Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Diagnostica per immagini della Neurofibromatosi di tipo 1
Cicero G, Pizzino MR, Pidone C, Costa A, Meduri S, Colavita L, Gangemi MP, Loddo I, Arrigo T
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica - Università di Messina
La Neurofibromatosi è una malattia ereditaria che si caratterizza clinicamente per la
presenza di aree circoscritte di intensa pigmentazione cutanea e di tumori dermici e
neurali di vario tipo.
Si riconoscono tipicamente due forme, interessanti geni differenti e trasmesse con
modalità autosomica dominante, nelle quali all’elevato grado di penetranza si associa
un’espressività ampiamente variabile, con manifestazioni cliniche differenti a seconda
della gravità.
Nella Neurofibromatosi di tipo I la mutazione risulta localizzata all'interno del braccio
lungo del cromosoma 17, a livello del gene NF1. (1)
Ad oggi, in letteratura, sono state riscontrate oltre 250 tipi di mutazioni in grado di
determinare il troncamento delle proteine codificate dal gene. Il tasso di mutazione
spontanea è 100 volte maggiore rispetto a molti altri geni, probabilmente a causa
dell’enorme dimensione del locus (stimato in 350 mila coppie di basi).
Il gene NF1 è strutturalmente costituito da almeno 59 esoni e codifica per una proteina
nota come “neurofibromina”, una guanosina trifosfatasi (GTPasi) in grado di legarsi a
Ras e modulare positivamente la conversione di guanosina trifosfato (GTP) a guanosina
difosfato (GDP). La Neurofibromina ha dimostrato di essere essenziale per la
regolazione negativa di Ras, agendo, pertanto, da oncosoppressore.
Le mutazioni in un altro gene, SPRED1, depongono, invece, per una forma più blanda
della patologia, denominata “neurofibromatosi-like” ed identificata in un sottogruppo di
pazienti presentanti molteplici macchie caffè-latte o lentiggini inguinali, in assenza di
neurofibromi o noduli di Lisch. (2)
Clinicamente la neurofibromatosi di tipo1 si caratterizza per la presenza di chiazze di
iperpigmentazione, quasi sempre presenti già alla nascita, e di neurofibromi cutanei e
sottocutanei, che possono aumentare di numero e di dimensioni durante la seconda
infanzia e l’adolescenza.
Le chiazze di pigmentazione cutanea sono ovali, di dimensioni comprese tra 1-2mm e
parecchi cm, con una colorazione che varia dal marrone chiaro al marrone scuro.
La comparsa di tumori multipli cutanei e sottocutanei avviene, invece, durante la tarda
infanzia o la prima adolescenza. I tumori cutanei si presentano nel derma sottoforma di
papule distinte, molli o dure, di dimensioni variabili da qualche mm a diversi cm, forma
appiattita, sessile, peduncolata, conica o lobulata, colore carneo o violaceo, spesso
coperti da un comedone.
I tumori neurali sottocutanei possono essere: duri e ben distinti, aderenti ad un nervo,
oppure dovuti ad eccessiva crescita del tessuto sottocutaneo; talvolta di dimensioni
enormi (“neuromi plessiformi”) si localizzano sul volto e sul collo.
Altro reperto tipico è il nodulo di Lisch, un amartoma dell’iride visibile quale piccola
massa biancastra e che risulta assente nella neurofibromatosi di tipo 2. (1)
I criteri per la diagnosi di NF1 risultano soddisfatti qualora due o più dei seguenti segni
possano essere riscontrati in un soggetto:
- sei o più macchie caffèlatte di diametro massimo maggiore di 5 mm in bambini in
età prepubere e maggiore di 1, 5 cm nei soggetti adulti;
- due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o 1 neurofibroma plessiforme;
- lentiggini multiple (segno di Crowe) nella regione ascellare o inguinale
- una lesione ossea distintiva, come la displasia dello sfenoide o l’assottigliamento
della corticale delle ossa lunghe, con o senza pseudoartrosi;
glioma ottico;
- due o più amartomi dell'iride (noduli Lisch) visualizzati con lampada a fessura o
biomicroscopia.
Tuttavia, i criteri NIH sono spesso insufficienti per la diagnosi di NF1 nei bambini
piccoli che presentano esclusivamente macchie caffè-latte ed un’anamnesi familiare
negativa per NF1. (3)
La valutazione clinica iniziale deve, pertanto, essere integrata da: misurazione del QI,
EEG, esame dell’iride con lampada a fessura, radiografia dei forami ottici e dei meati
uditivi interni, potenziali evocati uditivi e visivi, TC e RM del cranio e talvolta della
colonna vertebrale e del mediastino. (1)
Test genetici
Il sequenziamento del gene che codifica per la “neurofibromina” è la metodica di
diagnostica molecolare di elezione per i soggetti con sospetta neurofibromatosi di tipo 1.
Il Tasso di rilevamento, utilizzando le attuali metodologie di sequenziamento, è superiore
al 95% nei soggetti clinicamente affetti.
Il test si dimostra utile per la conferma di diagnosi in pazienti con clinica sfumata o in
assenza di una storia familiare positiva.
Qualora un genitore risultasse affetto dalla mutazione, potrà essere effettuata la diagnosi
prenatale, in fase fetale attraverso amniocentesi o prelievo dei villi coriali, o in fase di
preimpianto se la coppia si sottopone alla fecondazione in vitro. (2)
Diagnostica per immagini
L’importanza della diagnostica per immagini emerge sia nel monitoraggio delle lesioni,
sia in fase preoperatoria per fornire indicazioni precise sull’estensione locale, utili nella
pianificazione dell’intervento chirurgico.
Ecografia
La mancanza di invasività e la facile ripetibilità dell’esame alla luce della necessità di un
monitoraggio continuo della patologia fanno dell’ecografia la metodica di prima istanza
nella valutazione dei tessuti molli. Tale metodica fornisce informazioni sul numero, la
localizzazione, la morfologia, le dimensioni e l’estensione delle lesioni. Le sonde ritenute
più idonee nello studio dei tessuti molli sono quelle lineari a multifrequenza (7, 5-10
MHz), che garantiscono facilità di approccio e consentono un’ottima visualizzazione sia
dei tessuti superficiali, che delle strutture muscolari più profonde, mentre frequenze
superiori ai 10 MHz (fino a 20-30) trovano impiego elettivo nello studio dei piani cutanei.
L’aspetto ecografico più frequente dei neurofibromi è quello di una formazione ad
ecostruttura ipoecogena omogenea a contorni regolari, limiti netti, localizzata nel derma;
di rado l’ecostruttura è lievemente ecogena o finemente disomogenea e i limiti sono
sfumati. I neurofibromi sottocutanei sono lesioni nodulari con ipoecogenicità omogenea
e margini regolari senza evidenza di delimitazione capsulare. A volte può essere
presente il “rinforzo di parete posteriore” che simula una lesione cistica.
Un pattern alternativo è rappresentato dall’aspetto “a bersaglio” (target), tipico dei neuro
fibromi voluminosi e caratterizzato dalla presenza di una banda ipoecogena periferica e
da una componente centrale a maggiore ecogenicità. (4)
A livello della cavità addominale la valutazione ecografica si focalizza sulla crescita dei
neurofibromi e sul coinvolgimento patologico di fegato, intestino, mesentere e
retroperitoneo, oltre all’eventuale leiomiomatosi mesenterica e gastrica e all’ostruzione
delle vie biliari e urinarie causata dagli stessi neurofibromi. (3)
L’esame ecografico tradizionale viene completato con le metodiche ecocolor e power
doppler, al fine di valutare anche la componente vascolare.
Radiografia
Sebbene non godano di elevata specificità, i reperti radiografici potrebbero permettere
una diagnosi sufficientemente sicura di NF1, qualora l'indice di sospetto clinico
risultasse elevato.
Le anomalie del cranio, riscontrabili all’RX, possono includere: macrocefalia, agenesia o
ipoplasia delle ali maggiori e minori dello sfenoide, assenza del pavimento orbitario,
allargamento dei forami cranici, allargamento dei margini orbitali, sclerosi in prossimità
del forame ottico (meningioma della guaina del nervo ottico), asimmetria facciale,
ipoplasia dei seni paranasali, anomalie della mandibola, ipoplasia mandibolare con
appiattimento del contorno esterno e assottigliamento del ramo mandibolare,
ampliamento degli spazi coronoidei mediale e laterale e difetti della volta cranica
adiacente alla sutura lambdoidea.
Nel torace possono essere evidenziati meningoceli e masse polmonari e mediastiniche
dovute a neurofibromi.
Il parenchima polmonare può essere interessato da progressiva fibrosi interstiziale, con
formazione di bolle e struttura polmonare “a nido d'ape” .
Significativo l’aumento di incidenza di pneumotorace spontaneo ed emotorace.
A livello della colonna vertebrale possono rilevarsi: una cifoscoliosi fortemente
pronunciata, soprattutto alla giunzione toraco-lombare, l'allargamento dei forami
intervertebrali, ipoplasia dei peduncoli vertebrali, deformazione a cuneo delle vertebre,
spondilolistesi, osteolisi dei processi trasversi.
A carico dello scheletro appendicolare, le anomalie articolari riportate includono la
“protrusio acetabuli”, la lussazione dell'anca, del radio e dell' ulna, l'assenza di una rotula
e l’artropatia neuropatica del ginocchio.
Il coinvolgimento addominale (neurofibromi del tubo digerente, invaginazione
dell’intestino, pseudoostruzione) può essere dimostrato con somministrazione di pasto
baritato, anche se non consente la differenziazione da altre possibili cause (per esempio
lesioni polipoidi).
Le stenosi delle vie biliari ad opera di neurofibromi intraluminali, peraltro di raro riscontro,
possono
essere
evidenziati
mediante
colangiografia
percutanea
o
colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP).
L’urografia è indicata in caso di fenomeni compressivi o da trazione determinati dai
neuro fibromi sulle vie escretrici urinarie.
TC
A causa della variabilità clinica di manifestazione della NF1, insieme alla predisposizione
per la mutazione spontanea, non sempre i risultati di imaging risultano conclusivi,
rendendo necessario il ricorso alla biopsia per ottenere la diagnosi di certezza. (2)
Alla TC i neurofibromi si presentano come masse solide fusiformi evidenziabili lungo il
decorso del nervo, con tipiche aree centrali di bassa attenuazione.
Queste masse possono presentarsi a livello paravertebrale, laringeo, mediastinico,
addominale, pelvico e ischiorettale. Le masse, di solito, sono ben definite e con valori di
attenuazione di circa 30-40 unità Hounsfield (HU), dovuti ai fenomeni di degenerazione
cistica, alle aree confluenti di ipocellularità e alla ricca componente lipidica propria delle
cellule di Schwann.
I neurofibromi plessiformi sono raffigurati come fogli di tessuto nodulare diffuso, con
valori di attenuazione sovrapponibili a quelli della forma fusiforme (30-40 HU).
I neurofibromi paraspinali possono essere evidenziati a vari livelli, possono variare nelle
dimensionie nella morfologia (fusiformi, sferici o “a manubrio” ), con valori di
attenuazione di circa 20-30 HU.
A livello endocranico la TC consente la visualizzazione di calcificazioni del parnchima
cerebrale e cerebellare, e di idrocefalo, causato perlopiù da stenosi benigna
dell'acquedottodi Silvio o da gliomi del tetto mesencefalico.
Tumori intracranici della guaina dei nervi, seppur non rappresentati alla TC, possono
determinare segni indiretti, come le erosioni ossee. (3)
I neurofibromi sottocutanei classicamente appaiono alla TC numerosi e con valori di
attenuazione tipici dei tessuti molli.
A livello intestinale, però, stanti i valori di bassa attenuazione, può risultare difficile
distinguere, in TC, tra i neurofibromi che localizzati nel mesentere o nel retroperitoneo ed
un’adenopatia linfomatosa, lesioni tubercolari o metastatiche, o malattia di Whipple. (2)
Risonanza Magnetica (RM)
I vantaggi della Risonanza Magnetica consistono nell’elevata risoluzione
contrastografica (superiore alla Tc), con possibilità di valutare contemporaneamente i
tessuti molli e le strutture scheletriche, panoramicità d’immagine, multiplanarietà,
assenza di radiazioni ionizzanti. Un ulteriore apporto diagnostico è fornito dalla
somministrazione di Mdc paramagnetico, gadolinio DPTA, che consente un miglior
dettaglio nella valutazione delle immagini e fornisce informazioni anche sulla
vascolarizzazione della lesione. (4)
Tumori intracranici della guaina neurale sono isointensi al tessuto cerebrale in sequenze
T1-pesate e iperintensi in quelle T2-pesate.
Le anomalie cerebrali riscontrabili sono costituite da focolai intraparenchimali isointensi o
iperintensi in T2, localizzati nella materia bianca del cervelletto, nel nucleo dentato, nei
gangli della base, nella sostanza bianca periventricolare e nelle vie ottiche. Queste
lesioni di solito non hanno alcun effetto massa e sono probabilmente da considerarsi di
natura demielinizzante.
Le lesioni intracraniche tipicamente documentate in corso di NF1 sono: la gliomatosi
cerebrale, le calcificazioni durali, soprattutto al vertice, e l'idrocefalo , a seguito del quale
può essere repertato aumento del volume della sostanza bianca con macrocefalia.
I tumori della guaina dei nervi sono le neoplasie più comuni a livello intramurale, quasi
sempre solitari e sporadici in NF1.
La RM consente l'identificazione non invasiva dei neurofibromi periferici , con tipica
iperintensità in T2 cui si contrappone una zona collaginea centrale ipointensa.
Neurofibromi paraspinali possono presentarsi a forma di manubrio, fusiformi, o sferici.
Altre anomalie del SNC associate a NF1 e visualizzabili con RM includono: cisti
aracnoidee, meningoceli frontobasali, neurofibromi cranio-facciali plessiformi e lipoma
intracranico.
Nel torace, inoltre, sono repertabili meningoceli laterali, visualizzabili come una raccolta
liquida che si estende attraverso un forame neurale allargato.
Anomalie cardiovascolari, come aneurismi della vena cava superiore, della parete atriale
sinistra, delle arterie coronarie o di altri vasi, o stenosi dell’asse celiaco e dell’arteria
mesenterica superiore, sono raffigurati bene con angiografia a risonanza magnetica
(MRA). (3)
Bibliografia
1) Principi di neurologia Adams e Victor pg942-946. ediz.McGraw-Hill
2) (Http://emedicine.medscape.com/article/950151-overview # showall)
3) http://emedicine.medscape.com/article/342500-overview
4) Neurofibromatosi di tipo 1: malattia di von Recklinghausen - Di Stefano Calvieri,
Sandra Giustini pg.205, 206, 207, 214 ediz.PICCIN
www.geneticapediatrica.it trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
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