interpretazione di
un albero genealogico
1. allele recessivo molto frequente
2. penetranza
3. espressività
4. eterogeneità genetica
5. mutazione de novo
6. esordio tardivo della malattia
7. fenocopie
8. complementazione
9. "imprinting" genomico
10. esclusione di paternità
