GLI ASPETTI GENETICI DELL’ABORTO Dr. Domenico Valerio Napoli • Epidemiologia delle anomalie genetiche nella perdita fetale 5% gravidanze Eziogenesi cromosomica >50% per perdite fetali entro la 12° sett ~70% a-CGH Origine genica ?? Analisi citogenetica su materiale abortivo in due differenti trials clinici New-York 1975-86 Ridgewood 2003-05 Campioni analizzati N 2821 479 Anomalie cromosomiche % 44.8 68.3 Aborti trisomici 26.1 43.8 Trisomia 16 30.1 28.1 Trisomie acrocentrici 33.8 47.4 Doppie e triple trisomie 3.5 6.2 Età materna al concepimento 28.1 34.7 % Da Warburton D. W.Allan Award Address Am. J.Hum.Gen.2007;81 S c i e n ce , 296 , 2002 Anomalie cromosomiche embrio-fetali:ipotesi etiogenetiche Ridotti Scambi achiasmata suscettibilità cromosomica 1. Two hits ipotesi Ageing peggiora scp,apparato mitotico e meccanismi di controllo non disgiunzione 2. Prematura separazione dei cromatidi 3. Timing di fertilizzazione trisomia 16 (target coesina?) ritardo nell’incontro tra oocita e spermatozoi 4. Deplezione del pool oocitario rispetto all’età cronologica 20% oociti aneuploidi 10% spermi aneusomici 30% zigoti anormali 50% embrioni 3-d anomali 10% feti anomali nel primo trimestre 0,4% neonati con assetti cromosomici sbilanciati “In recurrent pregnancy loss,current practice often fails to make a diagnosis, as the fetal causes of pregnancy loss are usually ignored and only the maternal factors are assessed” da H.J.A CARP”Genetic factors and assessment of the embryo”IMAJ 2008 Utilità diagnostica dello studio cariologico dell’aborto • Consente di definire in molti casi(>50%) l’origine della perdita precoce • Permette di stimare il rischio di ricorrenza dell’evento avverso • Consente di valutare il reale impatto riproduttivo di anomalie cromosomiche trasmesse per via familiare Alterazioni geniche fetali e perdita embio-fetale • Interazione dei geni MTHFR e TC • Inattivazione preferenziale di un cromosoma X (skewed inactivation) • Mutazione del gene SCP3 • Epimutazioni di geni imprinted KCNQ10T1,PLAGL1,RB,H19,IGF2 • Riduzione in grandezza (shortening) delle sequenze telomeriche • Alterazioni dei profili espressivi di geni coinvolti nella fase d’impianto DIETARY PROTEIN dUMP FOLIC ACID TS DIHYDROFOLATE dTMP METH THF SAM DNA REPAIR DNA SYNTHESIS R MS 5,10-METHYLENE THF B12 SAH MTHFR 5-METHYL THF HOMOCYS RCH ³ Inattivazione preferenziale di un cromosoma X e abortività • Un cromosoma X nelle cellule femminili dei mammiferi è inattivato.precocemente durante lo sviluppo embrionale • L’inattivazione di uno dei due cromosomi X è casuale e la probabilità di inattivazione dell’X paterno e dell’X materno è uguale (50%)in tutte le cellule • Uno studio di Pegoraro et al AJHG 61;1997 postulava un’associazione tra preferenziale inattivazione di un cromosoma X (>90% cellule) e abortività ripetuta. • Alcuni studi negli anni successivi hanno confermato questa associazione.(British Columbia,Pittsburgh,Tokyo) • L’ipotesi prevedeva la presenza di un locus per l’attivazione selettiva di un cromosoma X che conferisse a livello embrionale “uno svantaggio proliferativo” per spiegare la proclività abortiva Skewed X chromosome inactivation and trisomic spontaneous abortion: no association Warburton D AJHG 85,2009 Hunt P and Hassold.T S c i e n c e 296 , 2002 Mori et al. AJHG 2009, 81 IMPRINTING GENOMICO Il termine di "imprinting genomico" si riferisce all'espressione differenziata di materiale genetico, a seconda che esso derivi dal genitore di sesso maschile oppure dal genitore di sesso femminile. L'imprinting genomico è un processo che, in maniera temporanea e reversibile, lascia un'impronta di diverso tipo nei geni trasmessi dal genitore di sesso maschile e in quelli trasmessi dal genitore di sesso femminile. Di conseguenza, la prole che riceve geni marcati dalla madre sarà geneticamente diversa da quella che riceve geni marcati dal padre. Imprinting • Nelle cellule germinali primordiali l’imprinting viene cancellato del tutto e il DNA è demetilato • Successivamente nella linea germinale maschile si determina un pattern di imprinting che in alcuni loci è complementare a quello della linea germinale femminile • I geni sottoposti ad imprinting manterranno questo pattern in ogni successiva divisione cellulare. • Si potranno sempre distinguere l’espressione genica del cromosoma materno e paterno Imprinting J. Greg Falls* et all. Am J Pathol 1999 Mar;154(3):635-47 Eziopatogenesi delle sindromi da imprinting Una qualsiasi situazione che impedisca l’espressione di geni soggetti ad imprinting è causa di patologia (sindromi da imprinting). Queste sindromi possono essere causate da: a) Delezione del segmento cromosomico in cui l’allele attivo è localizzato; b) Riarrangiamento strutturali delle regioni cromosomiche in cui è localizzato l’allele attivo; c) Disoma uniparentale di un cromosoma (UPD); d) Mutazioni nei centri che regolano l’imprinting; e) Mutazioni dei geni imprintati.