• Dove e quando agiscono gli strumenti dell`epigenetica? - e

• Dove e quando
agiscono gli strumenti
dell’epigenetica?
•  Soprattutto nello sviluppo embrionale
dove il silenziamento è estremamente
importante.
•  La metilazione agisce sulla struttura
della cromatina e ciò determina quali
geni devono essere silenziati nello
sviluppo embrionale dopo la divisione
cellulare.
Metilazione e gemelli monozigoti
•  Si verifica una nascita di gemelli monozigoti ogni
250 nascite in tutto il mondo.
•  Per ragioni ancora sconosciute, l'ovulo fecondato
“si clona” dando origine a embrioni distinti,
ciascuno dei quali sarà geneticamente identico
all'altro dall'inizio alla fine della vita nonostante,
crescendo e sviluppandosi, vada incontro a
differenze ambientali, alcune delle quali potranno
modificarne l'aspetto e il comportamento.
Gemelli monozigoti
(identici?)
Geneticamente sì. Ma epigeneticamente?
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Chromosome regions with differential DNA methylation in young and old monozygous
twins. (Image Copyright (2005) National Academy of Sciences, U.S.A)
Significant DNA methylation: thick red and green blocks in the ideograms.
The 50-year-old twin pair shows abundant changes in the pattern of DNA methylation
(green=hypermethylation and red=hypomethylation), 3-year-old twins have a very similar
DNA methylation (yellow).
•  Epigenetic differences arise during the lifetime of
monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul
26;102(30):10604-9.
•  "...We found that, although twins are epigenetically
indistinguishable during the early years of life, older
monozygous twins exhibited remarkable differences in
their overall content and genomic distribution of 5methylcytosine DNA and histone acetylation, affecting
their gene-expression portrait. These findings indicate
how an appreciation of epigenetics is missing from our
understanding of how different " phenotypes can be
originated from the same genotype.
•  Qualche cambiamento
epigenetico mostra
ereditarieta’
•  Significa che questi
cambiamenti possono passare
da una generazione all’altra?
Imprinting genomico
Un fenomeno che ha luogo quando
l’espressione di due alleli con sequenza di
basi identica produce effetti diversi nello
sviluppo dell’embrione a seconda che la
copia venga ereditata dal genitore maschio
o dalla genitrice femmina.
Questo fenomeno avviene in un numero
piccolo, ma non trascurabile, di loci umani
(oggi stimato intorno a 100)
Imprinting
In alcune circostanze particolari solo un allele funziona,
mentre la trascrizione dell’altro risulta inibita (esclusione allelica).
•  Un gene è sottoposto a imprinting materno quando viene
inibita selettivamente l’espressione dell’allele materno e la
proteina viene prodotta solo a partire dall’allele paterno.
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Viceversa, esiste il caso in cui viene represso l’allele di
origine paterna (imprinting paterno) e la proteina viene
sintetizzata solamente a partire dallo stampo costituito
dall'allele materno.
Espressione differenziale di un gene in relazione
alla sua origine parentale
Bardotto:
incrocio tra un’asina e un cavallo
Mulo:
incrocio tra cavalla e asino
Cavallo 2N=64
Asino 2N=62
il ligre e il tigone
Leoni, tigri e attività
sessuale
•  I leoni maschi sono fra i mammiferi sessualmente più attivi.
Si è osservato che in cattività si accoppiano anche con tigri
femmine. Da questa unione nascono dei ligri, che con la loro
lunghezza di oltre 3,5 m e un peso doppio rispetto a quello
dei genitori, fanno sembrare tigri e leoni dei gattini.
•  Se invece ad accoppiarsi sono una tigre maschio e un leone
femmina, l'incrocio che ne risulta, ovvero un tigone, è molto
più piccolo.
•  Perché i ligri sono così grandi e i tigoni così piccoli? Perché,
se si accoppiano una tigre e un leone, è importante quale dei
due sia il padre e quale la madre? Dalla biologia non abbiamo
forse imparato che entrambi i genitori forniscono lo stesso
contributo genetico?
•  È chiaro che i genitori hanno un influsso diverso sulle
modalità di funzionamento dei geni.
Inattivazione di un intero cromosoma X nelle
femmine dei mammiferi
Gatta calico
Imprinting
•  Esempi di geni umani repressi per imprinting sono: l'Insulinlike growth factor 2, IGF2, un gene localizzato sul
cromosoma 11 di cui viene represso selettivamente l'allele
materno, e il cui mRNA deriva quindi dall'espressione del solo
allele paterno, o il gene adiacente chiamato H19, codificante
per un RNA non codificante e sottoposto viceversa a
imprinting paterno, e di cui viene quindi espresso solo l’allele
di origine materna.
•  Il meccanismo molecolare con cui la cellula realizza il
fenomeno dell’imprinting è tuttora sconosciuto, sebbene sia
correlato probabilmente alla metilazione del DNA. La
repressione di un allele potrebbe avvenire tramite un alto
grado di metilazione selettiva
Epigenetica e tumori
•  L'impossibilità di reprimere certi geni può produrre
una pericolosa cacofonia.
•  Una metilazione troppo ridotta del DNA può
modificare la configurazione della cromatina. Ciò
influisce sull'attivazione e la repressione di
determinati geni dopo la divisione cellulare.
•  Una metilazione eccessiva può distruggere il lavoro
protettivo fatto dai soppressori tumorali e dai geni
riparatori del DNA.
•  Tali epimutazioni sono state osservate in un ampio
spettro di tumori.
•  Queste regolazioni epigenetiche consentono
l'esplorazione di nuove strade terapeutiche.
Farmaci epigenetici nel
cancro
•  Sono stati usati farmaci epigenetici
demetilanti il DNA, quali Azacitidina e
Decitabina
•  inibitori della istone deacetilasi, quali
la Tricostatina A
La dieta altera l’espressione
genica?
Recenti studi di laboratorio su topi inbred (ottenuti cioè
mediante accoppiamenti nello stesso ceppo familiare) hanno
dimostrato come modifiche alla loro dieta originale possano
influenzare la loro progenie.
La loro pelliccia può essere marrone, gialla o a chiazze, a
seconda di come il GENE AGOUTI viene metilato durante la
crescita embrionale. Quando le madri incinte sono state
alimentate con supplementi ricchi di gruppi metilici, come
acido folico e vitamina B12, la loro progenie ha sviluppato una
pelliccia per la maggior parte marrone. La maggior parte dei
nuovi nati dei topi di controllo (a cui non erano stati
somministrati supplementi) aveva la pelliccia gialla.
l'essere umano è "molto più
della somma dei suoi geni"
•  Annosa diatriba : fino a che punto l'impronta
genetica, piuttosto che i segnali ambientali,
influiscono sullo sviluppo e la personalità degli
individui? Grazie all' epigenetica, ora sappiamo che
esistono meccanismi che vanno oltre il
determinismo genetico e questo ci offre la libertà
di vivere come veri individui. L'esempio migliore è
costituito da gemelli geneticamente identici che
possono sviluppare profili patologici e prospettive
di vita diverse. Pertanto l'essere umano è "molto
più della somma dei suoi geni" e probabilmente la
ricerca epigenetica avrà un impatto significativo
sui valori etici e culturali della nostra società
"postgenomica".”
Thomas Jenuwein (Vienna, Austria)