NOTIZIARIO PERIODICO
Associazione LINFA
Lottiamo insieme per la Neurofibromatosi - ONLUS
Supplemento a
Linfanews n. 3/2008
A cura del
Prof. Romano Tenconi
Presidente del
Comitato Scientifico di
Associazione LINFA
Stampato in proprio
Associazione LINFA
Lottiamo insieme per la
Neurofibromatosi ONLUS
c/o Dipartimento di Pediatria
Cattedra di Genetica
Via Giustiniani, 3
35128 PADOVA
Tel. n. 049-8213513
Fax n. 049-8211425
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CF n. 91009350264
13th European NF Meeting
Killarny, Kerry (Irlanda)
30 Ottobre – 2 Novembre 2008
Alcuni appunti del meeting, che si tiene periodicamente
(nel 2001 è stato organizzato da noi a Venezia) e in cui si
discute degli aspetti clinici e biologici delle Neurofibromatosi 1, 2 e della Schwannomatosi (condizione simile alla
NF2, riconosciuta da qualche anno come entità autonoma
dalla NF2, e il cui gene è stato identificato molto recentemente).
Chi era a Venezia ricorderà che a questi meeting partecipano le Associazioni laiche, come la LINFA o l’Associazione europea delle NF composte da persone affette e i loro
parenti, insieme a medici e biologi che si occupano di queste
malattie. Vi sono sessioni in comune e sessioni separate.
Il tema del meeting di quest’anno è stato “NF nel 21° secolo. Educazione e informazione per le famiglie, operatori
sanitari e ricercatori”.
Riporto di seguito alcuni dati recenti e di interesse
generale.
Romano Tenconi
Presidente Comitato Scientifico
Associazione LINFA
Linfanews Scientifico
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NEUROFIBROMATOSI 1
Previsione del decorso della NF1
Come si sa è molto variabile anche nell’ambito
della stessa famiglia (trattandosi di una malattia
monogenica questo vuol dire che ci sono altri
fattori genetici e non genetici che sono responsabili del quadro clinico). Gli studi recenti hanno aggiunto poco a quanto già si sapeva. Ci
sono indicatori prognostici che ci dicono che
probabilmente l’evoluzione sarà favorevole se
non vi sono neurofibromi profondi o se si trova
una certa mutazione del gene NF1 (piuttosto
rara); mentre vi è un aumentato rischio di complicazioni in presenza di neurofibromi plessiformi profondi (vedi poi).
È stata anche identificata molto recentemente
una nuova NF1 dovuta alla mutazione di un
altro gene dello stesso gruppo di geni di cui fa
parte il gene NF1 (che partecipano alla via
RAS-MAPK) e che è causa del 2-4% dei casi
che hanno una diagnosi di NF1 e in cui, ovviamente, la ricerca molecolare di mutazioni del
gene NF1 è negativa. Il quadro clinico di questa
nuova condizione (che abbiamo proposto che
venga chiamata sindrome Legius dal ricercatore
che l’ha individuata, insieme ad altri) sembra
essere più lieve senza neurofibromi né glioma
ottico (i casi identificati finora sono comunque
ancora pochi). Tuttavia non è ancora possibile
per ora fare una previsione in termini prognostici.
Un’altra considerazione riguarda, come conseguenza dell’impossibilità di previsione dell’evoluzione della malattia, il modesto ricorso alla
diagnosi prenatale, (da prelievo di villi coriali o
con diagnosi preimpianto) che è possibile solo
se un genitore è affetto da NF1 e se è nota in lui
la mutazione responsabile. La variabilità è così
elevata che la condizione in alcune persone può
essere individuata solo ricorrendo a tecniche
diagnostiche strumentali, come può succedere
in un genitore di un bambino con NF1, genitore
che non ha mai avuto alcun segno evidente della
condizione (e in genere in questi casi si ritiene
che si tratti di mosaicismo) o in alcuni casi di
Neurofibromatosi spinale in cui i segni cutanei
possono essere molto lievi.
Neurofibromi
Il rischio di una loro trasformazione in MPNST
(Malignant Peripheral Nerve Sheat Tumor) ri-
guarda i neurofibromi nodulari, ma soprattutto i
plessiformi (NP), non riguarda i più comuni
neurofibromi cutanei. I NP, presenti in più di un
terzo dei pazienti e in genere sin dai primi mesi
di vita, se identificabili (cutanei ad es.), possono
rimanere invariati e senza segni clinici per anni
e poi improvvisamente crescere e diventare sintomatici (dolori, comparsa di segni neurologici).
Questi NP, chiamati atipici, vanno considerati
come un campanello di allarme e richiedono
accertamenti (tra cui la PET) ed eventualmente
l’asportazione chirurgica, per quanto possibile.
Dai dati presentati sembra che questi NP atipici,
che hanno un aspetto istologico a metà tra il
neurofibroma e il MPNST, abbiano alterazioni
genetiche simili a quelle presenti nel MPNST e
quindi andrebbero trattati di conseguenza. Va
tenuto presente che la sopravvivenza a 5 anni
delle persone con MPNST è del 25%.
L’evoluzione dei NP è poco conosciuta.
È stato riferito il risultato di un recentissimo
studio longitudinale (Tucker T e coll. J Med
Genet on-line 2008) di circa 6 anni sulla crescita nel tempo di questi neurofibromi in 34 pazienti con NF1 di età media di 10 anni (range 147 anni) mediante risonanze magnetiche periodiche della parte interessata. La loro crescita
può determinare effetti compressivi o essere il
segno di una trasformazione in un MPNST. Lo
studio ha rilevato che la crescita del NF è avvenuta quasi esclusivamente nelle persone di età
inferiore ai 21 anni e che ha causato sintomi in
un terzo dei NP (la pratica medica attuale è di
controllare con risonanza magnetica solo i neurofibromi che diventano sintomatici).
Questi sono i primi dati controllati sullo sviluppo dei neurofibromi plessiformi, i cui risultati
richiedono, per essere conclusivi, una casistica
più ampia e un tempo di osservazione più lungo; ma è indubbio che nella gestione di questa
patologia va sin da ora tenuto conto di quanto
riportato.
V. Mautner, il principale ricercatore di questa
pubblicazione, sostiene che in teoria potrebbe
essere proposto di fare uno studio di screening
con RM di tutte le persone con NF1 per individuare coloro che sono portatori di neurofibromi
plessiformi, anche profondi, e verificare se sono
a maggior rischio rispetto ad altri di MPNST.
Se i risultati lo confermassero, sarebbe possibile
una migliore sorveglianza in chi ne ha veramente bisogno evitando nello stesso tempo esami
inutili e ansia a coloro che non sono a rischio.
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Diagnosi NF1
Rimangono validi i criteri noti (NIH 1988),
anche se si continuano ad aggiungere nuovi e
rari segni clinici.
NEUROFIBROMATOSI 2
Gareth Evans ha riportato la sua ampia esperienza sulla NF2 (la prevalenza della NF2 è di
1:67000 persone) e sulla Schwannomatosi (stima di prevalenza 1:335000 persone). Ha sottolineato che la Schwannomatosi è meno grave e
che la presenza di meningiomi nella NF2 è un
segno prognostico sfavorevole. Per la NF2 vi è
una certa relazione tra tipo di mutazione e prognosi (le missenso sono meno gravi).
Ha sottolineato un aspetto che rende difficile la
consulenza genetica di queste due condizioni,
costituito dalla bassa proporzione di casi in cui
si riesce ad identificare la mutazione dal prelievo di sangue. Gran parte di questo insuccesso
diagnostico molecolare dipende dal fatto che
una proporzione rilevante (un terzo dei casi
sporadici di NF2 e una parte non ancora nota di
Schwannomatosi) hanno la mutazione in mosaico, cioè interessa solo una parte delle cellule
dell’organismo. Questo porta ad un rischio di
ricorrenza per i casi sporadici in cui non si riesce ad identificare la mutazione non ben quanticabile ma comunque di gran lunga inferiore al
teorico 50%.
Il consiglio, quindi, per tentare di identificare la
mutazione causa di malattia è quello di effettuare l’analisi molecolare su tessuto tumorale
quando questo viene asportato chirurgicamente.
È quindi raccomandabile che le persone con
NF2 stimolino i medici e i chirurghi, quando vi
è l’indicazione all’asportazione, a provvedere a
fare questa analisi nel laboratorio appropriato
(Genetica Medica di Firenze, che ha la maggior
esperienza di NF2).
Altro aspetto considerato è stato quello del coinvolgimento del gene NF2 nel causare lo sviluppo di schwannomi nella Schwannomatosi.
La NF2 e la Schwannomatosi sono due malattie
diverse dovute a mutazioni di geni diversi, ma
che sono ambedue coinvolti nel causare questi
tumori benigni.
MODELLI ANIMALI
NF1
Vi sono molti modelli animali con diverse finalità di ricerca. Ne cito due, uno su come si sviluppano i neurofibromi e i tumori maligni come
i glioblastomi e uno che riguarda, invece, i meccanismi molecolari responsabili delle difficoltà
di apprendimento che interessano anche i modelli animali come i topi. Quest’ultimo studio
(in pubblicazione su Cell) sottolinea come la
complessa via di traduzione di segnale all’interno della cellula (RAS-MAPK) (vedi prima)
ha effetti anche sull’apprendimento.
Sono sicuro che la conoscenza dei meccanismi
molecolari di alcuni segni clinici, soprattutto
quelli che compaiono nel tempo (come i disturbi
di apprendimento che interessano il 40-50% dei
bambini con NF1), porterà a una terapia farmacologica efficace nel controllarne l’evoluzione e
forse a impedirne addirittura la comparsa (vedi
poi).
NF2
Marco Giovannini (un ottimo ricercatore italiano che non ha trovato opportunità in Italia e che
lavora con successo all’estero, ora è a Los
Angeles, prima era a Parigi) ha preparato un
modello animale della NF2 molto complesso,
pronto per la sperimentazione di farmaci nel
controllo degli schwannomi. Ha già individuato
alcuni farmaci che potrebbero, sempre in base al
meccanismo biologico che sta alla base dello
sviluppo di schwannomi quando il gene NF2 è
mutato, bloccare o rallentarne la crescita. Li
proverà nel topo e poi, se funzionano, si passerà
alla sperimentazione nell’uomo. Marco sottolinea che questa condizione, più grave rispetto
alla NF1, non comporta invece i problemi di
apprendimento che comporta la NF1.
TERAPIE SPERIMENTALI
NELL’UOMO
Sono varie le sperimentazioni (per info
http://clinicaltrials.gov/ct2/search). Bruce Korf
(Alabama, USA) ne riporta alcune del
Children’s Tumor Foundation.
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NF1
STOPN (USA): riguarda il controllo della
crescita dei neurofibromi con rapamicina nei
ragazzi da 8 a 16 anni. È tuttora in corso, è
teoricamente possibile partecipare a pazienti
europei, ma i controlli mensili rendono questa
partecipazione molto difficile.
Ci sono altri due progetti della Fondazione
con fondi del Ministero della Difesa americano che devono ancora essere approvati: uno
del glioma ottico e uno per la terapia di
MPNST. Un altro progetto, sempre della
fondazione, riguarda la terapia con Lovostatina (STARS, Principal Investigator K. North
Australia), che però è stata solo accennata.
Nel meeting c’è stata invece la presentazione
dei risultati ottenuti in Olanda (Rotterdam) nella
sperimentazione della Simvastatina per la cura
dei disturbi di apprendimento, frequenti nei
bambini con NF1 (40-50% ). Nei topi questo
farmaco funziona e migliora l’apprendimento
con la mutazione indotta (in quanto tale farmaco
agisce inibendo la via RAS). Quindi si è passati
alla fase applicativa in 62 bambini con NF1 tra
8 e 16 anni con il farmaco somministrato per 3
mesi. Non si sono ottenuti effetti sull’apprendimento nei bambini trattati rispetto ai non trattati
(JAMA 2008;300:287).
Le sperimentazioni proseguiranno perché il
periodo è stato comunque troppo breve e
nell’uomo, se è presente un effetto, potrebbe
richiedere più tempo a mettersi in evidenza
rispetto al topo.
NF2
Sta iniziando nell’uomo una sperimentazione
multicentrica fase II usando un farmaco, Sorafenib, che è un inibitore della proteinchinasi e
che viene usato nel trattamento dei tumori epatici. Tale sostanza è risultata efficace nel controllo della crescita in vitro di schwannomi
umani. La ricerca riguarda alcuni centri del
Regno Unito.
NF1 CLINICHE
L’utilità o meno di Cliniche o Centri dedicati
alla NF1 o alla NF2 non era un tema del
meeting. Tutti i presenti al meeting, in un modo
o nell’altro, fanno parte di questo sistema che,
partito dall’Inghilterra si è poi esteso in USA e
in molte nazioni europee. Ne viene data per
scontata l’utilità, ma qualche volta mi chiedo se,
come cittadino che opera in un sistema sanitario
come il nostro, ci viene consentita l’applicazione di un tale sistema e se possiamo permettercelo. Alla fine del meeting ha parlato la mamma
di un bambino di 2-3 anni con NF1 con gravi
complicazioni neurologiche conseguenti a problemi vascolari e che aveva, oltre al marito, anche un altro figlio con NF1. Ha raccontato la
sua storia, le sue difficoltà di gestire la famiglia
e di fare seguire da 7-8 specialisti (neuropediatra, neurochirurgo, gastroenterologo, chirurgo,
fisioterapista, ecc.) il suo bambino abitando
distante dall’ospedale in cui operano. Ha detto
una frase che ricorderò: ci vuole un’equipe
multidisciplinare con veri specialisti delle complicazioni della NF1, con il sistema sanitario
“intorno al bambino”, non “il bambino intorno
al sistema sanitario”. In altre parole una medicina pubblica al servizio delle persone con malattia cronica rara, talora con problemi complessi e rari per i quali è difficile trovare lo specialista appropriato.
Si è parlato di specialisti di patologie rare anche
a proposito del tumore glomoso delle dita, tumore benigno che interessa un organo deputato
al controllo delle anastomosi artero-venose
presenti nella punta delle dita. È un tumore benigno, ma che provoca intensi dolori alle dita
all’esposizione al freddo e che, se diagnosticato
e operato da un chirurgo specialista, risolve
questo problema. È una non frequente complicazione della NF1. Personalmente non ho ricordo di aver visto una persona con NF1 che lamentasse questo nuovo segno clinico. Anche
altri presenti al meeting (come Susan Huson o
Vincent Ricardi che hanno la maggior esperienza clinica di NF1) hanno ammesso che non
erano a conoscenza di questo “nuovo” segno
clinico della NF1. È possibile che i pazienti
stessi portatori di questo piccolo tumore
benigno non abbiano collegato il segno alla
malattia.
Vorrei sapere ([email protected]) se
qualche persona con NF1 ha questa sintomatologia. Fatemelo sapere. Grazie.
Il prossimo NF European meeting sarà a Oslo
(Norvegia) dal 9 al 12 Settembre 2010 e riguarderà “Ageing and NF1”.
Di Italiani a questo meeting eravamo in 3.
Molto pochi rispetto agli altri
