Progetto Interregionale
VaccinoVaccino-Vigilanza,
la Rete Nazionale di FarmacoVigilanza
e recenti novità
novità normative.
AUSL Piacenza – 26 marzo 2013
Fondamenti di FarmacoVigilanza,
limiti degli studi pre-marketing,
nesso di causalità
dott.ssa Marilena Fusconi
U.O. Farmacia Territoriale - Responsabile Aziendale di FarmacoVigilanza
Cos’è la Farmacovigilanza?
The science and activities relating to the detection,
assessment, understanding and prevention of adverse effects
or any other drug-related problems. Source: The Importance of
Pharmacovigilance, WHO 2002
Valutazione del rischio e monitoraggio della incidenza di effetti
effetti
indesiderati potenzialmente associati al trattamento
farmacologico (Ministero della Salute, Italia)
La Farmacovigilanza è una funzione chiave della salute pubblica.
Si definisce come la scienza ed i processi di monitoraggio della
sicurezza dei farmaci, delle attività per ridurre il rischio e
aumentare i benefici delle medicine (EMA)
• Il concetto di farmacovigilanza si fonda sull’assunto che
nessun farmaco può essere considerato completamente sicuro
ma risulta tale solo quando il rischio di comparsa di effetti
indesiderati è accettabile.
• Il cuore della disciplina è lo studio degli eventi indesiderati
dei farmaci dopo la loro commercializzazione.
• La farmacovigilanza è lo strumento di verifica della sicurezza
dei trattamenti e dei rischi a cui esponiamo i pazienti, è una
revisione critica dell'atto medico prescrittivo e al tempo stesso
una strategia per ridurre al minimo i rischi.
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•La farmacovigilanza comprende una serie di attività finalizzate
alla valutazione continuativa di tutte le informazioni relative alla
sicurezza dei farmaci e ad assicurare un rapporto
rischio/beneficio favorevole per la popolazione.
•Le modalità di sorveglianza prevedono sia la sorveglianza
passiva che include segnalazioni spontanee, analisi
osservati/attesi, analisi dei segnali, sia la sorveglianza attiva e
quindi gli studi epidemiologici.
Principali obiettivi della
Farmacovigilanza
• Precoce identificazione di reazioni avverse ed interazioni
precedentemente sconosciute (non note) e/o rare.
• Identificazione degli aumenti nella frequenza di reazioni avverse
note.
• Identificazione dei fattori di rischio e dei possibili meccanismi
alla base delle reazioni avverse.
• Valutazione degli aspetti quantitativi delle analisi
rischio/beneficio e comunicazione agli operatori sanitari e ai
cittadini, per migliorare la regolamentazione e l’uso dei farmaci.
La Farmacovigilanza è importante in
particolare per:
• Progressivo invecchiamento della popolazione.
• Terapie farmacologiche associate, spesso anche
politerapie di più di 5 farmaci.
• Polipatologie.
AUMENTO DEL RISCHIO DI
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI
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Vaccinovigilanza: peculiarità
Si accetta un
livello di rischio
molto minore
rispetto
ai farmaci
Somministrati
prevalentemente
a persone
sane in età pediatrica
L’adesione alle campagne vaccinali
richiede vaccini
sempre più sicuri e strumenti
adeguati per il monitoraggio
e la valutazione delle AEFI
Informazione puntuale
e corretta è fondamentale
per la riuscita delle
campagne vaccinali
a tutela di tutta la
comunità esposta
(Adverse Events Following Immunization)
Gli obiettivi principali delle attività
di sorveglianza dei vaccini sono:
y L’identificazione di reazioni avverse non note e/o rare
y L’identificazione di cambiamenti di frequenza di reazioni
avverse note
y L’identificazione di eventuali fattori di rischio per l’insorgenza
di specifiche reazioni
y Il riconoscimento di associazioni causali
y La quantificazione dei rischi
y L’adozione di misure di minimizzazione dei rischi
y La comunicazione agli operatori sanitari e ai cittadini
Storia naturale di un Farmaco
Commercializzazione
FARMACOSORVEGLIANZA
Fase 3
Fase 2
Fase 1
Studi preclinici
0
Numero Pz.
10
1500-3000
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20 anni
milioni
3
Studi pre-clinici
Obiettivo: valutare efficacia, effetti collaterali, studi di
farmacocinetica e di tossicologia.
Qualsiasi nuovo composto, terapeuticamente promettente,
viene sottoposto dall'industria farmaceutica ad estese indagini
farmacologiche pre-cliniche sia con studi sugli animali che con
studi in vitro.
Gli studi sugli animali hanno molte
limitazioni nella loro capacità di predire la
tossicità umana.
Un esempio: il practololo…
Il practololo, un beta1-bloccante, nell'uomo ha
causato la sindrome "oculomucosocutanea”
(dermatite, cheratocongiuntivite e peritonite
sclerosante).
Nel 1976: ritiro del farmaco dal commercio.
Questa sindrome mai osservata negli studi pre-clinici:
successive indagini hanno dimostrato che non esiste
un modello animale in cui sia possibile osservare
questa reazione.
I limiti principali degli studi pre-marketing
• Non sovrapponibilità degli studi preclinici.
• Numerosità limitata della popolazione umana in studio (max 3000 –
5000 pz).
• Durata limitata nel tempo degli studi clinici.
• Pazienti selezionati e poco rappresentativi della popolazione esposta al
farmaco nella realtà clinica, indicazione ristretta, ambiente specialistico.
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La segnalazione spontanea
La segnalazione spontanea di una reazione avversa da
farmaco (ADR) è la descrizione dell’occorrenza di eventi
sfavorevoli fornita da un osservatore a seguito di un
sospetto legame causale con l’assunzione di uno o più
farmaci in uno specifico paziente.
Non è indispensabile essere certi della
correlazione farmaco – ADR. Basta avere il
sospetto per effettuare la segnalazione!!
(Drug safety update, bollettino di FV dell’Agenzia regolatoria
inglese)
Analisi delle segnalazioni
spontanee
L’analisi delle segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse è
lo strumento più veloce monitorare in maniera continuativa la
sicurezza di farmaci e vaccini.
Questa attività è particolarmente importante per i vaccini,
vaccini poiché
somministrati prevalentemente a persone sane e in età
pediatrica, con scarsa percezione della malattia “evitata” dal
vaccino grazie alla progressiva riduzione della sua diffusione.
Le sospette reazioni avverse segnalate attraverso i sistemi di vigilanza
passiva, rappresentano dei sospetti e non la certezza di una
relazione causale tra prodotto somministrato ed evento.
Dalle analisi delle segnalazioni spontanee non è possibile calcolare
l’incidenza delle sospette reazioni avverse.
L’analisi dei dati provenienti dalla segnalazione spontanea da sola
non basta per valutare la sicurezza di un farmaco o un vaccino:
deve essere esaminata nel contesto di dati provenienti da altre
fonti reperibili in letteratura (studi clinici, studi
epidemiologici…).
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La segnalazione spontanea è la
principale fonte di rilevazione di ADR
¾ NON SISTEMATICA
•
•
•
¾ SISTEMATICA
•
•
•
Non organizzata
Non sollecitata
Non regolamentata
Organizzata
Sollecitata
Regolamentata
¾ Inizio della segnalazione spontanea sistematica:
• USA 1961 dopo il caso Talidomide
• UK 1963
• Italia 1975
Esempi storici di danni da farmaci:
talidomide
• La Talidomide fu commercializzata nel 1957 in Germania, come
sedativo ipnotico dopo una sperimentazione clinica su 300 pz e
successivamente fu utilizzata su molte donne gravide in 50 paesi.
• Molte donne l’assunsero nella finestra teratogena, tra il 34° e il 50°
giorno dal concepimento. Il farmaco causa un incompleto sviluppo
degli arti. Nel mondo sono nati più di 10.000 bambini focomelici.
• Il medico australiano McBride sospettò la relazione causale tra farmaco
e alterazione congenita.
• Uno studio caso controllo confermò che il RR di sviluppare focomelia
era 2000:1 (20% negli esposti vs 0,01% nei non esposti).
• Il farmaco fu ritirato nel 1961. Ora è stato reintrodotto per l’utilizzo
antitumorale poiché lo stesso meccanismo può arrestare la crescita
angiogenica.
• 1960: la Food and Drug Administration (FDA) inizia la raccolta delle
segnalazioni di reazioni avverse.
• 1962: si avvia anche in Italia un programma di farmacovigilanza a
seguito dei devastanti effetti della somministrazione di Talidomide in
gravidanza (neonati con gravi alterazioni congenite dello sviluppo degli
arti).
• 1975: Italia è entrata a far parte del programma internazionale di
monitoraggio delle ADR del World Health Organization (WHO) sito a
Uppsala, Svezia.
• 1995: nasce l'attuale Agenzia Europea del Farmaco (EMA).
• 2001: Rete Nazionale di Farmacovigilanza.
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dal 2001 le segnalazioni vengono
inserite nella Rete Nazionale di FV
dal 2001 le segnalazioni vengono
inserite nella Rete Nazionale di FV
ADR: notorietà
• Si definisce “nota” una reazione avversa se è prevista
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(scheda tecnica).
• Tutte le reazioni inattese e gravi devono essere
segnalate mediante la scheda di sospetta reazione
avversa (D. Lgs 219/2006).
• Rif. Nuova Normativa FV - EU (da luglio 2012), che
impone di segnalare TUTTE le sospette ADR (NOTE
e NON NOTE, GRAVI e NON GRAVI).
ADR: gravità
Quando una reazione avversa è grave:
•
Decesso
•
Invalidità grave o permanente
•
Anomalie congenite/deficit del neonato
•
Ospedalizzazione o prolungamento
•
Ha messo in pericolo di vita
•
Altra condizione clinicamente rilevante (rif. Nuova
Normativa FV – EU, da luglio 2012)
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ADR prevedibili ed evitabili
• Se sono note in letteratura.
• Se dipendono da un utilizzo inappropriato in base alle
evidenze (es. off-label).
• Se dipendono da possibili interazioni tra farmaci.
• Se il paziente aveva manifestato allergie o precedenti
risposte nocive al farmaco e non si è effettuata un’anamnesi
corretta.
• Se il paziente ha condizioni predisponenti (es patologia
renale, epatica o cardiaca, malnutrizione, etc...).
ADR prevedibili ed evitabili
(esempi)
• Somministrazione di penicilline o macrolidi in paziente con
storia di allergia documentata.
• Warfarin o eparina in paziente con test positivo per il sangue
occulto e rischio di aumento INR.
• Sovradosaggio di oppioidi con sedazione e depressione
respiratoria.
• Somministrazione di metoclopramide a pz. parkinsoniano.
• Uso concomitante di farmaci psicotropi (oppioidi, BZD,
neurolettici) e sedazione eccessiva, ipotermia, confusione.
Classificazione in base alla
natura delle ADR
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Classificazione delle ADR
(Lancet, 2000; 356: 1255–59)
continua
segue
(Lancet, 2000; 356: 1255–59)
Criteri utilizzabili per l’identificazione
operativa delle reazioni avverse:
• Relazione temporale
• Risultato del dechallenge ed eventuale rechallenge
• Esistenza di spiegazioni alternative
• Dati della letteratura
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Relazione temporale fra farmaco ed
insorgenza dell'evento indesiderato
Il criterio cronologico è di gran lunga quello più importante, quello
più ovvio e quello meno opinabile per collegare l'evento al farmaco:
• Se un evento compare dopo alcuni minuti oppure ore dalla
somministrazione del farmaco, vi è una buona probabilità che esso
sia imputabile al farmaco.
• Se l'intervallo è di alcuni giorni o settimane, la probabilità che il
farmaco ne sia la causa dipenderà dall'evento.
Alcune ADR ritardate…
• La clorochina, dopo 1-2 mesi di terapia, avendo particolare affinità
per la melanina, può accumularsi nell'epitelio corneale, causando
nel 30-70% dei pazienti cheratopatia, e nella retina causando
retinopatia pigmentosa e cecità.
• L'amiodarone, causando lentamente deposizione di lipofuscine nei
tessuti, può produrre nefropatia, alveolite polmonare,
microdepositi corneali, danni epatici ed aumentare la sensibilità
cutanea alla luce solare.
• L'ipotiroidismo che insorge dopo anni di trattamento
dell'ipertiroidismo con iodio radioattivo.
• L'incidenza di adenocarcinoma vaginale è statisticamente
aumentato nelle figlie di donne che hanno assunto
dietilstilbestrolo durante la gravidanza al fine di prevenire un
aborto.
Il decorso della reazione avversa nel tempo
• Una reazione avversa che scompare mentre il trattamento è ancora
in corso ha poche probabilità di essere causata dal farmaco.
• Se l'interruzione della terapia fa scomparire l'evento o lo riduce,
l’ADR potrebbe essere causata dal farmaco. Una reazione che, dopo
la sospensione del farmaco (dechallange), ricompaia nello stesso
identico modo alcuni giorni o settimane senza una nuova
assunzione del farmaco ha poche probabilità che sia stata indotta
dal farmaco.
• Una reazione, che, scomparsa dopo la sospensione del farmaco,
ricompare ad una successiva nuova somministrazione (rechallange),
ha una altissima probabilità di essere imputabile al farmaco.
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Validazione dell’ipotesi
Una volta generata l'ipotesi della relazione fra una ADR e un
farmaco o un vaccino, bisogna affrontare il problema della
causalità:
VI È UNA RAGIONEVOLE POSSIBILITÀ CHE IL
FARMACO/VACCINO ABBIA CAUSATO L’EVENTO?
L’ipotesi generata dalla segnalazione deve essere validata attraverso
due fasi:
1. valutazione caso per caso delle singole segnalazioni: controllo di
qualità, follow-up, valutazione del nesso di causalità
2. valutazione delle segnalazioni aggregate: identificazione dei
segnali e interpretazione dei dati
(Meyboom et al, The role of Causality Assessment. Drug Safety 1997)
Valutazione del Nesso di Causalità
Consente di valutare la probabilità che un
determinato evento avverso sia collegato ad
un farmaco.
Vengono utilizzati algoritmi decisionali,
decisionali
costituiti da domande che portano a una
classificazione standardizzata.
Algoritmi decisionali
(vantaggi)
•Diminuire le differenze individuali nella
valutazione
•Riproducibilità
•Semplicità e velocità
•Confronto
•Migliorare la ricerca dei segnali
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Algoritmi decisionali
(limitazioni)
•Punteggio fisso ed arbitrario
•Non tolgono la soggettività
•Spesso sono in disaccordo fra loro
•Nessuno è universalmente accettato come
“gold standard”
Algoritmi decisionali
(a cura dei Centri Regionali di FarmacoVigilanza che operano
nell’ambito della Rete Nazionale di FarmacoVigilanza)
•Per i farmaci viene utilizzato
l’algoritmo di Naranjo
(Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al.- A method for estimating the
probability of adverse drug reactions – Clin.Pharmacol.Ther.
1981;30:239-245)
•Per i vaccini lo specifico
algoritmo OMS
Algoritmo decisionale di Naranjo
(per farmaci)
•Punteggio fisso ed arbitrario
•Non tolgono la soggettività
•Spesso sono in disaccordo fra loro
•Nessuno è universalmente accettato come
“gold standard”
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Valutazione Nesso di Causalità OMS
(per vaccini)
Certa/Molto probabile
Un evento clinico con una relazione temporale plausibile con la somministrazione del vaccino e che non può essere spiegato da malattie e/o farmaci concomitanti.
Probabile
Un evento clinico con una relazione temporale ragionevole con la somministrazione del vaccino, che è improbabile che possa essere spiegato da malattie e/o farmaci concomitanti. Possibile
Un evento clinico con una relazione temporale ragionevole con la somministrazione del vaccino, ma che potrebbe essere anche spiegato da malattie e/o farmaci concomitanti.
Improbabile
Un evento clinico per il quale la relazione temporale con la somministrazione del vaccino rende una connessione causale improbabile, e che potrebbe anche essere spiegato plausibilmente da malattie sottostanti o farmaci concomitanti.
Non correlato
Un evento clinico con una relazione temporale non compatibile con la somministrazione del vaccino, e che potrebbe anche essere spiegato da malattie sottostanti o farmaci concomitanti.
Non classificabile
Un evento clinico con informazioni insufficienti per la valutazione e l’identificazione della causa.
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Principali obiettivi della FV:
la ricerca del ‘segnale
segnale’
Individuare reazioni avverse da farmaci inattese
(non note) e gravi. Individuare un aumento
della frequenza di ADR note e gravi
Reported information on a possible causal relationship between an
adverse event and a drug,
drug, the relationship being unknown or
incompletely documented previously (WHO)
Segnale
Analisi dei Segnali di FarmacoVigilanza
(a cura del Gruppo Interregionale di FarmacoVigilanza corrispondente ai Centri
Regionali di FarmacoVigilanza che operano nell’ambito del Sistema Italiano della
FarmacoVigilanza)
OMS
Le informazioni segnalate circa un possibile
rapporto causale fra un evento avverso e un
farmaco; tale rapporto è precedentemente
sconosciuto o insufficientemente documentato
MEYBOOM et al.
…defined a signal as a set of data constituting
a hypothesis that is relevant to the rational
and safe use of a drug in humans
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http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/elenco-dei-segnali
PUBBLICAZIONE DEI SEGNALI
SUL PORTALE DELL’AIFA
FASI DELLA FARMACOSORVEGLIANZA
RICEZIONE DI UN SEGNALE D’ALLARME
•CONFERMA DELLA REAZIONE AVVERSA
•QUANTIFICAZIONE DELLA FREQUENZA DELLA RA
•RICALCOLO DEL RAPPORTO BENEFICIO/RISCHIO
•CONFRONTO CON IL BENEFICIO/RISCHIO DI POSSIBILI
ALTERNATIVE TERAPEUTICHE
•DECISIONE REGOLATORIA (limitazioni, avvertenze,
sospensione)
•AGGIORNAMENTO E DIFFUSIONE DELLE NUOVE
INFORMAZIONI
segnalazioni di sospette ADR’s
DB nazionale/europeo
Analisi del segnali → sospetto
Studi per approfondire il segnale
e riscontri in letteratura scientifica
Eventuali azioni regolatorie
(AIFA/EMA)
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LO SCOPO DELLA FARMACOVIGILANZA E’ UN
USO MIGLIORE E PIU’ SICURO DEI FARMACI
EPIDEMIOLOGI
FARMACISTI
PAZIENTI
MEDICI
NUOVE CONOSCENZE SUGLI
EFFETTI DEI FARMACI
SOCIETA’
SCIENTIFICHE
ORGANI DI
CONTROLLO
AGGIORNAMENTO DEL PROFILO BENEFICIO/RISCHIO
EVENTUALI MODIFICHE DELL’USO
150 farmaci ritirati negli ultimi 40 anni (3(3-4/anno) per motivi di sicurezza
Per poter generare dei segnali un
Sistema di Farmacovigilanza deve avere
ª Numero adeguato di segnalazioni
ª Qualità
Qualità delle segnalazioni
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Il Gold standard OMS
per un sistema efficace di FV
l'Organizzazione Mondiale della Sanità, ha da tempo fissato un
Gold standard per definire l'efficacia di un Sistema di FV in
un paese:
- almeno 30 segnalazioni ogni 100 mila abitanti,
- 30% segnalazioni gravi,
- almeno il 10% dei medici
(Meyboom et al, Drug Safety, 1999).
I "sette peccati mortali" che causano
sottosegnalazione
• COMPLACENCY: L'erronea convinzione che vengono commercializzati
soltanto farmaci "sicuri".
• FEAR: Timore di essere coinvolti in cause legali.
• GUILT: Senso di colpa per aver causato danni al paziente a causa del
trattamento prescritto.
• AMBITION: Desiderio di raccogliere e pubblicare una casistica personale.
• IGNORANCE: Ignoranza della procedure per la segnalazione e incapacità
di riconoscere le reazioni avverse.
• DIFFIDENCE: Timore di segnalare fenomeni già noti o solo sospettati.
• LETHARGY: Un insieme di tendenza a procrastinare la segnalazione,
pigrizia, disinteresse, mancanza di tempo, indisponibilità del modulo di
segnalazione, ecc.
Solo una Farmacosorveglianza efficiente può
garantire al paziente la migliore probabilità:
• di ricevere una terapia razionale e appropriata;
• di non incorrere in Reazioni Avverse;
• di avere diagnosticate tempestivamente le Reazioni
Avverse inevitabili;
• di avere segnalate e utilizzate per un miglioramento
futuro tutte le Reazioni Avverse clinicamente
rilevanti
(Prof. Ralph Edwards, Director of Uppsala Monitoring Center)
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Farmacovigilanza = prevenzione
Principale scopo della segnalazione di un
evento avverso è quello di “imparare
imparare
dall’
dall’esperienza”
esperienza e condividere tale esperienza
in modo che altri “possano evitare”
evitare” che lo
stesso evento indesiderato accada
(Leape et al. “Reporting of adverse events” NEJM 2002;
347:1633-8)
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