Aspetti farmacologici
della terapia analgesica
del dolore cronico
JCI.2011
Prostaglandine e iperalgesia infiammatoria:
meccanismo di sensibilizzazione
Meccanismi di Analgesia centrale
Sistemi neuronali ascendenti e discendenti di trasmissione e
modulazione del dolore
COME GLI OPPIACEI ESERCITANO
LA LORO AZIONE ANALGESICA
• La loro attività Analgesica è dovuta a 2 fattori:
• La collocazione strategica dei recettori lungo le vie di trasporto e
di modulazione del dolore nel SNC.
• La funzione di tipo inibitorio che i recettori
attivati determinano sul neurone in cui sono.
GRÜNENTHAL
Attivita neuronale centrale
inibitoria
Attivita neuronale periferica
eccitatoria
A seguito di un danno a vie nervose si verifica una serie di alterazioni a
differenti livelli:
dalla periferia
al midollo spinale
all’encefalo
La coesistenza di deficit sensoriali ed accresciuta sensibilità suggerisce
alterazioni rilevanti del processing delle informazioni sensoriali da parte
del Sistema Nervoso Centrale
NEUROPLASTICITA’
Differenti mediatori ed alterazioni della normale funzionalità neuronale
Alterazioni periferiche e centrali nella genesi e nella trasmissione degli impulsi
nocicettivi in condizioni di dolore cronico / neuropatico.
Sensibilizzazione periferica - Sensibilizzazione centrale
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
SENSIBILIZZAZIONE
PERIFERICA
↓ soglia attivazione fibre
afferenti primarie (anche
fibre vicine non
danneggiate)
SOSTANZE
PROINFIAMMATORIE
Sensibilizzazione
periferica
Sensibilizzazione
centrale
…ecco perché
il dolore cronico
non é un sintomo…
…ma una malattia del SNC
!
Meccanismo di analgesia periferica
Trasporto centrifugo di
recettori oppioidi in
neuroni afferenti primari
GRÜNENTHAL
Modulazione del dolore in periferia
Agonisti oppiacei esogeni, Molecole idrofile non passano la BBB
Agiscono solo in periferia. Il 50-80 % dell’analgesia con il contributo dei MOR in
periferia
ma se c’è infiammazione ?
P up
….Herz
Stein, 2003
FARMACI ANALGESICI E LIVELLI D’AZIONE
ENCEFALO
Talamo
NEURONE DI
TERZO ORDINE
FARMACI AD AZIONE
SINAPTICA
FARMACI AD AZIONE
CENTRALE
Analgesici ad az. centrale (oppiodi)
Antidepressivi, Neurolettici,
Anticonvulsivanti,
(oppiacei)
NEURONE DI
SECONDO ORDINE
E
FARMACI
AD AZIONE
SULLA CONDUZIONE
An. locali, Anticonvulsivanti
FARMACI AD AZIONE
LOCALE
Anestetici locali
Antiinfiammatori non steroidei
MIDOLLO
RECETTORE
NEURONE DI
PRIMO ORDINE
FARMACI ANALGESICI E LIVELLI D’AZIONE
BRAIN
CNS
PNS
Peripheral
Sensitization
Descending Modulation
Spinal
Cord
Dorsal
Horn
Local Anesthetics
Topical Analgesics
Anticonvulsants
Tricyclic Antidepressants
Opioids
Anticonvulsants
Opioids
Tricyclic/SNRI
Antidepressants
Central Sensitization
Anticonvulsants
Opioids
NMDA-Receptor Antagonists
Tricyclic/SNRI
Antidepressants
OPIOIDS + Drug that block
excitations
TCA duloxetine
Multi
drug
Lidocaine
CBZ
Capsaicin
NSAIDs
COXIBs
NMDA
blockers
TCA
SNRI
Clonidine
Cannabinoids
Adenosine
Gabap
Pregab
Calcium
Peripheral level channel
function
Altered nerve
increases
function
Chemical activation
Cox-2 I (central?)
NMDAR R antagonist (central)
Ketamine
Excitability blockers
Carbamazepine / lignocaine
Gabapentin
(peripheral/central)
OPIOIDS + Drug that increase
inhibitions
Brain facilitations up
Inhibitions down
Wind up and longterm potentiation
are induced
OPIOIDS
Tapentadol
(From A. Dickenson, personal communication,
IASP Milan, Italy, 29th August 2012)
CNS level
Analgesici oppiacei
Cosa sono gli oppiacei?
Morfina
Metadone
Idromorfone
Ossicodone
Fentanil
Tapentadolo
Buprenorfina
Codeina
Tramadolo
Pentazocina
Naloxone
Gli Oppiacei sono farmaci naturali e di sintesi,
che interagiscono con i recettori oppioidi.
Gli Oppioidi sono sostanze peptidergiche
endogene, naturali ligandi dei recettori
oppioidi.
Gli oppioidi si legano ad almeno 3 tipi
recettoriali altamente specifici : P (MOP, MOR),
N (KOP, KOR), e G (DOP, DOR).
Gli oppioidi =
molecole
endogene
1975
•
I RECETTORI OPPIOIDI
I recettori oppioidi appartengono alla superfamiglia GPCR a 7TM, accoppiati
prevalentemente a Proteine G D i/o
G
DOP
DOR
Enkefaline
N
P
MOP
MOR
Beta
Endorfina
KOP
KOR
Dinorfine
hMOP, Kreek et al, 2005
– L’inibizione della adenilato ciclasi diminuisce il livello di AMP
ciclico
e quindi dell’attivazione cellulare
– L’attivazione dei canali K induce iperpolarizzazione (K esce dalla
cellula)
– La soppressione di correnti di Ca++, canali di tipo L postsinaptici,
e di tipo N presinaptici inibisce il rilascio di neurotrasmettitori
• Tutti questi meccanismi contribuiscono
all’inibizione della trasmissione
degli stimoli nocicettivi in varie vie neuronali
GRÜNENTHAL
Il neuropeptide nocicettina o orfanina FQ
Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln
y
y
y
dinorfina A
J-endorfina
met-enkefalina
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Il recettore NOP
(ex-ORL-1, XOR1, LC132, KOR3)
Meunier J.C. et al., Nature, 377, 532, 1995
GRÜNENTHAL
Reinscheid R. et al., Science, 270,792, 1995
RUOLO BIOLOGICO
Processi cognitivi
e di memoria
Comportamento
alimentare
Modulazione della
nocicezione
Meccanismi di
stress/ansia
SISTEMA
Oppioide endogeno
Meccanismi di
ipereccitabilità
neuronale
Attività locomotoria
spontanea
Effetti mediati
da farmaci d’abuso
Effetti dei farmaci oppiacei
Effetti centrali
Effetti periferici
Analgesia
Depressione respiratoria
Euforia/Disforia
Emesi
Convulsioni
Miosi
Bechico
Modulazione endocrina
Depressione immunitaria
Diminuzione transito intestinale
Tolleranza
Dipendenza
liscia
Analgesia
Vasodilatazione
Lavoro cardiaco
Depressione immunitaria
Diminuzione del transito intestinale
(Stipsi)
Contrazione della muscolatura
Effetti collaterali degli oppioidi
Inizio terapia
– Stipsi
Mantenimento
– Stipsi
– Sedazione
– Sedazione
– Secchezza fauci
– Secchezza fauci
– Nausea
– Allucinazioni
– Vomito
– Iperalgesia, allodinia
– Prurito
– Mioclonie
– Ritenzione urinaria
– Alterazioni cognitive
GRÜNENTHAL
Depressione respiratoria
È associato alla diminuzione della sensibilità alla CO2 del
centro respiratorio del tronco cerebrale.
Diminuzione della frequenza di respiro.
NON è quasi mai un problema di rilevanza clinica.
Dosi analgesiche sono molto inferiori a quelle necessarie
per avere una depressione respiratoria pericolosa
Rapido sviluppo di tolleranza.
La depressione respiratoria può insorgere:
associazioni con altri farmaci (alcol, sedativi)
per un accumulo di farmaco (ad es. metadone)
Dosi tossiche-overdose: morte per depressione
respiratoria
Nausea e vomito
Stimolazione della “chemoreceptor trigger zone” nell’area
postrema del midollo allungato.
E’ un effetto collaterale molto fastidioso (40%)
diminuisce la compliance.
Va incontro a tolleranza rapidamente.
È un effetto meno frequente in pazienti costretti a letto,
perchè è presente una componente vestibolare.
Farmaci antiemetici: fenotiazine, anti 5-HT3
Tratto gastrointestinale
Tutti gli oppiacei inducono contrazione della muscolatura liscia
intestinale e degli sfinteri rallentando la peristalsi.
Stomaco: prolungano il tempo di svuotamento dello stomaco: rischio di
riflusso esofageo
Intestino tenue:
diminuzione delle secrezioni biliari, pancreatica e
intestinale
ipertonia, < propulsione > assorbimento di acqua
Intestino crasso:
aumento del tono, blocco delle onde propulsive, spasmo
aumento del tono dello sfintere anale
Questi effetti sono in gran parte mediati dal legame ai recettori μ
presenti sulle pareti intestinali.
Lo sviluppo di tolleranza è molto lento o non si manifesta
Altri Effetti dell’ INTERAZIONE
OPPIACEO-RECETTORE
ALTERAZIONI FUNZIONALI DELL’APPARATO
GENITO-URINARIO
•Ritenzione urinaria
ALTRE ALTERAZIONI FUNZIONALI
•Ridotta secrezione salivare
•Liberazione di istamina
•Aumento della pressione nelle vie biliari
Effetti endocrini
Inibizione dell’ormone di rilascio della
gonadotropina
Diminuzione dei livelli circolanti di LH e FSH
Diminuzione della prolattina
Oppiacei e sistema immunitario
I farmaci oppiacei inducono immunodepressione, con
sensibili differenze tra loro.
Sono stati valutati alcuni parametri immunologici come
-La proliferazione splenocitaria
-L’attività cellulare dei NK
-La produzione di IL-2
(la Morfina induce una rilevante immunodepressione, legandosi al recettore μ sia
centrale sia presente sulle cellule del sistema immunitario)
(buprenorfina e idromorfone
fentanyl
LYMPHOPROLIFERATION
buprenorphine
saline
fentanyl
buprenorphine
30
25
*
*
20
15
10
cpm 3H Thymidine (x103)
35
% cytotoxicity
mostrano
minor effetto immunodepressivo
rispetto a fentanyl e morfina)
N A T UR A L KILLER A C T IVIT Y
saline
5
140
120
100
80
60
40
20
0
*
*
2.5
5
*
0
Con-A ug/ml
100/1
200/1
effector/target
IFN-gamma
.
ng/ml
Martucci C et al., Pain 2004
80
70
60
50
40
30
20
10
0
fentanyl
IL-2
bubrenorphine
saline
fentanyl
buprenorphine
800
700
600
*
pg/ml
saline
Sacerdote et al., Br. J Pharmacol., 1997
10
500
400
300
200
100
*
0
0
0
10
Con-A(ug/ml)
*
10
Con-A (ug/ml)
Oppiacei e funzionalità renale
Molecola
Morfina
Idromorfone
Ossicodone
Codeina
Metadone
Fentanil
Insufficienza renale
Dialisi
NON usare
Usare con cautela
Dati insufficienti
NON usare
Sicuro
Sicuro
Meglio EVITARE
Usare con cautela
Meglio EVITARE
NON usare
Sicuro
Sicuro
Effetto dello switch ad idromorfone
in pazienti con ridotta funzionalità renale
Dean M. J Pain Symptom Manage. 2004 Nov;28(5):497-504.
Lee MA, et al. Palliat Med. 2001 Jan;15(1):26-34.
14
12
Terapia precedente
10
8
Idromorfone
6
4
2
0
nf u
Co
sio
ne
A
in
lluc
az
ion
i
ub
Inc
mp
Co
i
en
am
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n
oa
alo
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S
no
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za
e
us
Na
ito
om
V
/
a
az
nt r
Co
ion
us
em
co
e
lar
Razionale per la rotazione tra
oppiacei
Con l’introduzione di alcuni nuovi oppiacei maggiori negli
ultimi anni, l’osservazione di una variabilità
interindividuale dell’efficacia e della tollerabilità dei
diversi oppiacei ha rappresentato un aspetto emergente
nel trattamento del dolore e delle cure palliative (De
Stoutz et al., 1995; Bruera et al., 1996; Barnett, 2001).
più
L’impiego di oppiacei alternativi è sempre di
considerato come una buona pratica clinica per la
gestione degli effetti collaterali, per migliorare la
compliance o per ottenere una migliore analgesia con
minori effetti collaterali (Hanks et al.,2001). La
rotazione tra oppiacei viene impiegata per ottenere una
risposta più favorevole agli analgesici tramite il
cambiamento dell’ oppiaceo e/o il cambiamento della
via di somministrazione
Muller Busch HC,
al, EUR J PAIN,2005 Oct; 9(5) ; 571 9 -
…differenze tra oppiacei nella TOLLERANZA
Dipendenza fisica
Dipendenza psichica
ADDICTION (addicere, rendere schiavo)
Indica uno stato di dipendenza fisica e psichica, o solo psichica
Si riferisce generalmente a stati di tossicodipendenza
È il risultato di effetti cumulativi di tolleranza e dipendenza
Si definisce come uso compulsivo di sostanze d’abuso, dovuto probabilmente a modificazioni neurochimiche
e a fenomeni di adattamento che avvengono in specifiche aree cerebrali
FATTORI NEUROBIOLOGICI (genetici, farmacodinamici)
FATTORI INDIVIDUALI (psico-emozionali, socio-culturali
ambientali)
da: Nestler EJ, Nature Rev. Neurosci.,
2, 119-128, 2001
Factors Contributing to Vulnerability To Develop a
Specific Addiction
Use of the drug of abuse essential (100%)
Genetic
(25-60%)
Environmental
(very high)
• DNA
• SNPs
• other
polymorphisms
• mRNA levels
• peptides
• proteomics
•
•
•
•
•
•
Drug-Induced Effects
(very high)
prenatal
postnatal
contemporary
cues
comorbidity
stress-responsivity
• neurochemistry
• synaptogenesis
• behaviors
Kreek et al., 2000; Kreek et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2005
Figure 1. Model of the
mechanism of suppression of
m-agonist-induced reward in
neuropathic pain. Peripheral
nerve injury can cause
sustained activation of the
endogenous b-endorphinergic
system in the brain. bEndorphin released by
chronic nociceptive stimuli can
continuously activate m-opioid
receptors in the
VTA, thus leading to
downregulation of m-opioid
receptor function and
resulting in
a decrease in dopamine
release in the NAc. This
phenomenon could explain
the
mechanism that underlies the
suppression of m-opioid
reward under neuropathic
pain-like states observed in
animal models [28].
Niikura K et al., TIPS, 2010
Therapeutical use
Voluptuary use
Rewarding mechanisms
And positive reinforcement
compulsion
Compulsive behaviour
Addiction
The term pseudoaddiction has been coined to
describe behaviours such as
drug hoarding,
attempts to obtain extra supplies and
requests for early prescription or increased dose
that might be mistaken as signs of addiction
but are an attempt to obtain better pain relief.
When pain is relieved, these behaviours cease.
L’Italia è al 21° posto tra i
Paesi Europei per consumo
pro-capite di morfina.
- carenze conoscitive
- pregiudizi e timori infondati
- problemi normativi e
burocratici
•
•
Gli oppiacei rappresentano gli
analgesici di scelta e vanno utilizzati
in modo sistematico e non al
bisogno perchè il dolore cronico e’
una malattia e non un sintomo.
Presentano luci ed ombre come tutti
i farmaci ed il loro utilizzo ottimale
da parte del medico scaturisce dalla
conoscenza delle peculiarità di ogni
molecola in funzione delle
caratteristiche del paziente.
PARACETAMOLO
Dagli anni ’60 l’uso del paracetamolo è aumentato superando il consumo di aspirina.
Negli anni ’80 il paracetamolo è diventato il farmaco di scelta come antipiretico e analgesico nel bambini,
quando l’aspirina venne associata alla comparsa di sindrome di Reye nei bambini affetti da malattie virali.
Oggi è l’analgesico più utilizzato sia negli adulti che nei bambini e viene incluso nelle linee-guida per
molteplici condizioni dolorose.
Il paracetamolo può ridurre il dolore acuto (di intensità media-moderata) non-specifico.
Può essere efficace nel dolore severo se somministrato endovena.
In studi sperimentali il paracetamolo si è dimostrato efficace in diversi modelli di iperalgesia e di
allodinia.
9
Quando somministrato in associazione con i FANS, ne potenzia l’effetto analgesico e ne consente un utilizzo a dosi
più basse
9 Tossicità EPATICA
Meccanismi d’azione proposti
1) inibizione delle COX: agisce inibendo la COX 3 presente in
grande quantità a livello del SNC
ma
la COX-3 non media l’effetto antinocicettivo nei ratti
non è stata mai dimostrata nell’uomo
i bassi livelli di espressione e la cinetica rendono dubbio
tale meccanismo per l’azione analgesica del paracetamolo
GRÜNENTHAL
2) Inibizione dell’enzima NO sintetasi
Il paracetamolo non ha un effetto inibitore diretto su cNOS o iNOS in vitro, ma
forse ha un effetto indiretto.
3) sistema cannabinoide
Il paracetamolo non si lega ai recettori per i cannabinoidi, ma uno dei suoi
metaboliti ha un’attività “cannabinoid-like”.
Il paracetamolo inibisce gli enzimi FAAH che degradano l’anandamide.
4) 5-HT (serotonina)
Il paracetamolo rinforza
l’effetto del sistema
discendente inibitorio
serotoninergico
5) Interazione con il sistema
oppioide endogeno a livello
spinale e sovraspinale
6) Il paracetamolo inibisce la
nocicettina che antagonizza il
suo effetto analgesico.
7) Il paracetamolo
interagisce con i TRVP 1
(Recettori canale per i
vanilloidi
Bevan (2012)
SOLO nel Dolore neuropatico:
• Gabapentina
• Pregabalin
• Devono essere considerati analgesici di
prima linea
• Combinazione con oppiacei ( dosi
inferiori): migliore risposta
GRÜNENTHAL
Pregabalin e gabapentina:
si legano a subunità alpha2-delta di un canale del Ca
a livello presinaptico e modulano il rilascio di
neurotrasmettitori
Poco effetto dei ligandi
a2d sul normale
funzionamento della sinapsi:
effetti collaterali contenuti
In un modello di dolore
neuropatico nel topo,
a2d aumenta nel midollo
e nei gangli: bersaglio interessante
(J Neurosci, 2004)
Figure 1 Distribution of [alpha]2[delta]-1 following SNL ( spinal nerve ligation)
AUMENTO DELL’ESPRESSIONE BERSAGLIO DEI
GABAPENTINOIDI NEL DOLORE NEUROPATICO
Biochemical Society Transactions (2010) 38, 525-528 - Claudia S. Bauer, Wahida Rahman and others.
www.biochemsoctrans.org
GRÜNENTHAL
from J Intern Med 2010; 268: 51-529
FANS CHE INIBISCONO L’AZIONE DELL’ASPIRINA
SULLA FUNZIONE PIASTRINICA
IBUPROFEN
NAPROXEN
INDOMETACINA
FANS CHE NON INIBISCONO L’AZIONE DELL’ASPIRINA
SULLA FUNZIONE PIASTRINICA
SULINDAC
DICLOFENAC
COXIB
