TERAPIA
ANTICOAGULANTE ORALE
La terapia anticoagulante orale (TAO) si basa sulla somministrazione di dicumarolici, farmaci che interferiscono con il metabolismo della vitamina K, determinando la produzione di fattori della coagulazione inattivi (II, VII, IX e X). Le
due molecole disponibili in Italia sono: warfarin (Coumadin, compresse da 5
mg), il farmaco più diffuso anche in Nord America, e acenocumarolo (Sintrom,
compresse da 1 e da 4 mg), farmaco di comune impiego in molti Paesi europei.
Esistono altre molecole con il medesimo meccanismo d’azione, ad esempio il
phenprocoumone (Marcumar, non registrato in Italia), piuttosto diffuso nel
Nord Europa, che presenta la caratteristica di un’emivita particolarmente prolungata.
Le caratteristiche farmacocinetiche dei dicumarolici sono in parte differenti e, per
quanto riguarda le due molecole disponibili in Italia, è bene ricordare che l’emivita del warfarin è più lunga di quella dell’acenocumarolo il quale, a sua volta, risulta avere mediamente un effetto più potente a parità di dose. Nessuno studio ha
dimostrato solidi vantaggi clinici di uno dei due farmaci sull’altro: tuttavia l’emivita più lunga del warfarin sembra favorire il mantenimento del paziente nell’intervallo terapeutico desiderato.
I dicumarolici sono somministrabili per os, rapidamente e quasi completamente
assorbiti nel tratto gastrointestinale, assai ben tollerati. Un rilevante problema da
affrontare con la TAO è l’estrema variabilità individuale nella risposta all’effetto
anticoagulante, variabilità che dipende sia da caratteristiche del paziente (età,
sesso, peso corporeo, polimorfismi genetici di alcune batterie enzimatiche, malattie intercorrenti, in particolare epatiche e renali), sia dalla dieta (contenuto in vitamina K degli alimenti), sia dall’interferenza con molti farmaci. Visto che efficacia e
sicurezza della TAO sono strettamente correlate con l’effetto anticoagulante
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Terapia anticoagulante orale
ottenuto, e non con la dose di dicumarolico somministrata, e in considerazione
del fatto che la maggior parte dei pazienti in TAO sono anziani e assumono
numerosi altri farmaci, l’interferenza con altre molecole è un problema di particolare rilievo. Tale interferenza può esprimersi, a seconda dei casi, in un aumento
o una diminuzione dell’effetto della TAO. In considerazione della multifattorialità
della risposta ai dicumarolici e del rischio (di inefficacia o di emorragia in caso di,
rispettivamente, sotto- o sovra-dosaggio), la TAO richiede un attento monitoraggio di laboratorio. Il test utilizzato è il tempo di protrombina (PT) espresso in INR
(International Normalized Ratio), che è sensibile alla riduzione di 3 dei 4 fattori
della coagulazione vitamina K-dipendenti sui quali interferiscono gli anticoagulanti orali (non valuta le alterazioni del fattore IX). L’espressione in INR rende confrontabile e attendibile il controllo eseguito in laboratori diversi. Per tale motivo il
valore di INR è l’unico che verrà in seguito riportato per il monitoraggio della TAO
sia nel testo sia nelle raccomandazioni. Bisogna tuttavia ricordare che le modificazioni dell’INR nei primissimi giorni dall’inizio della somministrazione dei dicumarolici non riflettono fedelmente l’efficacia antitrombotica della TAO. Vi è infatti un calo rapido dei livelli di fattore VII (che determina un prolungamento
dell’INR) prima che gli altri fattori (II e X), che hanno emivita più lunga, siano
ridotti a un livello tale da garantire l’efficacia antitrombotica del farmaco. Da questo consegue una delle raccomandazioni nella terapia del tromboembolismo
venoso in fase acuta, che è di proseguire contemporaneamente la somministrazione di anticoagulanti “immediati”, quali le eparine, fino a che i valori di INR non
siano superiori a 2.0 (risultato desiderato) in almeno due consecutive rilevazioni e
ad almeno cinque giorni di distanza dall’inizio della TAO. A questo punto, l’INR
diviene fedele indicatore dell’effetto antitrombotico della TAO.
Effetti collaterali della TAO
A parte le complicanze emorragiche, un rilevante effetto collaterale dei dicumarolici è la potenziale teratogenicità nel primo trimestre di gravidanza. Per
tale motivo le donne in età fertile che iniziano la TAO vanno adeguatamente
istruite sulle procedure da adottare in caso di gravidanza che, in linea di massi2
TERAPIA ANTITROMBOTICA
ma, consistono nell’immediata sospensione della TAO al momento della diagnosi di gravidanza e nella sua sostituzione con farmaci quali le eparine, che non
passano la barriera placentare.
Poco frequenti sono le reazioni da ipersensibilità, dermatiti, eritemi cutanei pruriginosi, alopecia. La più grave, anche se fortunatamente assai rara, complicanza non emorragica della TAO è costituita dalla “necrosi cutanea da warfarin”
che compare generalmente durante la fase di induzione (3-10 giorni dall’inizio
della terapia) e causa estese zone necrotiche, soprattutto in tessuti ricchi di lipidi (parete addominale, mammelle, scroto, cosce), per microtrombosi di venule
e capillari. È spesso associata a deficit congenito di proteina C o proteina S.
Necessita sospensione immediata della TAO e terapia con eparina o altri farmaci anticoagulanti. Altra rara complicanza della TAO è la cosiddetta purple
toes syndrome, caratterizzata da colorazione purpurica delle dita dei piedi e
disturbi generali anche molto gravi (insufficienza renale) attribuita ad embolizzazione colesterinica dovuta alla rottura di placche ateromatose con liberazione in circolo del loro contenuto.
Modelli di gestione della TAO
Negli ultimi anni sono stati sviluppati numerosi modelli di gestione della TAO.
Esistono Centri specializzati che si occupano di tutti gli aspetti rilevanti della
TAO (dalla valutazione delle indicazioni all’istruzione dei pazienti, dal controllo
di laboratorio alla prescrizione, alla gestione delle complicanze): alcuni studi
hanno dimostrato che questi Centri offrono garanzie di efficacia e sicurezza per
il paziente superiori a una gestione non coordinata, e che questo comporta
anche un risparmio nella spesa sanitaria per la riduzione delle complicanze.
Tuttavia, per far fronte alla complessità di controllo della TAO e all’elevata
richiesta numerica di prestazioni (si tratta infatti di una terapia molto diffusa: si
stima che attualmente, in Italia, oltre 800.000 pazienti siano in terapia con dicumarolici) sono state sperimentate nuove possibilità di “gestione coordinata” dei
pazienti in TAO. A questo proposito vanno ricordati i coagulometri portatili,
strumenti in grado di determinare il valore di INR su sangue capillare, quindi
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Terapia anticoagulante orale
adatti all’autodeterminazione tramite puntura del dito. Con il miglioramento di
tali strumenti, e l’esperienza acquisita in pazienti adeguatamente selezionati e
istruiti, è stata sperimentata con successo la possibilità sia dell’automonitoraggio sia dell’autoprescrizione della TAO. Tali procedure possono anche comprendere il coinvolgimento del medico di famiglia nell’attività di controllo e prescrizione, ma sono ancora scarsamente diffuse in Italia per l’elevato costo dei
coagulometri e dei reattivi, che non viene attualmente rimborsato dal SSN. È
invece opportuno ricordare che in Italia il controllo della terapia anticoagulante eseguito presso strutture pubbliche o convenzionate (prelievo venoso,
determinazione dell’INR e prescrizione del farmaco) è completamente a carico
del SSN.
Efficacia della TAO
La TAO trova efficace indicazione (dimostrata in molti studi e testimoniata da
elevati gradi di raccomandazione) nella prevenzione primaria e secondaria del
tromboembolismo venoso (TEV), nella prevenzione dell’embolismo arterioso
sistemico nei pazienti con valvulopatia cardiaca, protesi valvolari cardiache biologiche o meccaniche e nella fibrillazione atriale. Viene inoltre utilizzata, in
pazienti selezionati, nella prevenzione dello stroke, della recidiva di infarto del
miocardio e di morte nei pazienti con pregresso infarto.
Obiettivo di un buon controllo della TAO è mantenere il paziente quanto più a
lungo possibile nell’intervallo terapeutico programmato. Per la maggior parte
delle indicazioni, l’intervallo terapeutico raccomandato prevede valori di INR
compresi tra 2.0 e 3.0, con un target di 2.5. Nei portatori di protesi valvolari
meccaniche cardiache può essere talora indicato un target di 3.0. Un regime
ancora più “spinto” con un target di 3.5 è stato utilizzato in pazienti con protesi valvolari di vecchio tipo, altamente emboligene (vedi raccomandazioni sulle
valvole cardiache). È da notare che, per alcune indicazioni, sono stati proposti
intervalli terapeutici più bassi che, tuttavia, non hanno dimostrato significativi
vantaggi in termini di rapporto rischio/beneficio, ma solo la possibilità di diradare i controlli di INR.
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TERAPIA ANTITROMBOTICA
Complicanze emorragiche
Il sanguinamento è la principale complicanza della TAO. Il rischio emorragico è
influenzato dall’intervallo terapeutico ed è pertanto opportuno scegliere l’intervallo più basso dimostratosi efficace per ogni indicazione. Il rischio emorragico aumenta piuttosto bruscamente per valori di INR superiori a 5.0 (figura 1).
Naturalmente il rischio è direttamente proporzionale al periodo di tempo trascorso dal paziente al di sopra di tali valori.
Le linee-guida forniscono dettagli sul comportamento da tenere in caso di
sovradosaggio della TAO: è bene comunque ricordare la necessità di una valutazione appropriata, in ogni singolo paziente, di alcuni fattori determinanti
sulla scelta della strategia di intervento. Tali fattori sono, principalmente, la sede
e la gravità dell’evento emorragico, il livello di anticoagulazione attuale, l’indicazione per la quale il paziente è in trattamento, la possibilità di attuare efficaci
misure locali per l’arresto o il contenimento dell’evento emorragico.
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Rischio relativo
10
8
6
4
2
0
<2
2
3
4
5
6 >6
INR
Figura 1. Rapporto tra INR e rischio emorragico. Il rischio emorragico
aumenta piuttosto bruscamente per valori di INR superiori a 5.0.
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Terapia anticoagulante orale
Aspetti pratici della TAO
Anche se non lo dichiarano apertamente, le linee-guida ACCP 2008 sulla TAO
sono disegnate esclusivamente sull’uso di warfarin. È pertanto opportuno premettere qualche suggerimento nel caso (abbastanza frequente in Italia) dell’uso
di acenocumarolo. Come già detto, la “potenza di azione” dell’acenocumarolo è
maggiore, mentre l’emivita è più beve rispetto a quella del warfarin. Pertanto,
dopo inizio (o sospensione) della somministrazione di acenocumarolo, le variazioni di INR attese sono più rapide: questo può determinare una maggiore agilità nella gestione delle manovre invasive, ma anche qualche problema di stabilità, nel tempo, dei valori di INR del paziente con conseguente necessità di controlli di laboratorio più frequenti.
Prendendo in considerazione la raccomandazione ACCP 2008 sulla sospensione della TAO in previsione di interventi chirurgici o manovre invasive, il tempo
indicato di “circa 5 giorni” dall’intervento (già prudenziale per il warfarin), risulta eccessivo per l’acenocumarolo. Per quest’ultimo, infatti, una sospensione di 3
giorni è in media sufficiente a normalizzare il valore di INR. Analogamente, le
dosi suggerite per l’inizio della terapia (5-10 mg/die) risultano adeguate per il
warfarin, ma eccessive per l’acenocumarolo, per il quale consigliamo 4-8 mg/die
al massimo.
Adeguata informazione/istruzione del paziente in TAO
Un fondamentale aspetto della TAO è costituito dalla corretta ed esauriente
informazione ed educazione del paziente. Tale istruzione deve comprendere gli
scopi della terapia, i benefici, i rischi, la necessità e le modalità di un corretto
monitoraggio, le interferenze con farmaci e alimenti, la necessità di comunicazione costante con il personale sanitario. La motivazione del paziente e la sua
aderenza al regime terapeutico sono infatti prerequisiti indispensabili per ottenere efficacia e sicurezza dalla TAO.
È anche molto importante utilizzare sistemi di comunicazione, fra medico e
paziente, il più possibile a prova d’errore (ad esempio prescrizioni stampate in
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TERAPIA ANTITROMBOTICA
modo chiaro, con piano terapeutico quotidiano) e fra paziente e medico (raccolta del raccordo anamnestico fra un controllo e l’altro). Tutto questo è stato
recepito in una specifica raccomandazione di elevato grado (grado 1B) dal
gruppo di lavoro ACCP 2008. Tra le informazioni da raccogliere e aggiornare,
ricordiamo l’uso concomitante di farmaci che possono in vario modo potenziare il rischio emorragico, o diminuire l’effetto dei dicumarolici. L’interazione
tra altri farmaci e la TAO non è sempre costante e prevedibile: pertanto nei
pazienti che iniziano (o sospendono) farmaci potenzialmente interferenti, l’INR
va controllato più frequentemente.
DOSAGGIO INIZIALE DEL WARFARIN
Recenti studi hanno indicato che alcuni test di farmacogenetica (polimorfismo
del gene per l’epossido-riduttasi della vit. K, VKORC1, o del citocromo P450,
CYP2C9) possono rivelarsi utili nel preventivare la risposta dei pazienti all’effetto anticoagulante del warfarin. Questo potrebbe semplificare la definizione di
una dose efficace e sicura del farmaco, soprattutto nei primi giorni di trattamento. Anche se la base teorica di tali studi è ineccepibile, nella pratica non
sono disponibili algoritmi che rendano utile ed efficace il risultato dei test di farmacogenetica nel singolo paziente. Pertanto, condividiamo pienamente l’attuale suggerimento dell’ACCP di non eseguire questi test ritenendoli per ora inutili nella pratica clinica.
VITAMINA K NELLA “STABILIZZAZIONE” DEI PAZIENTI IN TAO
Alcuni recenti studi hanno dimostrato in modo convincente che, in pazienti
che presentino elevata instabilità dei valori di INR non corretta dall’eliminazione di note fonti di variabilità (mancata compliance, interferenza con altri farmaci ecc.), è utile la somministrazione quotidiana per os di piccole dosi di vitamina K (100-200 µg/die). Se attuata, tale procedura va accuratamente spiegata
al paziente e gestita dal medico con la dovuta attenzione, in quanto richiede
anche un aumento delle dosi quotidiane di warfarin. L’ACCP suggerisce l’uso di
tale procedura ma, almeno per ora, con un basso un grado di raccomandazione (grado 2B).
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Terapia anticoagulante orale
TAO e chirurgia: manovre di “bridging”
I pazienti in TAO che devono sottoporsi a manovre invasive o chirurgiche rappresentano talora un problema di non facile soluzione. Il gruppo di lavoro
ACCP 2008 ha ritenuto questo argomento così frequente e importante da dedicargli un capitolo specifico. Su questo argomento, tuttavia, scarseggiano ancora studi metodologicamente solidi, pertanto la maggior parte delle raccomandazioni non sono di grado elevato. Suggeriamo quindi di valutare con attenzione, caso per caso, la situazione del paziente (rischio emorragico della manovra,
rischio tromboembolico connesso alla transitoria sospensione della terapia
anticoagulante) e l’applicabilità nella pratica di procedure che spesso prevedono l’uso di farmaci per via iniettiva, come l’eparina, anche a domicilio. Riteniamo
inoltre opportuno riferire a Colleghi esperti la gestione delle situazioni clinicamente più complesse.
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TERAPIA ANTITROMBOTICA
RACCOMANDAZIONI
PREMESSE
Anche se warfarin e acenocumarolo (i due farmaci dicumarolici disponibili in
Italia), hanno un meccanismo d’azione uguale, è bene tener presente che la loro
farmacocinetica è diversa. Poiché in USA l’acenocumarolo non è disponibile, alcune delle seguenti raccomandazioni sono da considerare relative alle modalità di
impiego del solo warfarin. Per evitare malintesi riporteremo la dicitura “warfarin”
quando la raccomandazione è ritenuta specifica per tale molecola, TAO o “dicumarolici” quando riguarda anche l’acenocumarolo.
Nelle raccomandazioni sono spesso riportate dosi terapeutiche o dosi profilattiche di EBPM (o ENF). Per chiarimenti su tali dosi consultare i capitoli sulla profilassi e sulla terapia del TEV.
INIZIO DELLA TAO
Nella maggior parte dei pazienti, si raccomanda l’inizio con dosi di warfarin comprese tra 5 e 10 mg/die nei primi due giorni di trattamento, con successiva valutazione del valore di INR (grado 1B). Al momento, per i pazienti che inizino la TAO,
in assenza di studi randomizzati, si suggerisce di non utilizzare dosi individualizzate basate su indagini di laboratorio di farmacogenetica (grado 2C).
INIZIO DELLA TAO NEI PAZIENTI ANZIANI
Nei pazienti anziani, malnutriti, debilitati, con scompenso cardiaco, epatopatia,
recente intervento chirurgico maggiore, o che assumano farmaci interferenti
con la TAO (ad esempio amiodarone) si raccomanda di iniziare con dosi ridotte di TAO, ad esempio warfarin ≤ 5 mg (grado 1C).
FREQUENZA DEL MONITORAGGIO
Nei pazienti che iniziano TAO si suggerisce di iniziare a monitorare l’INR dopo le
prime 2 o 3 dosi iniziali (grado 2C).
Nei pazienti in TAO stabilizzata si consiglia monitoraggio a intervalli non superiori alle 4 settimane (grado 2C).
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Terapia anticoagulante orale
GESTIONE DI VALORI DI INR AL DI FUORI DELL’INTERVALLO TERAPEUTICO
Per valori di INR superiori al range ma <5.0 senza complicanza emorragica in
atto si raccomanda la sola riduzione o sospensione di una dose, con controllo
INR (grado 1C).
Per valori 9.0 > INR ≥ 5.0 senza complicanza emorragica si raccomanda di
sospendere TAO per 1-2 giorni, controllo INR e ripresa a dosaggio inferiore
(grado 1C). In alternativa, sospendere TAO e somministrare vit. K (1-2.5 mg per
os), soprattutto in pazienti ad aumentato rischio emorragico (grado 2A). Se
necessaria più rapida riduzione dell’INR per indicazione chirurgica, si suggerisce
vit. K ≤ 5.0 mg per os, con l’attesa di una riduzione dell’INR in 24 ore. Se l’INR
fosse ancora prolungato, si suggerisce vit. K addizionale (1-2 mg) (grado 2C).
Per valori di INR ≥ 9.0 senza complicanza emorragica si raccomanda di sospendere
TAO e somministrare vit. K (2.5-5 mg per os), con attesa di una sostanziale riduzione dell’INR entro 24 ore (grado 1B). È indicato frequente monitoraggio dell’INR,
eventuale nuova somministrazione di vit. K, ripresa della TAO al ritorno in range.
In un paziente con emorragia grave e INR elevato, indipendentemente dal valore di INR si raccomanda di sospendere TAO, somministrare vit. K (10 mg EV in
infusione lenta) e plasma fresco congelato, o concentrato del complesso protrombinico, o fattore VIIa ricombinante (nota degli Autori: tale farmaco non è
registrato in Italia per questo uso che, pertanto, è da considerare off-label), in
relazione all’urgenza. Si raccomanda di ripetere la somministrazione di vit. K
ogni 12 ore se persistono valori di INR elevati (grado 1C).
In pazienti con emorragia a rischio di vita (ad esempio intracranica) e INR elevato, indipendentemente dal valore di INR si raccomanda di sospendere TAO e
somministrare plasma fresco congelato, concentrato del complesso protrombinico, o fattore VIIa ricombinante (nota degli Autori: tale farmaco non è registrato in Italia per questo uso che, pertanto, è da considerare off-label) + vit. K
(10 mg EV in infusione lenta), da ripetere se necessario (grado 1C).
Nei pazienti con valori di INR moderatamente elevati si raccomanda che la vit.
K venga somministrata per bocca e non sottocute (grado 1A).
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TERAPIA ANTITROMBOTICA
GESTIONE DEI PAZIENTI CON INR INSTABILE
Nei pazienti in TAO a lungo termine con instabilità dei valori di INR non attribuibili alle più evidenti cause di variazione correggibili, si suggerisce tentativo di
stabilizzazione con minidosi quotidiane di vit. K (100-200 µg) e aggiustamento
della TAO (grado 2B).
GESTIONE DELLA TAO NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Nei pazienti con anticoagulante lupico senza fattori di rischio addizionali e che
abbiano una sufficiente risposta alla terapia, si raccomanda un INR target 2.5
(range 2.0-3.0) (grado 1A).
Nei pazienti con recidive tromboemboliche con INR terapeutico o con altri fattori di rischio addizionali per tromboembolismo, si suggerisce un INR target 3.0
(range 2.5-3.5) (grado 2C).
GESTIONE OTTIMALE DELLA TAO
Si raccomanda che i medici che gestiscono la TAO agiscano in modo sistematico e coordinato, che includa l’educazione del paziente, l’esecuzione dell’INR, il
follow-up e il mantenimento dell’archivio terapeutico, un’efficace comunicazione del risultato dell’INR e della prescrizione terapeutica, come avviene nei
Centri per il monitoraggio della TAO (grado 1B).
AUTOCONTROLLO E AUTOGESTIONE DELLA TAO CON COAGULOMETRI PORTATILI
La scelta di procedure di autocontrollo o autogestione della TAO dipende da
molti fattori. Nei pazienti che siano adatti a tali procedure e che siano stati adeguatamente istruiti, queste sono efficaci alternative ai consueti modelli di trattamento. Si suggerisce che tali procedure, quando possibili, vengano utilizzate
(grado 2B).
Concordiamo con tale suggerimento. Ricordiamo tuttavia che, in Italia, l’uso dei
coagulometri portatili è a totale carico economico del paziente, con costi non
trascurabili. Pertanto le procedure di autocontrollo e/o autogestione possono
essere per ora applicate in una esigua minoranza dei pazienti candidabili.
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