P274 VARIANTI ALLELICHE DEL GENE NOTCH3 IN UN

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VARIANTI ALLELICHE DEL GENE NOTCH3 IN UN PAZIENTE CON SOSPETTO CADASIL
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C. Savio , P. Lulli , C. Bozzao , F. Libi , C. Rossi , G. Alfedi , F. Lemseged , L. Chessa
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U.O. Genetica Medica, Dip. Medicina Clinica e Molecolare, Università Sapienza, Roma
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U.O.C. Neurologia, Policlinico Tor Vergata, Roma
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L’arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti subcorticali e leucoencefalopatia (CADASIL, MIM#125310) è la
forma ereditaria più comune di arteriopatia sistemica non-amiloide. Può manifestarsi a partire dalla seconda decade di vita
con attacchi ischemici subcorticali ricorrenti, decadimento cognitivo, alterazioni dell'umore, emicrania, estese lesioni della
sostanza bianca evidenziabili alla risonanza magnetica per immagini (MRI) ed accumulo di granuli elettrondensi (GOM)
nella tunica media delle arteriole.CADASIL è causata da mutazioni nel gene Notch3, che determinano l’acquisto o la perdita
di residui di cisteina, con conseguente alterazione strutturale della proteina prodotta. Poche informazioni si hanno invece
sulle altre varianti missenso e sul loro ruolo nello sviluppo della malattia.
In questo studio vengono riferiti i risultati dell’indagine molecolare del gene Notch3 condotta sul DNA di una paziente di
38 anni, proveniente dal Congo, giunta alla nostra osservazione con storia di emicrania sin dall’adolescenza, episodi di
offuscamento del visus e brevi parestesie in emisoma dx. Alla MRI risultavano lesioni sottocorticali bilaterali interpretate
come esiti gliotici. Veniva formulato il sospetto diagnostico di CADASIL e richiesta l’analisi di mutazione del gene Notch3.
L’analisi molecolare mediante sequenziamento diretto di tutti gli esoni del gene ha permesso di identificare due variazioni
di sequenza, A1020P (c.3058G>C) e V1183M (c.35474G>A), rispettivamente negli esoni 19 e 22, domini 26 e 30 di EGFR
(epidermal growth factor-like repeat).
Tali varianti non coinvolgono residui di cisteina e sono state classificate come polimorfismi, tuttavia dall’analisi mediante
software predittivi (SIFT e POLYPHEN), V1183M risulta a probabile significato patogenetico e A1020P risulta tollerata.
Attualmente ci sono dati controversi sul significato patogenetico delle varianti e ci sono pochi dati circa la correlazione
genotipo-fenotipo. Non possiamo ritenere con certezza che queste due varianti siano causative della patologia, è possibile
però che insieme possano avere un effetto additivo e dare origine a forme moderate di CADASIL. Ulteriori indagini sono
necessarie per capire se alterazioni in altri geni possano contribuire al fenotipo clinico.