Terapia farmacologica

Maria Cristina Osella
Medico Veterinario Comportamentalista
PhD, Dipl. ECVBM-CA
Terapia farmacologica
Forlì 2007
Benzodiazepine & fenotiazine
Sono impiegate come
intervento farmacologico
sintomatologico
Azione ansiolitica e/o
sedativa
Attenzione a dosi, effetti
collaterali, controindicazioni
ed associazioni terapeutiche
Antidepressivi triciclici (TCA)
Inibitori selettivi ricaptazione
serotonina (SSRI)
Potenziano serotonina e/o
noradrenalina
Effetto anticolinergico ± marcato
Clomipramina
cloridrato
Clomicalm ®
Agisce su disturbi eliminatori cane e
gatto quale sintomo di CDS
Cane: 1-2 mg/kg PO q12 h
Gatto: 0.5 mg/kg PO q24 h
Inibitore selettivo
monoaminossidasi B (I MAO B)
Modifica la concentrazione delle
monoamine (dopamina)
Azione neuroprotettrice
Selegilina
cloridrato
Selgian ®
Indicazioni specifiche CDS del
cane e del gatto
Cane: o.5 mg/kg PO die
Gatto: 0.5-1 mg/kg PO die
Vasodilatatori
Cerebrali & Periferici
Nicergolina (Fitergol®)
Alfa bloccante, vasodilatatore periferico
Propentofillina (Karvisan®)
Disturbi circolazione sanguigna cerebrale e
periferica
Nicergolina
Cane: 0.25-0.50 mg/kg PO q24 h
Gatto: ¼ della soluzione data da 1 cpr
da 5 mg sciolta in acqua
Propentofillina
Cane: 3-5 mg/kg PO q12 h
Gatto: ¼ della cpr da 50 mg/die
Supplementi nutrizionali ad
effetto neuroprotettivo
Fosfatidilserina
Ginkobiloba e Vit E:
Piridossina (Vit. B6)
FOSFATIDILSERINA
Da cui dipendono
molte
caratteristiche
funzionali della
membrana:
FLUIDITÀ in primis
Naturale fosfolipide
della membrana
plasmatica
Modulazione fluidità
delle membrane
neuronali
Importantissima per
“neuroni senili”
Regolazione
neurotrasmissione
Ginkobiloba e Vit E:
protezione antiossidante
neuronale e
cerebrovascolare
Piridossina (Vit. B6)
Modulazione neurotrasmissione
Senilife ®
Posologia
Gatti: 1 birillo/die
Cani: 1-4 birilli/die secondo il peso
Supplemento dietetico con
antiossidanti, fattori mitocondriali
ed acidi grassi essenziali
(Hill’s Canine b/d®)
Azione su memoria ed
apprendimento e segni clinici di
CDS nel cane
Feromoni
Funzione: Sistema di comunicazione
tra membri della stessa specie
Animali sociali usano
diversi tipi di feromoni per ricevere ed
inviare messaggi
Cane Gatto
Feliway® & D.A.P.®
Disfunzione cognitiva del cane anziano
Clomipramina
Selegilina
Nutraceutici
Feromoni
Dieta
Iperaggressività secondaria
Fluoxetina
Clomipramina
Eventualmente in associazione a piracetam
(20-40 mg/kg)
Depressione da involuzione
Clomipramina (anche associato ad ansiolitico)
Clomipramina + Piracetam (20-40 mg/kg)
Selegilina
Distimia del cane anziano
Selegilina
Prognosi: di solito è riservata
Trattamento in genere protratto per
tutta la vita
Disfunzione cognitiva del gatto anziano
Nessun farmaco registrato in Italia
Esperienza pratica: utilizzo farmaci adottati
nel cane
Selegilina
Nicergolina e propentofillina
Dieta specifica?
Nutraceutici
Depressione da involuzione
Farmaci psicotropi:
Clomipramina, Fluoxetina, Selegilina
Ormonoterapia: bassi dosaggi di levotiroxina
(5-10 mg/kg; una sola somministrazione verso le
18.00), associato a clomipramina o fluoxetina, no
selegilina (può scatenare agitazione)
Feromonoterapia
Prognosi: di solito è favorevole se solo
comportamentale, dipende dalle altre
patologie se su base organica
Distimia del gatto anziano
Selegilina ad alto dosaggio, per almeno 6 mesi;
poi interrompere e verificare se ci sono
ricadute
Sali di litio: mal tollerati dal rene
Carbamazepina: effetti collaterali emetici
legati alla sua forte attività alfa-2-agonista
Prognosi: di solito è riservata
Trattamento in genere protratto per
tutta la vita
Classificazione
Psicolettici
(Depressanti del SNC e della psiche)
Psicoanalettici (Stimolanti dell’umore e
dell’attenzione)
Timoregolatori (Regolatori dell’umore)
Analettici nervini
Ormoni
Psicolettici
Ipnotici: inducono sonno profondo e sono
usati come anticonvulsivanti
(barbiturici, primidone, difenildantoina)
Neurolettici: controllano irrequietezza,
aggressività, antiallucinatori; stato di
indifferenza psicomotoria
Tranquillanti maggiori o Antipsicotici
(fenotiazine)
Ansiolitici: riducono l’ansia, proprietà
anticonvulsivanti e induzione del sonno
Tranquillanti minori o Tranquillanti
(benzodiazepine, α2-agonisti, β-bloccanti)
Psicoanalettici
Amfetamine: aumentano l’attenzione,
riducono il senso di affaticamento e
l’appetito, possono produrre stati
allucinatori
Antidepressivi: nati per combattere la
depressione, ma in realtà…
Timoregolatori
Sali di litio riducono la frequenza e l’intensità delle
fasi produttive nelle distimie
Timoregolatori e anticonvulsivanti
Analettici nervini
Sostanze con azione tonica generica sul
SNC
(Piracetam, nicergolina)
Ormoni
Sessuali femminili, Sessuali maschili
NEUROLETTICI
Classe eterogenea di farmaci
FENOTIAZINE:
acepromazina,clorpromazina
BUTIRROFENONI: aloperidolo
PIPERIDINE: pimozide
BENZAMIDI: sulpiride
DIBENZAZEPINE: clozapina
ALTRI: risperidone
NEUROLETTICI
TIPICI: clorpromazina, aloperidolo,
acepromazina, pimozide
ATIPICI: clozapina, risperidone,
olanzapina
MECCANISMO D’AZIONE
antagonismo nei confronti dei
recettori dopaminergici (DR)
Sono in grado di interagire
anche con altri sistemi recettoriali
(α1; H1; M1)
a
nigrostriatale
c
mesocorticale
b
mesolimbica
d
Tubero
Infundibulare
Azione di blocco a livello di:
Blocco dei recettori dell’istamina H1-R:
♥ Azione centrale: EFFETTO SEDATIVO (cucciolo e
bambino)
♥ Azione periferica: >peso
Blocco α1- AR post-sinaptici
♥ Proprietà sedative responsabili dell’indifferenza
psicomotoria (Neurolettici sedativi=levopromazina)
♥ Azione periferica: ipotensione ortostatica e
impotenza
ANTAGONISTI DI MR: farmaci che
presentano un maggiore antagonismo nei
confronti di MR sono quelli che presentano
i minori effetti extrapiramidali.
Blocco recettori colinergici muscarinici MR:
♥ SNC (stato confusionale); anziani…
♥livello periferico
(secchezza fauci; riduzione della
lacrimazione; costipazione)
No: glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia
prostatica
Blocco recettori serotoninergici 5HT2:
Pipamperone, risperidone, aloperidolo
♣ Nell’uomo=effetto antiemicrania
♣ Nel cane=nelle sociopatie per ridurre
sequenze di aggressività da dominanza
Effetti secondari psichici
Comparsa di stato confusionale, con
agitazione, insonnia, gemiti, episodi
aggressivi (colinergici)
Sedazione e disturbi dell’attenzione
Sovradosaggio, neurolettici sedativi
Agitazione e ipervigilanza
Neurolettici antideficitari a dose bassa
Perdita di iniziativa, di interesse, induzione
di stati depressivi
Neurolettici antiproduttivi sovradosati
Effetti secondari neurologici
Sindromi di tipo Parkinsoniano
Discinesie tardive
Clomipramina 4 mg/kg per 21-30gg
Abbassamento della soglia epilettogena
Incidenti terapeutici
Effetti anticolinergici
♠ Molto più frequenti anche se non esclusivi delle
fenotiazine
♠ Secchezza delle fauci e sintomi correlati
tendono a risolversi entro pochi giorni
♠ Costipazione/disuria/anuria: più preoccupanti,
maggior problemi nel gatto
♠ A livello oftalmico: precauzione
Incidenti terapeutici
Effetti neurodegenerativi (α-R)
♠ Neurolettici sedativi
♠ No trattamenti prolungati
♠ No contemporanea somministrazione β-bloccanti
Incidenti terapeutici
Effetti endocrini
♠ Impotenza nel maschio e frigidità nella femmina
♠ Galattorea/pseudogravidanza
♠ > peso corporeo
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
I neurolettici potenziano in maniera consistente gli
effetti dei farmaci che deprimono il SNC
(sedativi, analgesici)
Inibiscono gli effetti dei farmaci ad azione
dopaminergica (selegilina)
Interazioni imprevedibili in associazione con
antiipertensivi
Potenziano gli effetti centrali e periferici di altri
anticolinergici (es. TCA)
Carbamazepina e fenobarbital ne
accelerano il metabolismo
(induzione enzimi farmaco-metabolizzanti)
Gli SSRI ne aumentano i livelli sierici
(inibizione enzimatica CYP2D6).
La clorpromazina (fenotiazinico)
è un efficace inibitore reversibile
delle pseudocolinesterasi: potenzia l’azione degli
organofosforici (antiparassitari); Curarici
I fenotiazinici potenziano gli effetti ipotensivi
degli anestetici locali
NEUROLETTICI
Antipsicotici e antischizofrenici
Uomo: stati psicotici
Cani e gatti: acepromazina per gestire paura
dei rumori, aggressività, inducendo sedazione
oltre che attenuare tutte le risposte del
soggetto; oggi: antidepressivi e
benzodiazepine
NEUROLETTICI
♣Neurolettici sedativi
♥Neurolettici antiproduttivi
Determinanti noradrenergiche
Determinanti dopaminergiche
♠Neurolettici antideficitari
Neurolettici antiproduttivi ed antideficitari
Clorpromazina
Antagonista
dell’apomorfina
Neurolettici
antiproduttivi
Apomorfina
A bassa dose
Potenziano
Sulpiride
A dose elevata sono
Antagonisti
Neurolettici
antideficitari o
disinibitori
Specialità
Tioridazina
Aloperidolo
Pipamperone
Flufenazina
Clorpromazina
Risperidone
Propericiazina
Pipotiazina rit.
Posologia
30 mg/m2
20 mg/m2
60 mg/m2
50 mg/m2
50 mg/m2
1 mg mg/m2
200 mg/m2
No in Italia
Specialità
Dose antid. Dose antip.
Pimozide
4 mg/m2
12 mg/m2
Sulpiride
100 mg/m2
500 mg/m2
Tiapride
100 mg/m2
600 mg/m2
Sultopride
200 mg/m2 1 mg/m2
Amisulpride
75 mg/m2
1 somm. alla sera
300 mg/m2
ANSIOLITICI
♦ Benzodiazepine
♦ Morfoline
♦ Betabloccanti
♦ Alfa-2-agonisti
BENZODIAZEPINE
Aumentano azione inibitrice del GABA
Grande tradizione storica (1959)
Omogeneità di struttura e di attività
EFFETTI TERAPEUTICI
Ansiolitico
paura, timore, frustrazione
Sedativo
< attenzione e attività motoria
Anticonvulsivante
Antiinfiammatorio
EFFETTI INDESIDERABILI
Amnesia, con difficoltà di
memorizzazione durante la terapia
Disinibizione dei comportamenti
aggressivi, da cui: sociopatia, situazioni
gerarchiche ambigue, affezione
dolorosa cronica
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Stati ansiosi generici
Ansie con bruschi risvegli nel ciclo nel sonno
(bromazepam, clorazepato), ansie
permanenti con granuloma da leccamento
(clordaizepossido, lorazepam)
In combinazione con altri farmaci
CANE
GATTO
Alprazolam
0,125 mg/kg
PO q12h
Clorazepato
dipotassico
0,5-2,2 mg/kg
PO q 4-6h prn
11,25-22,5 mg/Kg PO
q24h
0,5-2,2 mg/kg q4-6h
prn
0,01-0,02
mg/kg
PO q.12h
0,2-0,4 mg/kg
PO q.12-24h
Diazepam
0,2-0,4 mg/kg
PO q12-24h
Ipotesi aminergica della depressione
La depressione sarebbe causata da una carenza di
neurotrasmettitori monoaminergici
serotonina
noradrenalina
dopamina
Una deplezione di neurotrasmettitori può indurre uno
stato depressivo
L’inibizione del metabolismo o il blocco della
ricaptazione di 5HT e/o NE e il conseguente aumento
della loro concentrazione sinaptica migliorano
i sintomi della depressione
ANTIDEPRESSIVI, Classificazione
Inibitori MAO:
iproniazide, selegilina
RIMA:
moclobemide, toloxatone
Antidepressivi triciclici:
imipramina, amitriptilina,
clomipramina, desipramina,
nortriptilina
SSRI:
citalopram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina,
sertralina
SNRI:
venlafaxina, milnacipran
NRI:
reboxetina
NASSA:
mianserina, mirtazapina
Farmaci serotoninergici:
trazodone, nefazodone
Farmaci dopaminergici:
amisulpride, bupropione
Composti fisiologici:
estratto di iperico
SSRI - bloccano il reuptake della serotonina
Desipramina/reboxetina - bloccano il reuptake della NA
Imipramina/venlafaxina - bloccano il reuptake della
serotonina
e della NA
Selegilina - blocca le MAO
Mirtazapina - blocca i recettori α2 / 5-HT2 / 5-HT3
Nefazodone - antagonista dei recettori 5-HT2
L’estratto di Iperico – blocca il reuptake della serotonina,
della noradrenalina, della dopamina, del GABA e del
Glutammato
MAOI, RIMA
TCA, SSRIs,
SNRIs, NRIs
Catabolismo NT
Recettori
presinaptici
Reuptake
α2 antagonisti
Aumento della
concentrazione sinaptica
dei neurotrasmettitori
Recettore
G proteina
Effettore
Down-regulation
Effetti nei primi 15-20 giorni,
con instabilità emotiva
TCA
Vertigine
Ipotensione
ortostatica
Aumento
ponderale
Sonnolenza
Vertigini
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata,
tachicardia,
disturbi cognitivi
α-1
M1
H1
TCA
NRI
Stabilizzazione della
membrana
Disturbi del ritmo
cardiaco
SRI
EFFETTO
ANTIDEPRESSIVO
Effetti complessi:
tremore, riduzione soglia
convulsiva, (mioclono, epilessia)
AMINE TERZIARIE
Amitriptilina
Clomipramina
Imipramina
Trimipramina
Reuptake
NA,
NA,
NA,
NA,
5-HT
5-HT
5-HT
5-HT
AntiM1
+++
++
++
+++
AMINE SECONDARIE
Desipramina
Nortriptilina
Reboxetina
NA
NA
NA
+
+
0
TCA
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono legati
all’affinità che questi farmaci
possiedono per:
- recettori colinergici
- recettori istaminergici
- recettori α1-adrenergici
TCA, Interazioni
Il loro legame con le proteine plasmatiche
può essere ridotto dalla contemporanea
somministrazione di FANS, scopolamina e
fenotiazinici.
Barbiturici e carbamazepina ne aumentano il
metabolismo epatico (induzione enzimatica)
La somministrazione contemporanea a SSRI
può causare un aumento dei livelli sierici di
TCA fino al raggiungimento della dose tossica
Effetto sinergico con farmaci anticolinergici
(es. antimuscarinici)
La cimetidina ne inibisce la metabolizzazione.
La contemporanea somministrazione di farmaci
simpaticomimetici può aumentare il rischio di
aritmie.
SSRI – Interazioni
Farmaco
Citalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Isoenzima CYP- 450
Potenziale incremento
inibito in modo rilevante* dei livelli plasmatici di:
nessuno
--
2D6
TCA
Antiaritmici Classe 1 **
β-bloccanti **
1A2
TCA (amine terziarie)
Clozapina
Teofillina
Warfarin
β-bloccanti **
Diazepam
Barbiturici **
β-bloccanti **
2C19
Paroxetina
2D6
Sertralina
nessuno
TCA
Antiaritmici Classe 1 **
β-bloccanti **
--
* riduzione della clearance dei farmaci-substrato superiore al 150%
** estrapolato da dati in vitro
Proprietà terapeutiche degli
antidepressivi
Effetto psicotonico
Effetto sedativo
Effetto timoanalettico
Proprietà cognitivo-amnalettiche
Proprietà anticolinergiche, con azione sul
sonno
Proprietà terapeutiche degli
antidepressivi
Effetto psicotonico
Effetto sedativo
Effetto timoanalettico
Proprietà cognitivo-amnalettiche
Proprietà anticolinergiche, con azione sul
sonno
Effetti secondari psichiatrici
Azione disinibitrice degli antidepressivi
può causare conseguenze molto gravi se la
diagnosi è errata…
Attenta valutazione della condizione
gerarchica del cane e dei disturbi
correlati
Effetti secondari psichiatrici
Abbassamento della soglia epilettogena
Attenzione non solo sotto il profilo
neurologico, ma nel caso di diagnosi
border-line nelle sindromi ossessivo
compulsive
Indicazioni terapeutiche
Trattamento degli stati depressivi nel
cane e nel gatto
Trattamento degli stati ansiosi nel cane e
nel gatto
Trattamento dei disturbi da
iperattaccamento
Trattamento dei disturbi cognitivi del
cane anziano
Attenzione ad utilizzare la selegilina…
Con SSRI, IMAO aspecifici come
amitraz, TCA = effetto tossico o
sindromeserotoninergica
Alfa2agonisti, fenotiazine e analgesici
oppiacei
Femmine gravide o in lattazione
Combinazioni di farmaci
♥ Antidepressivi + sostanze ansiolitiche
TCA o SSRI + alprazolam
♥ Fenobarbital + propranololo
♥ TCA ed ansiolitici
Clorazepato o buspirone + amitriptilina
Clomipramina + xanax