FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA
CARDIOPATIA ISCHEMICA
ANGINA PECTORIS
Rappresenta il sintomo principale della cardiopatia
ischemica, sindrome legata a discrepanza tra le richieste
metaboliche del cuore e la possibilità di apporto di
ossigeno da parte delle coronarie.
Può esser dovuta a coronaropatia aterosclerotica, spasmi
dei vasi coronarici, ipertrofia cardiaca, etc.
L’angina pectoris si manifesta con dolore sottosternale,
improvviso, grave ed opprimente che si irradia alla spalla
sinistra ed al braccio sinistro.
ANGINA STABILE TIPICA
Viene scatenata da sforzo fisico, emozioni, esposizione
al freddo, assunzione di cibo.
Di solito è dovuta a riduzione del lume di un’arteria
coronaria per aterosclerosi.
ANGINA VARIANTE (di Prinzmetal)
Si manifesta anche a riposo e durante il sonno.
E’ provocata da spasmi dei vasi coronarici.
Può non accompagnarsi ad aterosclerosi coronaria.
ANGINA INSTABILE
Nella maggior parte dei casi è dovuta a rottura di una
placca
aterosclerotica
con
conseguente
trombosi
intravascolare e ridotta riserva coronaria.
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NITRATI ORGANICI
I nitrati sono poliesteri dell’acido nitrico:
-Nitroglicerina
-Isosorbide dinitrato
-Pentaeritrile tetranitrato
I nitriti sono esteri dell’ acido nitroso:
nitrito di amile
Quindi il termine nitrocomposti è improprio.
FARMACODINAMIA
Tutti questi composti portano a liberazione di monossido
di azoto, che attiva la guanilato ciclasi.
Il GMP ciclico produce rilassamento della muscolatura
liscia per defosforilazione della catena leggera della
miosina.
a) Il rilassamento interessa vari tipi di muscolatura
liscia:
-Tra i vasi sanguigni i più sensibili sono le vene e le
arterie di medio calibro come le coronarie
-Si osserva anche rilassamento dei bronchi
-del tratto biliare
-del tratto gastrointestinale
b) La venodilatazione riduce la pressione telediastolica
ventricolare riducendo la gittata cardiaca.
c) A dosi basse le pressioni sanguigna non è modificata
sostanzialmente.
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d)
A dosi più alte, specie dopo somministrazione
sublinguale, si osserva dilatazione delle arteriole con
riduzione delle resistenze periferiche e della
pressione sanguigna.
e) La dilatazione del distretto venoso e dei vasi
arteriolari periferici fa diminuire sia il precario che il
postcarico riducendo il fabbisogno di ossigeno del
cuore.
Nell’angina da sforzo la riduzione del fabbisogno di
ossigeno rappresenta il meccanismo più importante; la
infusione intracoronarica di nitroglicerina non è efficace.
La vasodilatazione coronarica può esser il meccanismo
principale nel caso di angina da vasospasmo.
FARMACOCINETICA
La biotrasformazione dei nitrati a composti denitrati è
operata dalla glutatione-nitrato organico riduttasi.
• Per via orale buon assorbimento, ma forte
metabolismo di primo passaggio per cui sono
necessari dosaggi elevati. L’effetto massimo dopo
60-90 min. Durata di azione 3-6 ore.
• Per via sublinguale assorbimento pronto ed effetto
immediato (1-2 minuti). Si evita il metabolismo
epatico di I passaggio però breve durata di azione
(circa 1 ora).
• Per via endovenosa effetto immediato, ma breve.
• In pomata effetto in 60 min e durata per 4-8 ore.
In sistemi transdermici con cerotto adesivo l’effetto
massimo in 1-2 ore e dura fino a 24 ore.
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TOLLERANZA
L’esposizione ripetuta a dosi di nitrati porta a ridotta
intensità dei loro effetti.
Sembra dovuta o a down-regulation della guanilatociclasi o a deplezione di gruppi tiolici intracellulari,
necessari per la biotrasformazione dei nitrati.
La tolleranza è stata osservata soprattutto per
somministrazione orale e transdermica, nonché in
industrie che producono nitroglicerina.
Per ridurre l’incidenza di tolleranza, si consiglia uno
schema discontinuo di somministrazione con finestra
terapeutica di 10 ore.
DIPENDENZA
Non sospendere bruscamente la assunzione cronica di
nitrati, sono possibili spasmi delle coronarie
TOSSICITA’
• Cefalea.
• Ipotensione posturale che può provocare capogiri e
perdita della coscienza.
• Tachicardia riflessa
• Eruzioni cutanee.
• Non associare a inibitori delle fosfodiesterasi (Per
trattamento disfunzione erettile)
USI TERAPEUTICI
• Angina tipica e variante.
• Insufficienza cardiaca congestizia acuta.
• Trattamento post-infarto
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BLOCCANTI CANALI DEL CA++
FARMACODINAMIA
Tutti i bloccanti dei canali del Ca++ riducono la resistenza
vascolare coronarica ed aumentano il flusso coronarico.
Però ci sono differenze negli effetti emodinamici delle
diidropiridine, da un lato, e del verapamil o diltiazem,
dall’altro.
Le diidropiridine provocano:
1) Vasodilatazione arteriolare con riduzione del postcarico.
2) Riduzione della pressione sanguigna.
3) Attivazione simpatica
4) Aumentano frequenza e gittata cardiaca.
Il verapamil/diltiazem provocano:
1) Vasodilatazione arteriolare con riduzione del postcarico, meno intensa che con le diidropiridine
2) Riduzione della pressione sanguigna.
3) Attivazione simpatica.
4) Però non aumentano frequenza e gittata cardiaca per
gli effetti cardiaci diretti.
IMPIEGO COME ANTIANGINOSI
Tutti i bloccanti dei canali del Ca++ sono efficaci
nell’angina variante, però le diidropiridine sembrano più
efficaci del verapamil, probabilmente per maggior
effetto coronarodilatatore.
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Anche nell’angina da sforzo i bloccanti dei canali del
calcio possono essere utili, attraverso una riduzione del
consumo di ossigeno
Il verapamil può essere usato da solo.
Le diidropiridine da sole possono invece aggravare i
sintomi anginosi per:
1) Aumento della frequenza cardiaca.
2) Diminuzione marcata della pressione di perfusione
cardiaca.
Per questo in genere vengono associate con β -bloccanti
adrenergici.
FARMACOCINETICA
L’assorbimento orale è buono, ma la biodisponibilità è
ridotta per un forte metabolismo di I passaggio.
La biodisponibilità può essere del 20–50%, però in
epatopatici può essere molto più elevata.
-Forte legame alle proteine plasmatiche e possibilità di
importanti interazioni farmacocinetiche.
-Sono eliminati quasi completamenti per via metabolica.
EFFETTI TOSSICI
Soprattutto le diidropiridine possono causare eccessiva
vasodilatazione con:
• ipotensione, cefalea,
• edemi periferici ed edema polmonare.
• L’uso del verapamil con β -antagonisti o con la
digitalici potrebbe causare marcata depressione
della conduzione A-V.
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ANTAGONISTI β-ADRENERGICI
USO TERAPEUTICO
Nell’angina da sforzo questi composti agiscono sono utili
perché riducono il consumo di ossigeno del miocardio per:
a) Effetto cronotropo negativo.
b) Effetto inotropo negativo.
c) Riduzione della pressione arteriosa.
Nell’angina variante da vasospasmo gli antagonisti βadrenergici non sono utili, anzi possono aggravarla per
aumentata attivazione dei recettori α 1 adrenergici nelle
coronarie (il blocco dei recettori β devia le catecolamine
verso i recettori α ).
Possono essere utili anche nell’angina instabile del
miocardio perché riducono il lavoro cardiaco e l’ipertono
simpatico.
L’uso di β -bloccanti nell’angina instabile riduce il rischio
di progressione verso l’infarto del miocardio.
Per questo uso si preferiscono β -bloccanti privi di
attività simpaticomimetica intrinseca.
TERAPIA COMBINATA
1) Nitrati + β-antagonisti adrenergici.
E’ utile nell’angina da sforzo. Gli antagonisti βbloccano la possibile tachicardia.
I nitrati poi riducono il possibile aumento della
resistenza coronarica.
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2) Bloccanti di canali del Ca++ e antagonisti β adrenergici. In genere si associa diidropiridina e un
β -bloccante nell’angina da sforzo.
3) Bloccanti dei canali del Ca++ + nitrati.
E’ indicata in soggetti con angina da sforzo e
insufficienza cardiaca.
L’ effetto dei due farmaci è additivo perché i nitrati
riducono soprattutto il precarico ed i bloccanti dei
canali del Ca il postcarico.
4) β-antagonisti + nitrati + bloccanti dei canali del
calcio. Si usa quando la terapia con 2 farmaci non è
efficace. Si usano solo le diidropiridine come
bloccanti del canali del Ca++.
Trimetazidina
FARMACODINAMIA
Inibisce l’enzima 3-keto-acil-coenzimaA-tiolasi (3KAT).
L’inibizione di questo enzima devia il metabolismo della
cellula cardiaca dalla ossidazione di acidi grassi (a
maggior consumo di ossigeno) a quella di glucosio (con
marcato risparmio di ossigeno).
Questo aiuta a mantenere la funzione cardiaca in
condizioni di ischemia
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FARMACI PER LE SINDROMI
CORONARICHE ACUTE
Sono sindromi caratterizzate da ischemia cardiaca
dovuta a formazione di trombi intravascolari, in genere
per erosione, fissurazione e rottura di pregresse placche
aterosclerotiche.
Il trombo rappresenta un tappo emostatico che si forma
all’interno dei vasi, in assenza di sanguinamento.
Le cause più comuni della formazione di trombi sono 3
(Triade di Virchow):
• lesione della parete del vaso (rottura placca
aterosclerotica)
• alterato flusso sanguigno (nel cuore sinistro durante
fibrillazione atriale o nelle vene delle gambe per
stasi)
• anormale coagulabilita’ del sangue (contraccettivi,
gravidanza etc)
Distinguiamo i trombi in:
Trombo arterioso
E’ formato da trombo bianco con piastrine e leucociti e
da poca fibrina.
Trombo venoso
Trombo rosso con piccola testa bianca con coda rossa
voluminosa. Piccola quantità di piastrine e grande
componente di fibrina.
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Una porzione di trombo può staccarsi e formare un
embolo. Le malattie trombotiche e tromboemboliche sono
causa di:
• -infarto del miocardio,
• -infarto cerebrale,
• -trombosi delle vene profonde,
• -embolia polmonare.
Tra i soggetti con cardiopatia ischemica acuta
distinguiamo:
• Pazienti
con
dolore
toracico
e
persistente
sopraslivellamento
del
tratto
ST
dell’elettrocardiagramma. Si manifesta in caso di
occlusione totale di un vaso
• Pazienti con dolore toracico, senza persistente
sopraslivellamento del tratto ST. Si manifesta
nell’angina instabile ed in alcuni casi di infarto
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.21. – Approccio farmacologico alle sindromi coronariche acute.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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EDIZIONI MINERVA MEDICA
Nel primo caso l’approccio
consiste nell’uso di fibrinolitici
farmacologico
primario
FIBRINOLITICI
Appartengonoa questa classe di farmaci
Streptochinasi, Anistreplasi, Urochinasi, Alteplasi
Reteplasi
FARMACODINAMIA
Favoriscono la conversione di plasminogeno in plasmina;
questa scinde la fibrina in frazioni solubili provocando la
lisi del trombo
TOSSICITA’
Rischio di emorragia (soprattutto intracranica)
Anafilassi con streptochinasi ed anistreplasi, che sono
antigeniche
USI TERAPEUTICI
Vengono usati in soggetti con infarto del miocardio con
dolore toracico da meno di 12 ore
I risultati migliori si ottengono con la terapia fibrinolitica
entro 6 ore dalla comparsa dei sintomi
Non sono state osservate differenze significative
nell’effetto dei vari farmaci
L’uso dei fibrinolitici è da associare ad aspirina e poi ad
eparina.
L’uso i fibrinolitici non è raccomandato in soggetti senza
sopraslivellamento del tratto ST.
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Nel secondo caso servono farmaci per inibire la
formazione e la propagazione del trombo e per ridurre
l’ischemia cardiaca.
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Acido acetilsalicilico
Le piastrine rappresentano i principali responsabili della
formazione del trombo dopo la rottura della placca.
L’acido acetilsalicilico inibisce l’aggregazione piastrinica
riducendo il trombossano A2 (vedere capitolo sui FANS)
Dosi di 160-325 mg/die producono riduzione significativa
della mortalità e di progressione verso l’infarto
Tutti gli studi sono concordi sull’effetto terapeutico
dell’aspirina nel sindromi coronariche acute.
Ticlopidina e clopidogrel
Agiscono bloccando il recettore per l’ADP sulla membrana
della piastrina.
L’effetto della ticlopidina si manifesta dopo 48 ore;
l’effetto del clopidogrel è più rapido.
L’aspirina è migliore se serve effetto pronto.
Spesso questi farmaci sono usati in associazione ad
aspirina in sindromi coronariche senza sopraslivellamento
del tratto ST.
Il clopidogrel è tollerato meglio della ticlopidina, che può
provocare neutropenia, trombocitopenia e reazioni
allergiche.
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Inibitori del recettore piastrinico GPIIb/IIIa
Appartengono a questa classe di farmaci:
abciximab (anticorpo monoclonale)
eptifibatide
tirofiban
lamifiban
Bloccano
il
recettore
integrinico
delle
piastrine
GPIIb/IIIa che rappresenta il meccanismo ultimo nel
processo di aggregazione piastrinica, permettendo di
stabilire ponti di fibrinogeno tra piastrine
Questi farmaci sono di fatto antagonisti competitivi del
fibrinogeno.
Ne viene raccomandato l’uso in soggetti con angina
instabile per prevenire l’infarto del miocardio.
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.42. – Meccanismo d’azione dei composti tienopiridinici.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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EDIZIONI MINERVA MEDICA
ANTICOAGULANTI
Eparina
Agisce potenziando l’azione dell’antitrombina
Viene utilizzata nell’angina instabile per ridurre
progressione del trombo e l’occlusione coronaria.
la
In caso di infarto viene utilizzato dopo fibrinolitico ed
aspirina
Le eparine a basso peso molecolare presentano i seguenti
vantaggi, rispetto alla eparina non frazionata:
• minore legame alle proteine plasmatiche
• più lunga emivita
• minore incidenza di piastrinopenia.
Irudina
E’ un inibitore diretto della trombina
E’ stata approvata per l’uso nelle sindromi coronariche
acute in soggetti che presentano trombocitopenia da
eparina.
Dicumarolici
Inibiscono la riattivazione della vitamina K-epossido e
perciò inibiscono la γ-carbossilazione di fattori della
coagulazione.
Il loro uso è limitato alla profilassi tromboembolica nei
soggetti con fibrillazione atriale.
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4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.28. – Modificazioni elettrocardiografiche (in basso) e del potenziale d’azione (in alto) determinate dai glicosidi digitalici.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
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