IL FENTANIL CITRATO
TRANSMUCOSALE NEL DOLORE
EPISODICO INTENSO
Di Antonino Annetta
Nel dolore oncologico si evidenziano due forme distinte: il dolore di base,
definito anche cronico o persistente (background pain), che si presenta con
una durata prolungata e il dolore episodico intenso (DEI o breakthrough pain,
BTP) che si caratterizza con la comparsa di episodi di dolore intenso che si
aggiungono al dolore di base.
Il dolore episodico intenso viene difficilmente controllato dall’analgesia
somministrata a dosi fisse ed a orari determinati e viene descritto come “un
aumento transitorio dell’intensità del dolore in un paziente con dolore di base
ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo
continuativo”. In alcuni casi il DEI può essere confuso con il dolore cronico
non controllato e questa diagnosi errata può provocare ulteriori problematiche
per il paziente oncologico che necessita, invece, come vedremo in seguito, di
un trattamento antalgico specifico da impiegare al bisogno.
Si distinguono tre tipi di DEI:
- Dolore incidente, un dolore intenso che compare ad episodi ed è
scatenato da azioni volontarie (camminare, urinare, ecc.) o involontarie
(tosse, singhiozzo, ecc.). Trattandosi di un dolore provocato anche da
azioni volontarie poterebbe essere, in questi casi, prevedibile e trattabile
evitando il fattore scatenante. In realtà questa possibilità è difficilmente
attuabile nella pratica clinica;
- Dolore spontaneo o idiopatico, cioè un dolore che compare
improvvisamente senza alcuna correlazione con una causa specifica.
Questo tipo dolore, molto frequente, ha rappresentato, proprio per le sue
caratteristiche un problema terapeutico molto difficile da affrontare;
- Dolore da fine dose cioè quello che compare al termine della
somministrazione di una terapia a base di oppiacei a dosi fisse. Si
caratterizza per un’insorgenza più graduale e da una durata più elevata
rispetto alle altre forme di DEI. Il dolore da fine dose, in alcuni casi, può
essere trattato efficacemente aumentando la dose di oppiacei, utilizzando
quella che viene definita come “rescue dose”, cioè l’impiego dell’oppiaceo
al bisogno e valutando l’intervallo fra le dosi.
Gli elementi clinici che caratterizzano il DEI sono: la rapida insorgenza,
l’intensità elevata, la breve durata (massimo 30 minuti) e la tendenza a
ripetersi 3-6 volte nell’arco di una stessa giornata. Il DEI ha, inoltre, un forte
impatto sulla qualità della vita ed anche sul tono del paziente che, dopo 2-3
episodi non adeguatamente trattati, tende a diventare molto ansioso.
Fino a poco tempo fa il DEI veniva trattato con i farmaci in quel momento
disponibili è cioè gli oppiacei nelle varie formulazioni: orale, parenterale,
rettale e sublinguale che però, notoriamente ad opinione di tutti i ricercatori,
avevano dei limiti oggettivi, in alcuni casi molto evidenti, tale da rendere molto
complesso e di dubbia utilità il loro impiego in queste forme di dolore, ad
eccezione, come abbiamo visto, del dolore da fine dose.
- gli oppiacei per via orale, pur presentando il vantaggio della facilità di
somministrazione e pur avendo un rapporto costo-efficacia favorevole,
presentano il loro effetto terapeutico, in molti casi, dopo un tempo
eccessivamente lungo rispetto all’insorgenza ed alla durata del DEI. Molti
di questi farmaci, infatti, richiedono anche 50 minuti prima di manifestare
un apprezzabile effetto analgesico senza considerare che pazienti con
disfagia o disturbi gastrointestinali possono avere una evidente difficoltà
nel proseguire la terapia;
- la via rettale è scarsamente accettata da molti pazienti, oltre che per
aspetti psicologici, anche per patologie che investono la parte terminale
dell’intestino. Inoltre, la via rettale presenta un assorbimento poco regolare
che rende difficile l’impostazione della terapia, soprattutto nei casi dove è
possibile impiegare altre forma di somministrazione. Infine, la via rettale
spesso, produce un effetto analgesico troppo lento per i pazienti affetti da
DEI;
- la via sublinguale potrebbe rappresentare un valido approccio per il
trattamento di molte forme di DEI ma, allo stato attuale, gli studi clinici,
riguardanti tale forma di somministrazione, sono troppo pochi per poter
esprimere un giudizio attendibile;
- la via intramuscolare è dolorosa e non offre alcun vantaggio, per il
paziente oncologico, rispetto alle altre forme di somministrazione;
- la via endovenosa presenta l’indiscutibile vantaggio della rapidità d’azione,
ma è invasiva, costosa e difficilmente applicabile fuori dall’ambito
ospedaliero;
- la via sottocutanea a infusione continua permette di somministrare gli
oppiacei con un sistema di pompe ad infusione che consentono al
paziente stesso di controllare l’analgesia. Può essere validamente
impiegate nel DEI ma è una via di somministrazione costosa e invasiva;
- la via transmucosale utilizza i vantaggi di cui dispone la mucosa orale:
ampiezza della superficie di esposizione al principio attivo, temperatura
uniforme, alta permeabilità e fitta rete vascolare. Questa via di
somministrazione presenta una rapidità d’azione solo di poco inferiore alla
via endovenosa con l’enorme vantaggio di non essere invasiva ed di
essere estremamente pratica. Rispetto alla morfina ed agli oppiacei di
natura idrofilica che devono attraversare gli spazi interstiziali, con una
significativa riduzione della loro biodisponibilità, il fentanil, che è altamente
lipofilo, è in grado di passare rapidamente attraverso le cellule della
mucosa orale e, quindi, risulta particolarmente adatto alla
somministrazione transmucosale.
La via di somministrazione transmucosale presenta, però, anche un altro
vantaggio: con la rimozione dello stick contenente il farmaco cessa,
contestualmente, anche l’assorbimento del principio attivo consentendo di
interrompere la terapia perché si è ottenuto l’effetto desiderato o perché si
paventa la comparsa di qualche effetto collaterale particolarmente
importante.
IMPIEGO DEL FENTANIL PER VIA TRANSMUCOSALE
Il fentanil è un oppiaceo semisintetico con azione specifica sui recettori mu,
noto per le sue proprietà anestetiche e per la sua attività analgesica. La
somministrazione orale del fentanil non è vantaggiosa a causa del
metabolismo di primo passaggio legato all’assorbimento dal tratto
gastroenterico nel circolo portale, con induzione dell’attività dell’isoforma
CYP3A4 del citocromo P450 a livello degli epatociti. Il basso peso molecolare
e la sua elevata lipofilia lo rendono, invece, adatto all’assorbimento
transmucosale. Somministrato in formulazione orale transmucosale il 25% del
farmaco viene assorbito rapidamente attraverso la mucosa orale e, inoltre,
grazie alla sua elevata lipofilia, il fentanil è in grado di passare la barriera
ematoencefalica in soli 3-5 minuti. L’estrema rapidità dell’azione antalgica è
dovuta, perciò, ad un rapido assorbimento in circolo, mediante la via di
somministrazione transmucosale e dall’altrettanto rapido passaggio della
barriera ematoencefalica. Per tali motivi la rapidità d’azione è sovrapponibile
a quella della somministrazione endovenosa di morfina. Inoltre, come già
riferito, la morfina è più idrofila, rispetto al fentanil e, di conseguenza,
presenta un tempo di passaggio della barriera ematoencefalica superiore e
ciò determina un più lento raggiungimento dell’equilibrio concentrazione
ematica-concentrazione tissutale.
L’applicatore contenente il farmaco va inserito tra guancia e gengiva e ruotato
lentamente per ottimizzare l’esposizione della mucosa al medicamento. Il
farmaco va tenuto in bocca e non masticato consumandolo in quindici minuti.
Tecnologia Orale Transmucosale (OTFC)
Fisiologia della Mucosa Orale
Ampia superficie
Temperatura
emperatura uniforme
uniforme
Alta permeabilit
à
permeabilità
Alta vascolarizzazione
vascolarizzazione
Rapido assorbimento
Annetta-Nuovi
Farmaci
2007
162
Chandler S. Pharmaceutical Antonino
update. American
Journal
Hospice
Palliative Care. 1999 Mar-Apr;16(2):489-491
La dose iniziale deve essere di 200 μg, con ulteriori incrementi, secondo le
necessità; quindi, si esegue un attento monitoraggio fino a verificare il
raggiungimento di una dose in grado di offrire un’adeguata analgesia con
effetti indesiderati accettabili. Se entro quindici minuti dall’esaurimento di una
singola unità di farmaco non si è ottenuta una analgesia adeguata è possibile
impiegare un’altra unità di medicamento di pari dosaggio senza utilizzare mai
più di due unità per singolo episodio doloroso. Una volta stabilita la dose
ottimale (intendendo con questo termine quando il farmaco riesce a trattare
in maniera efficace un episodio dolorifico con una singola unità) si
manterranno i pazienti con questa dose limitando il consumo del farmaco ad
un massimo di quattro unità al giorno. Se il paziente accusa più di quattro
episodi di DEI al giorno per un periodo superiore a quattro giorni consecutivi,
sarà opportuno verificare con attenzione il dosaggio dell’oppiaceo a lunga
durata d’azione impiegato per il trattamento del dolore persistente.
Plasmatico Fentanyl (ng/mL) ± SEM
Farmacocinetica del Fentanyl
35
30
OTFC = Oral Transmucosal Fentanyl Citrate 15 µg/kg
25
FO = Fentanyl Orale 15 µg/kg
20
15
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
20
40
60
80
100
120
140
Tempo (min.)
Antonino Annetta-Nuovi Farmaci
2007
163
Streisand
JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229
I più comuni eventi avversi con l’impiego del fentanil citrato per via
transmucosale sono stati: sonnolenza, nausea, vomito, vertigini oltre a stipsi,
ansietà, secchezza delle fauci, dispnea, prurito, sudorazioni, alterazioni della
vista. E’ necessario precisare, però, che tutti questi eventi avversi si sono
verificati in pazienti già in terapia con oppiacei per il trattamento del dolore
persistente per cui è stato impossibile determinare, con un certo grado di
affidabilità, gli eventi avversi determinati dal solo fentanil citrato. Trattandosi
di un farmaco oppiaceo anche il fentanil citrato può provocare tolleranza
(necessità di aumentare il dosaggio per ottenere la stessa efficacia
analgesica) e dipendenza fisica che si manifesta con la sindrome di astinenza
in pazienti che interrompono bruscamente il trattamento anche se la
dipendenza fisica non si presenta, a livello clinicamente rilevante, prima di
diverse settimane di trattamento continuativo. Come tutti gli oppiacei anche il
fentanil citrato può indurre depressione respiratoria e perciò occorre fare
molta attenzione, nella ricerca della dose ottimale, in pazienti affetti da
broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre patologie respiratorie e, tale
situazione, risulta ancora più a rischio in quei soggetti che non hanno mai
utilizzato oppiacei. Il fentanil citrato può indurre bradicardia e deve essere
somministrato con estrema cautela nei pazienti affetti da disfunzione epatica
o renale. Infine, i pazienti diabetici devono essere avvisati del fatto che il
medicinale contiene destrati (i destrati sono composti dal 93% di destrosio
monoidrato e dal 7% di maltodestrine). La quantità totale di glucosio presente
nell’unità di dosaggio è, circa, 1,89 grammi per dose.
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