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GLI ASPETTI GENETICI DELL’ABORTO
Dr. Domenico Valerio
Napoli
• Epidemiologia delle anomalie genetiche nella perdita fetale
5% gravidanze
Eziogenesi cromosomica
>50% per perdite fetali entro la 12° sett
~70% a-CGH
Origine genica
??
Analisi citogenetica su materiale abortivo in due differenti trials clinici
New-York 1975-86
Ridgewood 2003-05
Campioni analizzati N
2821
479
Anomalie cromosomiche %
44.8
68.3
Aborti trisomici
26.1
43.8
Trisomia 16
30.1
28.1
Trisomie acrocentrici
33.8
47.4
Doppie e triple trisomie
3.5
6.2
Età materna al concepimento
28.1
34.7
%
Da Warburton D. W.Allan Award Address Am. J.Hum.Gen.2007;81
S c i e n ce , 296 , 2002
Anomalie cromosomiche embrio-fetali:ipotesi
etiogenetiche
Ridotti Scambi
achiasmata
suscettibilità cromosomica
1. Two hits ipotesi
Ageing
peggiora scp,apparato mitotico e
meccanismi di controllo
non disgiunzione
2. Prematura separazione dei cromatidi
3. Timing di fertilizzazione
trisomia 16 (target coesina?)
ritardo nell’incontro tra oocita e spermatozoi
4. Deplezione del pool oocitario rispetto all’età cronologica
20%
oociti aneuploidi
10%
spermi aneusomici
30%
zigoti anormali
50%
embrioni 3-d anomali
10%
feti anomali nel primo trimestre
0,4%
neonati con assetti cromosomici sbilanciati
“In recurrent pregnancy loss,current practice
often fails to make a diagnosis, as the fetal
causes of pregnancy loss are usually ignored and
only the maternal factors are assessed”
da H.J.A CARP”Genetic factors and assessment of the embryo”IMAJ 2008
Utilità diagnostica dello studio cariologico dell’aborto
• Consente di definire in molti casi(>50%) l’origine della
perdita precoce
• Permette di stimare il rischio di ricorrenza dell’evento avverso
• Consente di valutare il reale impatto riproduttivo di anomalie
cromosomiche trasmesse per via familiare
Alterazioni geniche fetali e perdita embio-fetale
•
Interazione dei geni MTHFR e TC
•
Inattivazione preferenziale di un cromosoma X (skewed inactivation)
•
Mutazione del gene SCP3
•
Epimutazioni di geni imprinted KCNQ10T1,PLAGL1,RB,H19,IGF2
•
Riduzione in grandezza (shortening) delle sequenze telomeriche
•
Alterazioni dei profili espressivi di geni coinvolti nella fase d’impianto
DIETARY
PROTEIN
dUMP
FOLIC ACID
TS
DIHYDROFOLATE
dTMP
METH
THF
SAM
DNA REPAIR
DNA
SYNTHESIS
R
MS
5,10-METHYLENE THF
B12
SAH
MTHFR
5-METHYL THF
HOMOCYS
RCH
³
Inattivazione preferenziale di un cromosoma X e abortività
•
Un cromosoma X nelle cellule femminili dei mammiferi è
inattivato.precocemente durante lo sviluppo embrionale
•
L’inattivazione di uno dei due cromosomi X è casuale e la probabilità di
inattivazione dell’X paterno e dell’X materno è uguale (50%)in tutte le
cellule
•
Uno studio di Pegoraro et al AJHG 61;1997 postulava un’associazione tra
preferenziale inattivazione di un cromosoma X (>90% cellule) e abortività
ripetuta.
•
Alcuni studi negli anni successivi hanno confermato questa
associazione.(British Columbia,Pittsburgh,Tokyo)
•
L’ipotesi prevedeva la presenza di un locus per l’attivazione selettiva di
un cromosoma X che conferisse a livello embrionale “uno svantaggio
proliferativo” per spiegare la proclività abortiva
Skewed X chromosome inactivation and
trisomic spontaneous abortion: no
association
Warburton D AJHG 85,2009
Hunt P and Hassold.T S c i e n c e
296 , 2002
Mori et al. AJHG 2009, 81
IMPRINTING GENOMICO
Il termine di "imprinting genomico" si
riferisce all'espressione differenziata di
materiale genetico, a seconda che esso
derivi dal genitore di sesso maschile
oppure dal genitore di sesso femminile.
L'imprinting genomico è un processo che,
in maniera temporanea e reversibile, lascia
un'impronta di diverso tipo nei geni
trasmessi dal genitore di sesso maschile e
in quelli trasmessi dal genitore di sesso
femminile. Di conseguenza, la prole che
riceve geni marcati dalla madre sarà
geneticamente diversa da quella che riceve
geni marcati dal padre.
Imprinting
•
Nelle cellule germinali primordiali l’imprinting viene cancellato del
tutto e il DNA è demetilato
•
Successivamente nella linea germinale maschile si determina un
pattern di imprinting che in alcuni loci è complementare a quello
della linea germinale femminile
•
I geni sottoposti ad imprinting manterranno questo pattern in ogni
successiva divisione cellulare.
•
Si potranno sempre distinguere l’espressione genica del
cromosoma materno e paterno
Imprinting
J. Greg Falls* et all. Am J Pathol 1999 Mar;154(3):635-47
Eziopatogenesi delle sindromi da imprinting
Una qualsiasi situazione che impedisca l’espressione di geni soggetti ad
imprinting è causa di patologia (sindromi da imprinting).
Queste sindromi possono essere causate da:
a) Delezione del segmento cromosomico in cui l’allele attivo è
localizzato;
b) Riarrangiamento strutturali delle regioni cromosomiche in cui è
localizzato l’allele attivo;
c) Disoma uniparentale di un cromosoma (UPD);
d) Mutazioni nei centri che regolano l’imprinting;
e) Mutazioni dei geni imprintati.