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Dr .Emanuela Terazzi Clinica Neurologica A.U.O. Maggiore della Carità - Novara Definizione di “demenza” SINDROME CLINICA Disturbo neurocognitivo che include deficit di memoria o almeno uno dei seguenti disturbi cognitivi: afasia, aprassia, agnosia, deficit del pensiero astratto e della capacità critica. I deficit cognitivi devono essere tali da interferire con il lavoro e le attività sociali del paziente, inoltre devono rappresentare un deterioramento rispetto ad un precedente livello di funzionamento. I deficit cognitivi non compaiono esclusivamente nel contesto di un delirio e non sono meglio spiegati da un altro disturbo mentale Domini neurocognitivi • Attenzione • Funzioni esecutive • (sostenuta,divisa,selettiva,velocità di elaborazione) (pianificazione processi decisionali, memoria di lavoro, correzione di errori, flessibilità mentale) Apprendimento/memoria (rievocazione libera,guidata, a lungo termine, semantica, autobiografica) • Linguaggio ( espressivo e comprensione) • Percettivo visivo, visuo-costruttivo, prassico • Cognizione sociale ( riconoscimento di emozioni, capacità di considerare lo stato mentale di altre persone) Funzioni mnesiche fasi iniziali Deficit mnesico soprattutto per gli eventi recenti ( non ricordare date, stagione, conversazioni o avvenimenti del giorno, ripetere la stessa domanda, perdere oggetti familiari ) fasi avanzate Il deficit mnesico risulta globale (non riconoscere persone o cose familiari) Memoria episodica (preciso contesto spazio-temporale) “ semantica “ procedurale AGNOSIA Agnosia Incapacità a riconoscere e identificare forme, oggetti o persone Segni grafici convenzionali (Alessia agnosica) Oggetti comuni (Agnosia visiva) Volti familiari (Prosopoagnosia) Funzioni linguistiche Afasia “deterioramento delle funzioni del linguaggio” Afasia sensoriale disturbo prevalente della comprensione Afasia motoria disturbo prevalente dell’espressione Caso clinico Un paziente, nelle fasi iniziali dell’AD, parlando del suo lavoro, voleva dire quanto fosse bravo come dattilografo e si esprimeva così: «Non per vantarmi, ma io, quando cosavo con la... con la... cosa, la...[fa il gesto di scrivere a macchina], sì, insomma... ero molto veloce e cosavo senza guardare [fa il gesto di battere sulla tastiera guardando da un’altra parte] e non facevo errori!» Alla domanda «Dove lavorava?» rispondeva «Io lavoravo al coso..., ero impiegato al coso... al... sì, dove c’è il sindaco... Al comune, ecco!... lavoravo in comune!». FUNZIONI FunzioniPRASSICHE prassiche Aprassia incapacità ad eseguire gesti e comportamenti motori complessi, pur essendo intatte le funzioni motorie, sensoriali e la comprensione della prova richiesta ideomotoria (impaccio nell’uso di strumenti quotidiani) ideativa (più tardiva, deficit per condotte domestiche complesse, come l’uso degli strumenti di igiene personale) costruttiva (deficit delle funzioni visuo-spaziali ) aprassia dell’abbigliamento aprassia della marcia aprassia bucco facciale Funzioni esecutive Sindrome disesecutiva causata da alterazione dei circuiti frontali: Corteccia prefrontale dorsolaterale : facile distraibilità, tendenza ad orientare attenzione verso stimoli non rilevanti, ridotta capacità di giudizio e di valutazione delle circostanze, scarsa flessibilità cognitiva e comportamento caotico, perseverativo, deficit della working memory Corteccia prefrontale orbito laterale : alterata regolazione comportamenti sociali adattivi, ipomaniacalità, moria Corteccia cingolato anteriore : mancanza di iniziativa, apatia,abulia, incapacità a controllare interferenze di stimoli esterni Sintomi cognitivi (BPSD) SINTOMInon NON COGNITIVI CLASSE Disturbi dell’umore TIPO • Depressione • Euforia • Labilità Sintomi psicotici • Deliri • Allucinazioni Disturbi di personalità • Apatia • Irritabilità • Disinibizione Disturbi d’ansia • Ansia Agitazione • Fisica • Verbale Attività motoria aberrante • • • • Disturbi neurovegetativi • Sonno • Appetito • Comportamento sessuale Vagabondaggio Frugare continuo Stereotipie Carfologia Diagnosisindromica sindromica clinica Diagnosi clinica SINTOMI NEUROPSICOLOGICI Amnesia Afasia Agnosia Aprassia Funzioni esecutive SINTOMI NON COGNITIVI SINTOMI COMPORTAMENTALI SINTOMI PSICOLOGICI/PSICHIATRICI STATO FUNZIONALE Forma lieve = deficit IADL Moderata = “ ADL Grave = completa non autosufficienza DSM5- A new lexicon • A) Evidenza di moderato/rilevante declino cognitivo da un precedente livello di prestazioni in uno o più domini cognitivi basata su : 1. preoccupazione del soggetto, di un informante o del medico E 2. deterioramento cognitivo lieve/rilevante evidenziato clinica mente e/o con test neuropsicologici • B) I deficit cognitivi possono interferire con la vita quotidiana • C) I deficit cognitivi non compaiono esclusivamente nel contesto di un delirio • D) I deficit cognitivi non sono meglio spiegati da un altro disturbo mentale Eziologia dei NCDs minori e maggiori (DSM-5) • Alzheimer‘s disease • Frontotemporal lobar degeneration • Lewy body disease • Vascular disease • Traumatici brain injury • Substance/medication-induced • HIV infection • Prion disease • Parkinson’ disease • Huntington’s disease • Another medical condition • Multiple etiologies • Unspecified Differenti malattie e fenotipi di demenza Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di Alzheimer Altre forme Cenni storici 1 1797 Pinel Introduzione del termine di demenza 1838 Esquirol Definizione clinica di demenza senile 1892 Marinesco Descrizione delle placche senili 1892 Pick 1898 1905 Binswanger Reich Descrizione delle atrofie senili circoscritte Introduzione del concetto di demenza presenile Definizione della sindrome alogica Cenni storici 2 1906 Alzheimer - Perusini 1961 Kiloh 1962 Kral 1965 Gajdusek 1965 Adams 1974 Hachinsky Descrizione della malattia omonima Introduzione del concetto di pseudodemenza Definizione della smemoratezza senile benigna Introduzione del termine demenza trasmissibile Descrizione dell’idrocefalo normoteso Definizione di demenza multinfartuale “Auguste D.. Donna di 51 anni che come primo sintomo presenta un delirio di gelosia nei confronti del marito; indi un’ingravescente perdita di memoria, disorientamento, paura di essere uccisa “ “.. Durante il ricovero ebbe seri disturbi dispercettivi e stato confusionale. Nel corso della malattia comparvero disturbi motori focali ..”. “.. Alla fine apatia, perdita completa della iniziativa motoria, incontinenza, decubiti Dopo circa 4 anni e mezzo, exitus ..”. Rilievi autoptici - “.. Cervello atrofico ..” - “.. Perdita grave di neuroni specie negli strati più superficiali dove si trovano numerosi fori a forma di chicchi di miglio, più evidenti se colorati, rappre sentanti una particolare colorazione della corteccia cerebrale ..” - “.. Alterazioni molto caratteristiche delle neurofibrille (accentuata impregnazione alla colorazione argentica di Bielschowsky) ..”. .. Numerose aree di addensamento negli strati cellulari più superficiali della corteccia .. determinati dall’immagazzinamento di materiale peculiare ..” Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di Alzheimer Altre forme L’invecchiamento della popolazione: una sfida per la salute pubblica In Italia e Grecia 23% di anziani nel 2020, I Paesi “più vecchi”: Giappone (31%), Italia e Grecia (28%) nel 2020, la percentuale di "oldest old" (80 anni e più) sarà il 22% in Italia e in Grecia Demenze: un problema emergente nei Paesi in via di sviluppo Ad oggi a livello mondiale si calcolano circa 24 milioni di pz dementi Ogni 7 secondi una persona si ammala In Cina nel 2040 si potranno avere 42 milioni di pazienti DISABILITA' E DEMENZA NEGLI ANZIANI DATI PERCENTUALI La demenza è la causa di circa la metà dei casi di disabilità nell’anziano DISABILITA' DEMENZA 47,2 24,1 21,5 13,8 6,5 8,9 6,7 3,3 0,5 60-64 1,1 65-69 70-74 75-79 80 + ETA' FONTE: Indagine multiscopo sulle famiglie (Italia 1987-91) e studio Aquila Impatto della demenza a livello individuale Durata della vita la demenza aumenta 2-3 volte il rischio di morte Sopravvivenza dopo 5 anni: deceduti il 70% dei pz dementi Qualità di vita deterioramento progressivo con declino cognitivo annuale dal 2,7 al 4,5 al MMSE e funzionale dopo 3 anni del 54% Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di Alzheimer Altre forme DEMENZA DIAGNOSI SINDROMICA DIAGNOSI EZIOPATOGENETICA Diagnosi differenziali DEMENZA 1) PSEUDODEMENZA 2) DELIRIUM Pseudodemenza * DEPRESSIONE * STATI IPOMANIACALI * SCHIZOFRENIA * PARANOIA * ISTERIA * STATI OSSESSIVI-COMPULSIVI * NEVROSI * PSICOSI EPILETTICHE * SDR. DA INDENIZZO - SIMULAZIONE * ABUSO E DIPENDENZA DA FARMACI MOD. DA C. D. MARSDEN: HANDBOOK OF NEUROLOGY VOL. 46 Panza et al. AmJ.Geriatr.Psychiatry 2010 18;98-116 Delirium Sindrome mentale organica acuta transitoria caratterizzata da : Compromissione globale delle funzioni cognitive Ridotto livello di coscienza Anormalità nell’indirizzare, mantenere, cambiare obiettivi per l’attenzione Attività psicomotoria aumentata o ridotta Alterazioni del ciclo sonno - veglia Delirium verso demenza DELIRIUM stato acuto: precisa data d’esordio, durata breve (da qualche giorno a qualche settimana). Tipiche fluttuazioni (da qualche minuto a diverse ore) Il livello di coscienza di solito è alterato. DEMENZA stato cronico: esordio subdolo con data d’inizio incerta. Il decorso è lentamente ingravescente, con alternanza di giorni con performance migliori e giorni con performance peggiori. Il livello di coscienza è normale, ma viene compromessa tipicamente la memoria a breve termine Il delirium si presenta 4-5 volte più frequentemente in pazienti con sottostante quadro di demenza. Cause di demenza organica Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti Studio longitudinale di Lund (1992) 26% 9% 3% Alzheimer 8% Miste (DAT + demenza vascolare) Demenza vascolare Degenerazioni frontotempora li non-DAT (incl. morbo di Pick 1%) Encefaliti (incl. morbo di Creutzfeldt-Jacob) 12% 42% Altre demenze (incl. Tumori 1%) McKeith et al, Neurology 1996; 47: 1113-24 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE DEMENZE Demenze primarie o degenerative: forme corticali sottocorticali Demenze secondarie reversibili- trattabili non reversibili Demenze corticali Demenze sotto-corticali Disturbo della memoria Disturbo del linguaggio Difficoltà nei calcoli Disturbo nella programmazione del gesto Disturbo nell’astrazione Disturbi motori tardivi Disturbo della memoria variabile Lentezza processi mentali Ridotta iniziativa Depressione Disturbi motori importanti CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE DEMENZE Demenze primarie o degenerative A) Demenze corticali 1) demenza di Alzheimer (taupatia) 2) demenze fronto-temporali (forme tau neg e m. di Pick tau+ ) B) Demenze sottocorticali 1) Parkinson-demenza 2) Demenza con corpi di Lewy sinucleopatie 3) Atrofia multisistemica 4) Paralisi sopranucleare progressiva (taupatia) 5) Degenerazione cortico-basale (taupatia) 5) Malattia di Huntington (dominante ,cromosoma4) Forme secondarie potenzialmente reversibili Patologie intracraniche •Meningiomi •Ematomi subdurali •Idrocefalo normoteso •Epilessia •Sclerosi multipla •M. di Wilson Stati deficitari •Carenza vit. B12 •Pellagra •Carenza ac. Folico Intossicazione da metalli pesanti Malattie sistemiche •Insufficienza respiratoria •Aritmie cardiache •Anemia severa •Policitemia vera •Uremia •Encefalopatia epatica •Porfiria Malattie endocrinologiche •M. di Addison •Panipopituitarismo •Mixedema •Ipertiroidismo •Ipoparatiroidismo •Iperparatiroidismo •M. di Cushing Infezioni •Meningiti croniche •Ascessi cerebrali •Lue (paralisi progressiva) •AIDS dementia complex Mercurio, Arsenico,Tallio Intossicazioni da farmaci Aloperidolo,Clonidina, Barbiturici, Litio,atropina Una diagnosi accurata è importante Per determinare demenze potenzialmente reversibili Per fornire una standardizzazione per studi epidemiologici e trials terapeutici Per permettere alla famiglia di organizzarsi Iter diagnostico Anamnesi ed obiettività generale e neurologica Indagini di laboratorio Altre indagini (test HIV, radiografia del torace, esame urine, screening tossicologico) Test neuropsicologici (test di screening, batterie estese), valutazione psico-comportamentale, valutazione dello stato funzionale Stadiazione di gravità della demenza (CDR) Neuroimaging Puntura lombare Indagini specifiche : SPECT/PET Test genetici Esame obiettivo Stato nutrizionale Deficit dell’udito o della vista Valutazione di eventuali patologie cardiovascolari Segni di alcolismo, disturbi endocrini, abuso di droghe Segni neurologici focali: deficit di forza, alterazioni sensoriali, afasia Movimento e marcia: parkinsonismo, atassia della marcia, mioclono Segni di abuso fisico Mini-Mental State Examination (MMSE) Test a 30 punti per valutare la funzione cognitiva Orientamento nel tempo e nello spazio Memoria (registrazione e ricordo) Attenzione e capacità di calcolo Linguaggio Funzione visuospaziale Punteggio: Normale > 24 Lieve 20-24 Moderata 10-19 Grave < 10 Estratto da Folstein © 1975, 1998 Mini-Mental LLC Test dell’orologio Alcuni esempi (11:10): Punteggio: 4 2 2 1 2 Definizione del punteggio: 1 = Disegna un cerchio chiuso 2 = Disegna tutti i numeri 3 = Inserisce i numeri nella posizione corretta 4 = Inserisce le lancette nella posizione corretta Test di laboratorio, imaging e di altro tipo Tutti i pazienti Maggior parte Emocromo dei pazienti Test di laboratorio: glucosio, elettroliti, calcio, azotemia, creatinina, enzimi epatici TSH Vitamina B12, acido folico Alcuni pazienti VES Neuroimaging: RMN o TC EEG Puntura lombare HIV Test neuropsicologici PET o SPECT RPR/VDRL Puntura lombare La puntura lombare dovrebbe essere eseguita : - quando sia presente o si sospetti una carcinomatosi meningea, - infezione del sistema nervoso centrale, - se la sierologia per LUE positiva, - nel sospetto di vasculite del sistema nervoso centrale - in una demenza non usuale o rapidamente progressiva. - nel sospetto di malattia di Jakob ( proteina 14-3-3) Liquor diagnostica differenziale Patologia Tau totale Invecchiamento normaleNormale (< 450 pg/ml) Mal. Alzheimer Moderato-marcato Depressione Mal. Parkinson Demenza alcoolica Dem.fronto-temporale Dem. Corpi Lewy N N N N o N o Mal. Creutzfeldt-Jakob Ictus ischemico Dem. vascolare debole debole transitoria Dati divergenti Fosfo-tau Normale (< 60 pg/ml) Moderato-marcato N N N N N Beta-amiloide(1-42) Normale (> 500 pg/ml) Moderato-marcato N N N N o debole debole Debole o moderato N o lieve N o N N N N ridotto o Dr Blennow, Clinical Laboratory International, Oct.2001: 8-10 debole Risonanza magnetica Nell’AD importante è l’ atrofia dell’ippocampo,l’ ingrandimento del corno temporale del ventricolo laterale. Misure quantitative per differenziare da invecchiamento fisiologico Diagnosi differenziale per altre forme di demenza PET/SPECT 18 fluorodesossoglucosio. con tracciante PIB (Pittsburg compound) specifico per amiloide AD = ipometabolismo parietale ed ippocampale, di solito simmetrico. Nel 20% dei casi asimmetrico (> sinistro) In seguito diffusione con relativo risparmio corteccia sensitivomotoria e calcarina FTD = ipo frontale e temporale con relativo riparmio parieto-occipitale Lewy = talora ipo prevalente in sede occipitale. Se il quadro è sovrapponibile a quello di AD usare SPECT con Dat scan che evidenzierà alterazione vie dopaminergiche. Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di ALZHEIMER Altre forme Criteri clinici (NINCDS-ADRDA 1984) per la diagnosi di DA McKahn, Neurology 1984; 34: 939-44 Patogenesi nella malattia di Alzheimer Fattori genetici • mutazioni APP (21) • presenilina 1 & 2 ( 14,1) •Trasmissione dominante Fattori di rischio non modificabili • età • livello di educazione • sesso • ApoE4 • familiarità Fattori biochimici • infiammazione • radicali liberi • deficit di fattore di crescita nervoso (NGF) • deficit di estrogeni Neuropatologia: Depositi di beta-amiloide extracellulari (placche senili) Depositi di tau fosforilata intracellulari (gomitoli neurofibrillari) Perdita neuronale Perdita di sinapsi Conseguenze neuropatologiche • deficit colinergico • deficit noradrenergico • deficit serotoninergico Nella m di Alzheimer si riscontrano alterazioni neuropatologiche iniziali nella regione entorinale, nelle porzioni anteriori del giro paraippocampale del lobo temporale numerosi anni prima che siano evidenti i disturbi mnesici. periodo asintomatico Fase preclinica Progressione di m Alzheimer Stadi preclinici della m di Alzheimer Mild Cognitive Impairment Possibile fase di transizione tra l’invecchiamento normale e la demenza di Alzheimer in cui i soggetti mostrano disturbi di memoria o deficit in altre funzioni cognitive senza impatto sulle funzioni strumentali né di base Soggetti con deficit isolato di memoria (MCI amnesico) Soggetti con deficit di una o più funzioni cognitive senza disturbo di memoria (MCI-non amnesico) Soggetti con lieve deficit di memoria e deficit in più aree cognitive Variabilità delle presentazioni cliniche nel declino cognitivo lieve e possibili multiple eziologie Eziologie possibili Presentazioni cliniche MCI Amnesico MCI Multidominio MCI a dominio singolo non mnesico Degenerativa Vascolare Metabolica Traumatica Psichiatrica Altre The conceptual shift alzheimer’s disease 1984 NINCDS-ADRDA CLINICAL clinical pathological entity MCI POST-MORTEM dementia probable/possible neuropathology alzheimer’s disease 2007 IWG clinical biological entity CLINICAL typical / atypical BIOLOGICAL Biomarkers Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria Dubois et al., Lancet Neurol., 2007 1 major clinical criterion Amnestic syndrome of the ‘hippocampal type’ (that can be isolated or associated to other cognitive / behavioral changes) + 1 or more biomarker present Structural: atrophy of medial temporal lobe (MRI) Biological: changes in biomarkers (CSF) Metabolic neuroimaging: regional hypometabolism on PET Molecular neuroimaging: amyloid ligand retention on PET The new lexicon 1) AD: starts with the first specific symptoms and encompasses both the prodromal and dementia phases 2) AD dementia: phase of AD with an impact on ADL 3) Prodromal AD: the early symptomatic, predementia phase of AD 4) Typical AD: common clinical phenotype of AD, characterized by an early amnestic syndrome of the hippocampal type 5) Atypical AD: less common but well characterized clinical phenotype logopenic aphasia, posterior cortical atrophy, frontal variant of AD The diagnosis of AD needs in vivo evidence of pathophysiological markers 6) Mixed AD: patients who fulfill the criteria for AD with clinical and biomarkers evidence of other co-morbid disorders 7) Asymptomatic at risk: cognitively normal individual with in vivo pathophysiological biomarkers of AD 8) Presymptomatic AD: cognitively normal individuals with a proven autosomal dominant mutation 9) Alzheimer’s pathology: neurobiological changes responsible for AD 10) MCI: patients for whom there is no disease clearly identified (Dubois et al, Lancet Neurology 2010) La progressione dei disturbi neuropsicologici MMSE 30 Disturbo di Memoria Disturbo di Attenzione 25 Disturbo di Visuo-Spaziali 20 Disturbo di Astrazione 15 Disturbo di Linguaggio Aprassia 10 Agnosia visiva 5 Normale MCI CDR 0.5 Demenza di Alzheimer Storia naturale DA Lieve-Moderata Pre-DA 25 Intermedia Grave Sintomi cognitivi Disturbi del comportamento 17 MMSE Decadi Segni Neurologici 10 Perdita dell’autosufficienza 5 Ricovero in strutture sanitarie Morte 0 0 2 4 6 8 10 Anni Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996. DEMENZA VASCOLARE 1. Deficit neurocognitivo 2. 3. Malattia cerebrovascolare: Segni focali e neuro-radiologici Relazione tra demenza e malattia cerebrovascolare Inizio della demenza entro 3 mesi dopo uno stroke riconosciuto Peggioramento improvviso o progressione a gradini Storia instabilità e frequenti cadute spontanee Deficit neurologici focali Paralisi pseudobulbare Segni extrapiramidali Cambiamenti della personalità e dell’umore, abulia, depressione, incontinenza emotiva, deliri Differenziazione della demenza vascolare dalla DA Demenza vascolare Improvvisa o progressiva; può essere correlata all’ictus Graduale: improvviso declino cognitivo, fluttuazioni Deficit focali comprovati, lesioni riscontrate attraverso neuroimaging ALzheimer Graduale Insorgenza Progressione Declino cognitivo/funzionale graduale Risultati Subdoli: i segni possono non essere rilevati Neurologici Uno o più infarti nelle aree che Neuroimaging influiscono sulla cognizione Può sembrare normale: eventuale atrofia ippocampale Precocemente compromessa Usualmente normale (precoce) Anamnesi di attacchi ischemici transitori, ictus remoti o fattori di rischio vascolare Meno comune (ad eccezione della demenza mista) Marcia Anamnesi CV DEMENZA A CORPI DI LEWY Patologia emergente: sec alcuni AA fino al 15% delle demenze degenerative Presenza di corpi di Lewy (accumuli fibrillari di sinucleina) nei gangli della base ed anche a livello corticale specie frontali e parieto-occipitali Fluttuazioni dei deficit cognitivi (vigilanza ed attenzione); brevi episodi confusionali precoci, diurni e notturni; disturbo mnesico costante e grave. Frequenti dall’inizio le allucinazioni, specie visive Segni extrapiramidali (acinesia ed ipertonia plastica) Segnalate: cadute, sincope, perdite di coscienza transitorie, sensibilità ai neurolettici, deliri di persecuzione, REM behaviour disorder, depressione DEMENZE FRONTO-TEMPORALI La variante frontale, è caratterizzata sul piano clinico da precoci cambiamenti della personalità come: disinibizione, perdita del controllo sociale, iperoralità, stereotipie ed alterazioni dell’affettività come: apatia, disinteresse, ipocondria. L’afasia primaria progressiva con compromissione dell’emisfero sinistro si esprime clinicamente con disturbi del linguaggio: contrassegnata da linguaggio povero, anomico, agrammatico, asintattico, ma con una comprensione preservata. La demenza semantica si sviluppa se il processo patologico è localizzato prevalentemente nel lobo temporale. Si presenta con afasia fluente, con parafasie e perdita del significato delle parole, ed è associata alla compromissione del riconoscimento di oggetti e facce. Conclusione La diagnosi sempre più precoce permetterà ai pazienti di poter beneficiare degli auspicabili futuri progressi farmacologici E’ importante che tale diagnosi si inserisca in una riflessione globale ed etica che prenda in considerazione “quella particolare”persona malata nella sua dimensione bio-psicosociale e familiare
