CADASIL

CADASIL
dr Vincenzo Lucivero
UOC Neurologia - Stroke Unit
Ospedale “Dimiccoli” – Barletta
Congresso Sezione
Apulo-lucana della S.I.N.
Bari - 18 ottobre 2013
CADASIL
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy
• Malattia ereditaria ad alta penetranza caratterizzata
dall’occlusione delle piccole arterie cerebrali con conseguenti
infarti e progressiva demielinizzazione
• Colpisce adulti di età media
• Conduce a progressiva disabilità e demenza
• Riportate almeno 500 famiglie nel mondo (dati 2010)
• E’ la causa più frequente di stroke e demenza vascolare negli
adulti su base ereditaria
Malattie ereditarie dei piccoli vasi cerebrali
Federico A. et al, 2012
Principali caratteristiche cliniche e biologiche di
CADASIL e CARASIL
Federico A. et al, 2012
Akiguchi I et al. Stroke 1997;28:1423-1429
1955
van Bogaert et al. “Binswanger’s disease with a rapid
course in two sisters”
Fino al 1993
Descrizione di sei gruppi familiari di malattia dei piccoli vasi
cerebrali senza identificazione del gene responsabile
1976
Marie-Germaine Bousser descrive un uomo con malattia di
Binswanger senza ipertensione
1993
Elizabeth Tournier-Lasserve identifica il cromosoma 19 come
responsabile della malattia e propone l’acronimo CADASIL
1996
Anne Joutel individua una mutazione del gene NOTCH3 - chr19p13
Dati di prevalenza
Prevalenza non ancora stabilita ma la patologia è
probabilmente sottodiagnosticata
Orphanet
3/100.000 [range 1 – 9]
Finlandia
2–4/100,000,
Kalimo et al, Brain pathol 2002
Ovest della Scozia
1.98/100,000
Razvi et al, JNNP 2005
The minimum prevalence of CADASIL in
northeast England
• minimum prevalence of
1.32 for definite cases,
0.46 for probable cases,
and 2.32 per 100,000
for possible cases
• The combined group
had a prevalence of
4.10/100,000
Narayan et al, Neurology 2012
• Malattia autosomica dominante causata da mutazioni del gene
NOTCH3 situato sul cromosoma 19p13
• Sono state identificate più di 150 mutazioni in più di 500 famiglie
[Chabriat 2009]
• Tre pazienti omozigoti descritti, l’ultimo in Italia [Ragno et al, Neurol Sci
2013]
•
•
NOTCH3 codifica per un recettore transmembrana di 2321 amminoacidi con un
dominio extracellulare (costituito da 34 elementi EGFR), un singolo dominio
transmembrana ed un dominio intracellulare (sette elementi ankyrina)
EGFR normale contiene 6 residui di cisteina; la mutazione del gene comporta
anomalie nel numero di questi residui
Chabriat et al, Lancet Neurol 2009
• Il meccanismo che provoca accumulo dei frammenti
recettoriali e di materiale osmofilo nella avventizia e nelle
cellule muscolari lisce elle arteriole cerebrali non è noto
• Potrebbe avvenire l’attivazione di altre vie di attivazione
del segnale oppure l’avvio di funzioni tossiche
André, Arq Neuropsiquiatr 2010
Figure 1. Responses to vasodilator challenges in 18-month-old Ntg and TgNotch3R90C mice.
Lacombe P et al. Stroke 2005;36:1053-1058
Copyright © American Heart Association
Stroke susceptibility of Notch 3 knockout mice.
Arboleda-Velasquez J F et al. PNAS 2008;105:4856-4861
©2008 by National Academy of Sciences
CADASIL patogenesi
• NOTCH3 è prevalentemente espresso nelle cellule
muscolari lisce soprattutto delle piccole arterie
• La mutazione del CADASIL provoca accumulo
graduale degli eterodimeri extracellulari anomali
• Questi formano aggregati microscopici intorno
alle cellule muscolari lisce e ai periciti della
piccole arterie cerebrali e dei capillari
• Se questi aggregati molecolari siano parte del
materiale osmofilo granulare (GOM) è oggetto di
dibattito
Chabriat et al, Lancet Neurol 2009
CADASIL patogenesi
• L’accumulo di materiale con deposizione di GOM
e la degenerazione della tonaca media delle
arterie cerebrali provoca riduzione del CBF nella
sostanza bianca
• Le arterie cerebrali penetranti e leptomeningee
si ispessiscono e restringono
• Ciò provoca leucoaraiosi e infarti lacunari
sottocorticali e del ponte
Baudrimont et al, Stroke 1993
Okeda et al, Stroke 2002
Miao et al, Brain Pathol 2004
Chabriat et al, Lancet Neurol 2009
White Matter
Dermal Artery
Chabriat et al, Lancet Neurol 2009
Biopsia cutanea
• Specificità ~ 100%
• Sensibilità < 50%
• Presenza di alterazioni focali richiedono esame
esteso dei campioni
Chabriat et al, Lancet Neurol 2009
Chabriat et al, Lancet Neurol 2009
Storia naturale delle principali
manifestazioni cliniche del CADASIL
Flow chart per la diagnosi di CADASIL
Federico A. et al, 2012
Le pareti delle piccole e medie arterie leptomeningee e penetranti sono
ispessite e fibrotiche, presentano slaminamento delle lamine basali e
contengono materiale granulare nello spessore della tunica media:
La presenza di materiale granulare PAS positivo
è elemento distintivo rispetto all’arteriopatia
ipertensiva
L’ispessimento della
parete si accompagna ad
una perdita di cellule
muscolari lisce
CADASIL
Biopsia della cute:
PAS positività delle
pareti arteriolari
Età media di esordio: 35 – 45 anni
Età media al decesso: 55 – 65 anni
Durata media della malattia: 14 - 23
Tronco (diplopia,
paresi VII);
Crisi epilettiche
Disturbi mnesici
Afasia
•
L’emicrania nel 20% ed il 40% dei pazienti
•
Generalmente l’emicrania rappresenta il primo sintomo, nei casi in cui è
presente
•
Può scomparire o ridursi di frequenza dopo i primi episodi ischemici.
• Nessuna particolarità per quanto riguarda la
frequenza delle crisi (variabile da 2 alla sett. a 1
ogni / 3-4anni).
• Età di esordio superiore all’attesa
• Più frequentemente si tratta di emicrania con aura
• Le crisi emicraniche con aura atipica sono
particolarmente frequenti (> 50%)
• Episodi di aura frequenti, in particolare ad esordio
repentino, non seguiti da cefalea
Possibile
Probabile
Età >50
Età < 50
•Episodi similictali senza
deficit permanenti
•Disturbi
psichiatrici lievi
•Demenza globale
Almeno 2 tra:
•Episodi similictali con deficit
permanenti
•Emicrania
•Disturbi
psichiatrici
Demenza
sottocorticale
Scarsi fattori di
rischio vascolare
Mancanza di
significativi
fattori di rischio
vascolare
Mancanza di
informazioni sulla
familiarità
Evidenza di
ereditarietà
autos. dominante
Leucoencefalopati
a
Leucoencefalopati
a senza infarti
corticali
Certa
•Linkage con il
cromosoma 19
Esclusa
Età > 70
•Mut. gene Notch 3
•Evidenza patologica
di arteriolopatia
con accumulo di
materiale granulare
osmiofilo
RM normale
oltre i 35 anni
CADASIL:aspetto TC
CADASIL
Arteriolosclerosi
MR FLAIR: simmetricità, interessamento temporo-polare e
frontale superiore, coinvolgimento della SB superficiale
CADASIL
Arteriolosclerosi
MR T2: interessamento simmetrico temporo-polare e della
SB superficiale con coinvolgimento delle fibre arcuate ad U.
T2
GE* T2
T1
T2
GE* T2
T1
T2
GE* T2
Evidenza di
microsanguinamenti
CADASIL: diagnosi
• Quadro clinico
• Quadro neuroradiologico
• Biopsia cute (sensibilità 50%, alta
specificità)
• Studio mutazioni gene NOTCH3
(indaginoso)
Cause monogeniche di ictus
• Ischemico:
– Piccoli vasi: CADASIL
– Grossi vasi: FABRY
– Dissezioni: Marfan
– Endotelio: MELAS
• Emorragico:
– Angiopatia Cerebrale Amiloidea
CADASI L
Cerebral
Autosomal
Dominant
Arteriopathy with
Subcortical
Infarcts and
Leukoencephalopathy
Acronimo proposto nel
1993 da Tournier-Lasserve
et
al.
in
seguito
all’evidenza di un linkage
al cromosoma 19q in un
ampio pedigree in cui era
presente
una
forma
autosomica dominante di
cerebro-vasculopatia con
prevalente interessamento
della SB.
Nel 1996 lo stesso gruppo
identifica in Notch3 il gene
della CADASIL.
CADASIL
95% mutazioni missense gene Notch3
cromosoma 19 (dominio extracellulare
recettore Notch3)
•70% mutazioni esoni 3 e 4
•ma in Italia descritta elevata percentuale di
mutazioni nell’ esone 11 (Dotti 2005)
CADASIL Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with
Subcortical infarcts and Leukoencephalopathy
Caratteristiche cliniche
•
•
•
Età media di esordio: 35 – 45 anni
Età media al decesso: 55 – 65 anni
Durata media della malattia: 14 - 23
• Storia di stroke e TIA ricorrenti sottocorticali 84% (Piccoli vasi)
• Demenza 48%
• Emicrania con aura 35%
• Depressione 20-30%
• Epilessia 6-10%
Le pareti delle piccole e medie arterie leptomeningee e penetranti sono
ispessite e fibrotiche, presentano slaminamento delle lamine basali e
contengono materiale granulare nello spessore della tunica media:
La presenza di materiale granulare PAS positivo
è elemento distintivo rispetto all’arteriopatia
ipertensiva
L’ispessimento della
parete si accompagna ad
una perdita di cellule
muscolari lisce
CADASIL Esami strumentali
RM: infarti lacunari, lesioni della s. bianca
sottocorticale (temporali)
microsanguinamenti
T2
GE* T2
T1
T2
GE* T2
T1
T2
GE* T2
Evidenza di
microsanguinamenti
CADASIL
Arteriolosclerosi
MR FLAIR: simmetricità, interessamento temporo-polare e
frontale superiore, coinvolgimento della SB superficiale
CADASIL
Arteriolosclerosi
MR T2: interessamento simmetrico temporo-polare e della
SB superficiale con coinvolgimento delle fibre arcuate ad U.
CADASIL
CADASIL Esami
diagnostici
Biopsia di cute/muscolo:
GOM:depositi di materiale granulare osmofilico
(PAS-positivo) nelle cellule muscolari lisce delle
arteriole
Specificità 100%
Sensibilità 50%
Possibile
Probabile
Età >50
Età < 50
•Episodi simil-ictali
senza deficit
permanenti
•Disturbi
psichiatrici lievi
•Demenza globale
Almeno 2 tra:
•Episodi similictali con deficit
permanenti
•Emicrania
•Disturbi
psichiatrici
•Demenza
sottocorticale
Scarsi fattori di
rischio vascolare
Mancanza di
significativi
fattori di rischio
vascolare
Mancanza di
informazioni sulla
familiarità
Evidenza di
ereditarietà
autos. dominante
Leucoencefalopatia
Leucoencefalopa
tia senza infarti
corticali
Certa
•Linkage con il
cromosoma 19
Esclusa
Età > 70
•Mut. gene Notch 3
•Evidenza
patologica di
arteriolopatia con
accumulo di
materiale granulare
osmiofilo
RM normale oltre
i 35 anni
CARASIL
Nakazato Y, Ohkuma A, Mizoi Y, Tamura N, Shimazu K.
Late-onset leukoencephalopathy without hypertension in a case of young-adult-onset
alopecia and spondylosis: a variant of CARASIL?
Rinsho Shinkeigaku. 2008 Jun;48(6):406-9
Yanagawa S, Ito N, Arima K, Ikeda S.Yanagawa S, Ito N, Arima K, Ikeda S.
Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy.
Neurology. 2002 Mar 12;58(5):817-20.
Fukutake T.
Young-adult-onset hereditary subcortical vascular dementia: cerebral autosomal recessive
arteriosclerosis with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL)
Rinsho Shinkeigaku. 1999 Jan;39(1):50-2.
Possibile
Probabile
Età >50
Età < 50
•Episodi simil-ictali
senza deficit
permanenti
•Disturbi
psichiatrici lievi
•Demenza globale
Almeno 2 tra:
•Episodi similictali con deficit
permanenti
•Emicrania
•Disturbi
psichiatrici
•Demenza
sottocorticale
Scarsi fattori di
rischio vascolare
Mancanza di
significativi
fattori di rischio
vascolare
Mancanza di
informazioni sulla
familiarità
Evidenza di
ereditarietà
autos. dominante
Leucoencefalopatia
Leucoencefalopa
tia senza infarti
corticali
Certa
•Linkage con il
cromosoma 19
Esclusa
Età > 70
•Mut. gene Notch 3
•Evidenza
patologica di
arteriolopatia con
accumulo di
materiale granulare
osmiofilo
RM normale oltre
i 35 anni