TANDEM 4 – 2017
GENETICA UMANA E MEDICA
06.02.17
Alberto Turco
Eredità non tradizionale:
Epigenetica
Imprinting genomico
Disomia uniparentale
EREDITA’ NON TRADIZIONALE (ATIPICA)
ALCUNE ECCEZIONI AL MENDELISMO
- Caratteri complessi o multifattoriali
- Penetranza incompleta
- Espressività variabile
- Codominanza
- Mosaicismo
- Imprinting genomico
- Disomia uniparentale
- Eredità mitocondriale (materna)
- Espansione di triplette (mutazioni dinamiche)
La “regola” dell’eredità mendeliana:
gli alleli M e P sono (funzionalmente) equivalenti
….. L’eccezione…..qualche volta invece no!!
Unità Embrio Feto Placentare:
- Embrione
- Annessi embrionari
NON EQUIVALENZA TRA GENOMA MATERNO E PATERNO
(Trapianto pronucleare nel topo)
Il genoma paterno e materno anche se geneticamente quasi identici, si comportano
in modo diverso. Solo gli oociti in cui vengono combinati un genoma paterno e un
genoma materno danno origine a un embrione normale
(Ginogenote)
+
+
EPIGENETCA
Piccoli RNA
SILENZIAMENTO
GENICO
Modificazioni istoni
(es.a-/deacetilazione)
Metilazione DNA (CpG)
DNA CpG Methylation
Gli ISTONI sono come una serratura che
«nasconde» il nostro DNA
Acetilazione/Deacetilazione Istoni
Acetilazione/Deacetilazione
Istonica
(Histone tail modifications)
NB
EUcromatina (aperta, attiva)
ETEROcromatina (chiusa, inattiva)
Genome Res 2009
Sorpresa…..!
DNA: le basi nascoste……
La basi azotate del DNA non sono (più) 4 ma 6……..
1. Adenina
2. Guanina
3. Timina
C
5-mC
4. Citosina
5. MetilCitosina (5-mC)
6. IdrossiMetilCitosina (5-hmC)
Siamo di fronte a un cambio radicale di paradigma.
La versione “semplificata” della biologia e della
5-hmC
genetica è lontana dalla realtà.
La natura e il mondo sono complessi, e noi un po’ troppo riduzionisti….
Espressione genica: a summary………
Il Genoma e
l’Orchestra…………..
Imprinting genetico
Espressione differenziale di materiale genetico a
seconda che esso sia stato trasmesso dal padre o dalla
madre. I geni soggetti a imprinting sono presenti in
duplice copia, ma di essi viene espressa una sola copia
Espressione monoallelica di geni biallelici
Metilazione durante la gametogenesi e
prime fasi di sviluppo pre-embrionale
(Carlson, 2014)
GWDMA = Genome Wide DNA Methylation Analysis
(“IMPRINTOME”)
-I geni sottoposti a Imprinting sono contenuti nelle cosiddette DMRs
(Differentially Methylated Regions) nel genoma (metilazione preferenziale promotore)
-Sinora noti circa 100 geni con IG (geni correlati prevalentemente allo sviluppo)
-Analisi quantitativa di circa 482.000 CpG islands su 19 cromosomi (84% del genoma)
-Circa 40 nuove DMRs identificate
-Coinvolti anche cromosomi ritenuti privi di geni imprinted (DMRs): 3, 5, 21 e 22
-Ipotesi: possibile POO (Parent Of Origin) effect in MFD
(schizofrenia, epilessie, Alzheimer, CHD, Type 2 Diabetes)
-DMRs sul cromosoma 21: possibile POO effect nella s.Down e in generale
nelle aneuploidie cromosomiche.
(RS Joshi et al. GWDMA of UPD cases reveals many novel imprinted loci
in the human genome. 63 rd ASHG, Boston, Oct. 2013, Session 51: Epigenetics: From
Genomes to Genes. Abs #305)
PWS e AS: funzione dei geni coinvolti
SNURF – OMIM/ snoRNA HBII
La complessità molecolare della regolazione
epigenetica nella regione 15q11-q13
S.Beckwith-Wiedemann B-WS
Imprinting genetico in 11p15.5
Regolazione epigenetica 11p15.5
Gene IGF2 e imprinting
Imprinting 11p15.5
BWS = «Tanto» IGF2!
(fattore di crescita)
SRS = S.Silver-Russell
«Poco» IGF2 (ridotta crescita)
«Reversibilità» dell’imprinting genomico
(Strachan, 2015)
Riassunto delle 4 sindromi considerate
da difetto dell’imprinting
(ID = Imprinting Disorders)
o da DUP (UPD)
1. PWS = S.PRADER WILLI (15q)
2. AS = S.ANGELMAN (15q)
3. BWS = S.BECKWITH-WIEDEMANN (11p)
4. SRS = S.SILVER-RUSSELL (11p)
UPD = UniParental Disomy
DISOMIA UNIPARENTALE
Disomia uniparentale: meccanismi
ETERO e OMO(ISO)DISOMIA
UPD – Se la non-disgiunzione avviene in I meiosi
si ha una eterodisomia uniparentale (cioè la presenza di
entrambi gli omologhi)……….
….se avviene in II meiosi si ha una isodisomia uniparentale
(omodisomia) (presenza di due cromatidi identici)
Possibili conseguenze di UPD (isodisomia) in assenza di geni “imprinted”:
Comparsa di una malattia autosomica recessiva……
(Lewis, 2015)
THE END
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