CYP2C9
annuncio pubblicitario
I POLIMORFISMI GENETICI DEI CITOCROMI P 450 E VARIABILITÀ DI RISPOSTA AI FARMACI FARMACOGENETICA/FARMACOGENOMICA Branca della Farmacologia che si occupa dell’influenza dei fattori genetici sull’efficacia terapeutica e sull’isorgenza di reazioni avverse ¾ FARMACOGENETICA Studio delle mutazioni di un singolo gene ¾ FARMACOGENOMICA Studio di più geni e/o del genoma POLIMORFISMO GENETICO ¾ I geni sono tratti di DNA che contengono l'informazione necessaria per codificare una proteina ¾ L’80% circa dei geni umani contiene variazioni di sequenza fra individui (varianti alleliche) ¾ Polimorfismi a Nucleotidi Singoli (SNP, Single Nucleotide Polymorphisms): scambio di un singolo nucleotide che si verifica nell'1% della popolazione in una particolare posizione nella sequenza del DNA. Il 99,7% del genoma è identico negli individui. Questo significa che ogni 300 nucleotidi si verifica un SNP, cioè in totale approssimativamente 10 milioni di SNP.. Circa l'1% di questi SNP sono giudicati di importanza biologica. ¾ Mutazione: variazione di sequenza del DNA < 0,1% VARIABILITÀ GENETICA: I CITOCROMI sono più di 50 enzimi appartenenti ad una superfamiglia (14 famiglie e 17 sottofamiglie) di isoenzimi epatici Principali isoforme coinvolte nel metabolismo farmacologico umano: CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 5% 40% 40-45% CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP1A2 CYP2B6 CYP2E1 CYP2A6 CYP2C8 CYP1A2 CYP2C19 CYP2C9 ANTIPSICOTICI ATIPICI aripiprazolo clozapina olanzapina quetiapina risperidone ziprasidone ANTIDEPRESSIVI citalopram clomipramina ANTICOAGULANTI ORALI acenocumarolo warfarin ANTIDEPRESSIVI amitriptilina imipramina clomipramina ANTI-EPILETTICI diazepam fenitoina fenobarbital primidone FANS diclofenac ibuprofene meloxicam naproxene piroxicam ALTRI aloperidolo estradiolo propranololo teofillina verapamil zolmitriptan INIBITORI DI POMPA PROTONICA lansoprazolo omeprazolo pantoprazolo rabeprazolo IPOGLICEMIZZANTI ORALI glibenclamide glimepiride glipizide rosiglitazone ALTRI ciclofosfamide indometacina progesterone propranololo SARTANI irbesartan losartan ALTRI amitriptilina celecoxib fluoxetina fluvastatina CYP2D6 CYP3A4 ANALGESICI OPPIOIDI codeina destrometorfano metadone oxicodone tramadolo ANTIARITMICI flecainide lidocaina mexiletina propafenone ANTIARITMICI chinidina amiodarone ANTIBIOTICI Claritromicina doxiciclina eritromicina ANTISTAMINICI BENZODIAZEPI NE alprazolam clonazepam diazepam midazolam triazolam ANTIDEPRESSIVI amitriptilina clomipramina desipramina imipramina nortriptilina fluoxetina fluvoxamina paroxetina sertralina venlafaxina ANTIPSICOTICI aloperidolo clorpromazina clozapina olanzapina perfenazina risperidone trazodone ANTIMICOTICI fluconazolo itraconazolo ketoconazolo ANTIVIRALI indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir CALCIO ANTAGONISTI amlodipina diltiazem felodipina isradipina lercanidipina nicardipina nifedipina nimodipina verapamil CORTISONICI budesonide dapsone desametasone BETA BLOCCANTI carvedilolo metoprololo nebivololo propranololo timololo ALTRI metoclopramide ANTIDEPRESSIVI amitriptilina clomipramina imipramina ANTIPSICOTICI bupropione aloperidolo buspirone quetiapina IMMUNOMODULATORI ciclosporina tacrolimus STATINE atorvastatina lovastatina simvastatina TERAPIE ORMONALI estradiolo finasteride progesterone testosterone ALTRI alfentanil bromocriptina carbamazepina ergotamina etosuccimide Fentanil Dal GENOTIPO al FENOTIPO I polimorfismi farmacogenetici dei CYP suddividono la popolazione In 4 fenotipi: EM extensive metabolizers portatori di 2 alleli normali IM eterozigoti per un allele difettoso intermediary metabolizers PM poor metabolizers omozigoti per l’allele difettoso UM ultrarapid metabolizers portatori di copie multiple di un gene A livello CLINICO Soggetti PM Soggetti UM > concentrazione plasm del farmaco Metabolismo accelerato EVENTI TOSSICI ASSENZA DELL’EFFETTO TERAPEUTICO ADVERSE DRUG REACTION (ADRs) Negli USA: 9 quarta causa di morte:106.000 decessi /anno 9 quinta causa di malattia: 2,2 milioni di ricoveri/anno 9 il 6,5% dei ricoveri è causato da ADR di cui il 30-80% di esse sono prevedibili 9 il 6,7% dei pazienti ospedalizzati presenta ADRs, che sono fatali nello 0,32% dei casi 9 in ambiente extraospedaliero eventi avversi a farmaci si verificano nel 27% dei casi 9 in ambito pediatrico, le ADRs causano il 15% dei ricoveri, nel 28% dei quali si tratta di reazioni avverse di grado severo che determinano la morte di 25.000-54.000 bambini/anno Nei Paesi Europei: 9 nel Regno Unito le ADRs sono responsabili del 7% dei ricoveri 9 in Svezia causano il 13% dei ricoveri presso le Unità di Medicina Interna FARMACOECONOMIA delle ADRs 9 Le ADRs prolungano la degenza media di 2 giorni, aumentando i costi di circa $2500 per paziente 9 incidono per circa il 5% sui costi di ospedalizzazione il costo globale di mortalità e morbilità legate a reazioni avverse a farmaci negli USA è pari a 177 miliardi di dollari/anno ENZIMA POLIMORFISMI MAGGIORI CYP3A4 RARI CYP2D6 *1/*1 EM *1/*3 IM *1/*4 IM *1/*5 *1/*1 EM IM *1/*2 IM *1/*6 IM *1/*3 IM *2, *3 *3/*3 PM *2/*2 PM CYP2C19 *2, *3 *4/*4 PM *3/*3 PM *5/*5 PM *2/*3 PM *1F *6/*6 PM PM *1/*1 EM - *3/*4 *3/*5 PM *1/*2 IM *1/*3 IM *2/*2 PM *3/*3 PM *2/*3 PM CYP2D6 CYP2C9 CYP1A2 CYP2B6 *2xn, *3, *4, *5, *6 CYP2E1 - *3/*6 PM CYP2A6 *4, *9 *4/*5 PM *4/*6 PM *5/*6 PM *1/*2xn UM CYP2C8 *3 CYP3A5 *3 CYP2C9 CYP2C19 VARIABILITÀ ETNICA CYP2D6 La percentuale dei PMs varia molto tra i vari gruppi etnici: 9 6-10% fra i Caucasici 9 meno dell’1% fra i cinesi, giapponesi e altre popolazioni asiatiche, 9 0.7-5% per la popolazione del Ghana, 3-8% per quella della Nigeria e 1.9% per gli afro-americani Genotipo: 9 Caucasici: le varianti CYP2D6*3, CYP2D6*4 e CYP2D6*5 sembrerebbero le più importanti; il tipo CYP2D6*4 è associato al 70% dei PMs, mentre il restante 30% è da ripartire fra il tipo CYP2D6*3 e CYP2D6*5. Mentre il genotipo CYP2D6*5 è rappresentato pressappoco con la stessa frequenza tra le varie popolazioni, CYP2D6*4 e CYP2D6*3 sono estremamente rari fra le popolazioni asiatiche e africane. 9 UM : variante CYP2D6*2xn è presente nel 7% della popolazione in Spagna ma solo nell’1% degli svedesi. CYP2C19 CYP2C9 Le due varianti CYP2C9*2 e CYP2C9*3 giustificano rispettivamente l’8-12% e il 3-8% dei casi di PM fra i caucasici; sono invece molto rare (con una frequenza pari all’incirca allo 0%) negli orientali e nei neri africani. Fenotipo 9 3% nei gruppi caucasici dell’Europa e del Nord America 9 20% nelle popolazioni dell’est asiatico 9 Meno chiari e contraddittori sono gli studi condotti sui neri americani e africani, sembra comunque che la percentuale dei PM non si discosti di molto da quella rilevata per i caucasici Genotipo: 9 Le due varianti CYP2C19*2 e CYP2C19*3, giustificano insieme il 100% dei casi di PM fra i giapponesi 9 Mentre l’isoenzima CYP2C19*2 è la causa dell’83% dei casi di PM fra i Caucasici, il CYP2C19*3 è può essere considerato specifico degli asiatici perché assente fra i caucasici. 9 Altri studi condotti in Zimbabwe e presso i neri americani confermerebbero il carattere quasi esclusivo del CYP2C19*3 nella popolazione asiatica: la maggior parte dei PM di queste popolazioni era omozigote per il CYP2C19*2. La farmacogenomica come potenziale strumento per l’ottimizzazione della terapia farmacologica METODI DI LABORATORIO PRELIEVO DI SANGUE VENOSO ESTRAZIONE DEL DNA GENOMICO Il DNA viene estratto da 200 μl di sangue periferico umano per mezzo del kit di estrazione QIAamp DNA Blood Mini Kit (25) (QIAGEN). VALUTAZIONE DEL GENOTIPO ¾ PCR (Polymerase Chain Reaction ¾ Per le VARIANTI ALLELICHE deI CYP2D6 e CYP2C19 test AMPLICHIP CYP450 ¾ Piattaforma INFINITY VALUTAZIONE DEL FENOTIPO
