Farmaci e gravidanza: classificazione in base alle categorie presunte di
rischio.
Redatto da: d.ssa Giulia Tommasetti
E’
stato riscontrato che circa 40-90% delle donne in gravidanza assumono farmaci a
volte con il consenso del medico, a volte con un po' di leggerezza. Nonostante il foglietto
illustrativo riporti l'indicazione di utilizzare o meno il detto farmaco in gravidanza, molto
spesso si è incapaci di valutare rischi e benefici effettivi di una terapia già in atto o da
intraprendere. Infatti il corpo femminile è sottoposto a significanti cambiamenti fisiologici
durante la fase di gestazione, i quali vanno proprio a modificare le proprietà
farmacocinetiche dei farmaci.
Si hanno modificazioni nell'assorbimento del farmaco dovuto a sintomi diffusi quali
nausea e vomito, inoltre diminuzione della secrezione gastrica e conseguente
modificazione del pH all’interno dello stomaco e grado di ionizzazione del farmaco che ne
alterano l'effettiva quota assorbita. Inoltre aumenta il tempo di svuotamento gastrico e la
permanenza intestinale risultando l'assorbimento più totale e una maggior presenza di
metaboliti tossici nel sangue. La gittata cardiaca aumenta del 30% incrementando la
perfusione degli organi come il polmone (e quindi bisogna far attenzione anche con i
farmaci sottoforma di aerosol) cuore, fegato, cervello, utero e placenta.
Questo può avere due diversi effetti: una maggior azione del farmaco dovuta anche
al fatto che il numero di proteine plasmatiche rimane lo stesso oppure una maggior
eliminazione renale rendendo necessario un aggiustamento posologico durante il
progredire della gravidanza. Inoltre mediamente si ha un aumento di 3 kg di peso nel
primo trimestre modificando il rapporto fra acqua e grassi; i farmaci liposolubili si andranno
quindi ad accumulare nel tessuto adiposo e nei tre mesi successivi, quando si ha un
riassestamento del peso, i farmaci possono tornare in circolo. Già da questa breve
panoramica si può notare come sia già così delicato valutare gli effetti dei farmaci nella
gravidanza.
Gli scambi fra vasi materni e fetali avvengono nei villi della placenta, la quale si
rende visibile dopo il primo mese, al quinto raggiunge il massimo spessore e poi
diminuisce. Con grossolana semplificazione possiamo dire che la maggior parte dei
farmaci attraversa in qualche modo la placenta o può modificarsi grazie ai diversi sistemi
enzimatici presenti. Bisogna però verificare che effetti questi abbiano sul feto. Esiste infatti
una diversa sensibilità dell’embrione o feto alle diverse sostanze chimiche non
direttamente relazionabile alla dose ma soprattutto al periodo della gestazione in cui si è
avuta l’esposizione. Infatti dal momento del concepimento si possono distinguere :
Pre-impianto: in cui l’ovulo fecondato va incontro a diverse divisioni cellulari e migra verso
l’endometrio uterino.
Embrionale: in cui si ha la differenziazione dei tre foglietti ectoderma, mesoderma ed
endoderma e conseguente organogenesi. Per questo motivo il primo trimestre di
gravidanza è più a rischio teratogenico. La pericolosità è dovuta al fatto che la donna si
accorge della gravidanza dopo la sesta settimana di amenorrea.
Fetale: è la fase finale di crescita in cui si ha il riconoscimento degli apparati.
L’organogenesi in questa fase è già avvenuta quindi viene meno il rischio di teratogenesi
ma il bersaglio di alcuni farmaci possono essere la crescita e funzionalità dei tessuti già
differenziati e la sopravvivenza del neonato. La tossicità in questa fase dipende dalla
dose.
Per tutti questi motivi la FDA ha introdotto una classificazione dei rischi dovuti all’utilizzo
dei farmaci dividendoli secondo la pericolosità:
Classe A: studi umani controllati non hanno mostrato rischi per il feto nel primo trimestre e
non vi é evidenza di rischio nei trimestri successivi; Fanno parte di questa categoria alcuni
antibiotici (come la penicillina, l'amoxicillina, l'ampicillina e l'eritromicina), l'acido folico (per
impedire alterazioni al tubo neurale), le vitamine a basso dosaggio, il paracetamolo
(antifebbrile e antidolorifico), gli anestetici locali e alcuni anestetici generali.
Classe B: studi sulla riproduzione animale non hanno dimostrato un rischio fetale, ma non
sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza; studi sugli animali hanno
mostrato un effetto avverso che non è stato confermato da studi controllati in donne
gravide al primo trimestre (non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi);
Classe C: studi su animali hanno rilevato effetti avversi sul feto (teratogeni, embriotossici);
non ci sono studi controllati in donne gravide oppure non sono stati convalidati studi nelle
donne e negli animali. I farmaci possono essere dati solo se il beneficio potenziale
giustifica il rischio potenziale per il feto;
Classe D: studi hanno evidenziato il rischio fetale umano, ma i benefici derivanti dall'uso
nelle donne gravide potrebbe essere accettabile nonostante il rischio;
Classe X: studi in animali o esseri umani hanno dimostrato l'insorgere di anomalie fetali o
vi è l'evidenza di rischio fetale basata sull'esperienza umana e il rischio dell'utilizzo in
gravidanza è chiaramente prevalente rispetto a qualsiasi possibile beneficio. Il farmaco è
controindicato in donne in gravidanza e in età fertile.
Sulla base di questa classificazione e dei dati delle ricerche scientifiche sino ad oggi
realizzate è possibile distinguere i vari prodotti farmaceutici in: "consentiti", "con effetti sul
feto ma non teratogeni", "con effetti teratogeni" e in "farmaci ritirati dal mercato per
l'eccessivo effetto teratogeno":
Consentiti: vitamina B9 (acido folico), consigliato nei primi mesi di gravidanza per la
prevenzione della spina bifida, altre vitamine a basso dosaggio (in genere, però, una
corretta alimentazione garantisce già un bilanciato apporto vitaminico e minerale); calcio,
importante per lo sviluppo scheletrico del feto, soprattutto negli ultimi quattro mesi di
gestazione. vitamina C, utile per favorire l'assorbimento del ferro contenuto nei cibi;
paracetamolo, farmaco antinfiammatorio che combatte dolore e febbre; metoclopramide,
farmaco utile contro nausea e vomito; agisce stimolando la motilità del tratto
gastroenterico alto, senza influenzare la secrezione gastrica, biliare o pancreatica; alcuni
antibiotici, come la penicillina, l'amoxicillina, l'ampicillina e l'eritromicina; metoprololo,
farmaco betabloccante, utile nella prevenzione dell'emicrania e nella terapia
dell'ipertensione arteriosa, da solo o in associazione con altri farmaci antipertensivi;
farmaci per ridurre le contrazioni uterine; anestetici, di cui non esiste oggi evidenza di
capacità di indurre malformazioni dovuta all'esposizione in gravidanza sia ad anestetici
locali, sia ad anestetici per via inalatoria;
Farmaci con sospetti effetti dannosi sul feto, non di tipo teratogeno: sono quei
farmaci non controindicati, ma sconsigliati, per i quali bisogna sempre valutare
attentamente il rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione. I più usati sono i
diuretici, in particolare quelli tiazidici, gli ansiolitici e le benzodiazepine. Anche se non
esistono attualmente dati scientifici su possibili conseguenze per il feto, è sempre meglio
assumerli solo se strettamente necessario; i salicilati (come l'aspirina) dovrebbero essere
limitati perchè riducono le contrazioni dell'utero, ritardando l'inizio del travaglio e possono
allungare i tempi della coagulazione del sangue sia nella madre che nel bambino;
antidepressivi di cui i medici considerano i triciclici (ADT) e gli I-MAO dei farmaci a medio
rischio se assunti in gravidanza, anche se non sembrano causare gravi effetti teratogeni.
Ad alto rischio, invece, sono quelli a base di amitriptilina e nortriptilina, mentre l'LTriptofano
è considerato a basso rischio; antipsicotici, la cui pericolosità per il feto sembra essere
molto bassa, fatta eccezione per zotepina, quetiapina e proclorperazina; alcuni antibiotici,
come il cloramfenicolo (antibiotico di prima scelta nel trattamento delle infezioni da
salmonella) e la rifampicina (utile nelle infezioni da stafilococchi o da altri germi)
antidiabetici orali; vaccini (per colera, epatite A e B, morbillo, parotite, influenza, peste,
poliomielite, rabbia, tetano, difterite, tifo, varicella, febbre gialla) sono consentiti solo se
strettamente necessari;
Farmaci potenzialmente teratogeni: quelli, cioè, che causano una maggiore incidenza di
difetti congeniti e che sono quindi da evitare: alcuni antitumorali - se impiegati nel primo
trimestre aumentano notevolmente il rischio di malformazioni del sistema nervoso centrale
e a carico degli arti; alcuni antitiroidei - perchè possono causare danni alla tiroide e il
gozzo fetale, soprattutto se usati dopo la 10a settimana di gravidanza; ormoni androgeni e
progestinici ad azione androginica (ad azione virilizzante) - contenuti, per esempio, negli
anabolizzanti che aumentano la massa muscolare; possono determinare segni di
mascolinizzazione sui feti di sesso femminile; vitamina A - spesso usata nella terapia
dell'acne grave, a dosi eccessive può indurre malformazioni a carico del sistema nervoso
centrale, dell'orecchio e del cuore; vaccini con virus vivi (antitifo, antifebbre gialla), sono da
evitare e, se necessario, inocularli soltanto dal terzo mese di gravidanza in poi; la
vaccinazione antirosolia sembra poter causare un'infezione placentare e fetale; alcuni
antibiotici come le tetracicline, che, se assunte dopo il quarto mese, possono determinare
una colorazione giallo-marrone dei denti da latte. La streptomicina e la kanamicina
(antitubercolari), invece, possono ledere il nervo acustico e causare sordità; antiepilettici come l'acido valproico, che aumenta il rischio d'insorgenza di spina bifida e dimorfismi
facciali; litio carbonato - usato in caso di psicosi maniaco-depressive, può aumentare il
rischio di malformazioni cardiache; penicillamina - usato per il trattamento della malattia di
Wilson (disturbo che determina danni da accumulo di rame nei tessuti metabolici) e
dell'artrite reumatoide; in gravidanza può causare modificazioni delle fibre collagene e
dell’elastina della pelle, la quale assume così un aspetto cadente (effetto cutis laxa);
antiulcera a base di cimetidina che possono danneggiare il sistema nervoso centrale del
nascituro; warfarin e altri anticoagulanti orali che possono causare una sindrome
caratterizzata da difetti nasali, malformazioni del sistema nervoso centrale, ritardo mentale
e iposviluppo fetale. In questo caso il rischio di danni cerebrali aumenta notevolmente in
caso di somministrazione durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Farmaci altamente teratogeni: oggi non più in commercio, ad esempio il dietilstilbestrolo,
e il trimetadione; la talidomide, un altro farmaco che per anni è stato ritirato dal commercio
e che attualmente viene utilizzato esclusivamente – con tutta una serie di dichiarazioni,
informazioni date ai /alle pazienti potenzialmente feritli – per il trattamento del mieloma
multiplo.
Bibliografia:
Aggiornamenti Web in Ostetricia e Ginecologia Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative
study. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy (C.G.D.U.P.). Int J Gynaecol Obstet 1992
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Ostet. Ginecol., 75, 594-599. Effects of exposure to benzodiazepines during fetal life, Bergman U. et al.
(1992); Lancet, 340, 694-696.
Giulia Tommasetti
farmacista
