Imprinting I
Lezione 14
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Correlazione genotipo fenotipo
Le anomalie cromosomiche portano alla comparsa di
una sindrome cioe’: insieme di segni che nel singolo
individuo possono presentarsi tutti o solo in parte
Le delezioni o le duplicazioni, possono dare origine a
quelle che vengono definite sindromi da geni contigui cioe’
legate alla sbilanciamento di piu’ loci la cui mancanza o
trisomia da origine alla sindrome
La possibilita’ attraverso la FISH di definire in dettaglio
l’estensione di questi riarrangiamenti ha permesso di scorporarare
all’interno delle regioni le diverse componenti genetiche e definire
il contributo di ognuna nella comparsa della sindrome quando
mutano, e di nuovo capire la funzione normale
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Correlazione genotipo fenotipo
La definizione citogenetica classica dei riarrangiamenti
non permette di definire con esattazza se la regione coinvolta ha
la realmente la stessa estensione.
La caratterizzazione in dettaglio attraverso la FISH
dei riarrangiamenti permette di definire se i soggetti con
differenze nel fenotipo presentano differenze a livello
molecolare.
Per alcune sindromi e’ stato possibile definire quelle
che vengono chiamate le regioni minime di sovrapposizione
che contengono il/i loci che mutando contribuiscono alla
componente principale della sindrome cioe’ al/ai sintomi
condivisi da tutti.
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Imprinting genomico
Lo studio dei polimorfismi del DNA ha permesso di
definire che alcune delezioni avvenivano sempre in un
genitore e che la sindrome si presentava, nei casi famigliari,
a seconda del sesso di chi trametteva la delezione
Questa osservazione abbinata ad altre in cui veniva
meno il principio di equivalenza dei gameti ha permesso di
identificare il meccanismo di controllo dell’espressione
genica che va sotto il nome di imprinting genomico
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Cosa e’ l’imprinting
Principio dell’equivalenza dei gameti: l’espressione di
un gene non dipende dal sesso del genitore che lo
trasmette.
Esclusione allelica: in alcuni tipi cellulari viene
espresso uno solo dei due alleli, anche se entrambi sono in
grado di esprimersi.
Si ha una emizigosi funzionale:linfociti B e
immunoglobuline, geni dei recettori olfattivi nei
neuroni ....
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Definizione I
Quando l’esclusione allelica e’ applicata
selettivamente all’allele potenzialmente funzionale di
un genitore si parla di imprinting genomico:
espressione differenziata di un gene legata
all’origine parentale
Imprinting: termine coniato negli anni’30 da Lorentz
per indicare l’insorgere di un comportamento a seguito di
esperienze vissute in momenti critici dello sviluppo
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Cosa non e’ imprinting
L’eredita’
mitocondriale non segue il principio dell’equivalenza
dei gameti, ma in questo caso non si parla di imprinting: i
gameti sono effettivamente non equivalenti in termini di
contenuto genico perche’ il gamete maschile non contribuisce
alla dotazione di mitocondri dell’embrione.
L’eredita’ legata al sesso non segue
il principio
dell’equivalenza dei gameti, ma di nuovo i gameti sono
effettivamente non equivalenti perche’ i cromosomi sessuali
non sono del tutto omologhi. L’espressione di un fenotipo
dovuto a un locus localizzato sui cromosomi sessuali dipende
dal sesso della progenie.
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Definizione II
Imprinting genomico: espressione differenziata di un
gene perfettamente funzionale, legata all’origine
parentale, indipendente dal sesso della progenie
EPIGENOTIPO: informazione ereditabile in
grado di influire sul fenotipo senza che vi sia
cambiamento di sequenza del DNA
Il meccanismo epigenetico meglio conosciuto e’ la metilazione
del DNA. La metilazione di una regione genomica viene
considerata un indicatore di inattivazione.
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Definizione III
L’inattivazione della X nei mammiferi e’ una
forma di imprinting ?
Sembrebbe di no:e’ una modalita’ di regolazione che si instaura nelle cellule
dell’embrione ed e’ casuale.
MA....
Nel trofoblasto viene inattivato preferenzialmente l’allele
materno
Imprinting genomico: espressione differenziata di
un gene perfettamente funzionale legata all’origine
parentale, indipendente dal sesso della progenie, che
puo’ essere limitata nello spazio e nel tempo.
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Osservazioni che suggeriscono l’esistenza
dell’imprinting
Mutazioni che provocano fenotipi differenti a seconda
del genitore d’origine o che sembrano essere ereditate
con modalita’ diverse a seconda del genitore che
trasmette il locus.
Esperimenti di trasferimento dei pronuclei nei topi
Aborti triploidi, mola idatiforme e teratomi nell’uomo
Disomie uniparentali
Differente espressione del DNA nel topo transgenico
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Imprinting materno
il carattere viene espresso quando ereditato dal padre
l’allele materno e’ silente
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Imprinting paterno
Penetranza elevata quando il locus e’ ereditato dalla madre
allele paterno silente
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Osservazioni che suggeriscono
l’esistenza dell’imprinting
Mutazioni che provocano fenotipi differenti a seconda
del genitore d’origine o che sembrano essere ereditate
con modalita’ diverse a seconda del genitore che
trasmette il locus.
Esperimenti di trasferimento dei pronuclei nei topi
Aborti triploidi, mola idatiforme e teratomi nell’uomo
Disomie uniparentali
Differente espressione del DNA nel topo transgenico
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Come e quando?
L’imprinting e’ una forma di regolazione genica,che si
esprime attraverso meccanismi epigenetici che si attuano nel
corso dello sviluppo e della vita dell’organismo.
Come e quando i genomi parentali vengono
“marcati” per consentire ai meccanismi di
regolazione di selezionare i diversi alleli ?
Bisogna ricordare che gli attori di questa azione
sono 2:
Il locus su cui l’imprinting agisce
Il locus che ha questa capacita’
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Come e quando?
Non e’ un cambiamento permanente del DNA
Deve essere abolito prima di trasmettere il genoma
Deve essere ripristinato coerentemente al sesso
dell’individuo che trasmette
Su questa nuova “etichettatura” agiscono i
meccanismi di regolazione genica secondo i pattern
previsti per cellule, tessuti.....
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Il materiale didattico e’ presente in rete:
http://www.biologia.uniba.it/DIGEMI/Didattica.html
NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sul
libro
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