CYP2D6 - morecomunicazione.it

Università degli Studi di Messina
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
UOSD di Farmacologia Clinica, AOU Policlinico Messina
Tipizzazione genetica degli enzimi del
citocromo P450 in psichiatria: applicazioni
cliniche
Edoardo Spina
Personalizzazione della terapia farmacologica in psichiatria
Monitoraggio delle
concentrazioni plasmatiche
Test farmacogenetici
Fattori che influenzano la risposta ai farmaci
Genetici
Fisiologici
- enzimi metabolizzanti
- trasportatori
- bersagli terapeutici
- età
- sesso
Farmacocinetica
Risposta
farmacologica
Farmacodinamica
Patologici
Ambientali
- malattie epatiche
- malattie renali
- terapie concomitanti
- dieta
- fumo
- alcool
Controllo genetico della risposta
ai farmaci attivi sul SNC
Target farmacogenetici
• Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo
• Geni che codificano per i trasportatori
• Geni che codificano per i bersagli terapeutici
(recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.)
Zanger and Schwab, Pharmacol Ther 2013; 138: 103-141
Polimorfismo genetico del CYP2D6
Mutazioni del gene che codifica per il CYP2D6 possono produrre isoforme con
attività enzimatica assente, ridotta o aumentata che determinano 4 gruppi di individui:
Metabolizzatori lenti (PM)
XX
Metabolizzatori intermedi (IM)
X
Metabolizzatori rapidi (EM)
Metabolizzatori ultrarapidi (UM)
3-10%
30-40%
50-60%
1-10%
Polimorfismo genetico nel metabolismo dei farmaci
Significato clinico
L’enzima polimorfo è il principale
responsabile dell’eliminazione
del farmaco
Un polimorfismo genetico
relativo ad un enzima del
metabolismo può avere
significato clinico nell’uso di
uno specifico farmaco se:
Eventuali metaboliti non hanno
azione farmacologica
Il farmaco ha un basso indice
terapeutico
Isoenzimi coinvolti nel metabolismo degli psicofarmaci
CYP1A2
Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina, trazodone,
mirtazapina, duloxetina, agomelatina
Antipsicotici: aloperidolo, clozapina, olanzapina, asenapina
CYP2B6
Antidepressivi: bupropione, sertralina
CYP2C9
Antidepressivi: fluoxetina
Stabilizzatori dell’umore: acido valproico
CYP2C19
Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, citalopram,escitalopram
Antipsicotici: clozapina
Ansiolitici: diazepam, clobazam
CYP2D6
Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, fluvoxamina,paroxetina,
sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, mirtazapina, duloxetina
Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, zuclopentixolo,
clozapina, olanzapina, risperidone, aripiprazolo
CYP3A4
Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, citalopram,
escitalopram, venlafaxina, mirtazapina, nefazodone, reboxetina
Antipsicotici: aloperidolo, clozapina, quetiapina, risperidone, aripiprazolo,
ziprasidone
Ansiolitici: alprazolam, midazolam, triazolam
Stabilizzatori dell’umore: carbamazepina
CYP2D6
Polimorfismo genetico del CYP2D6
Enzima
CYP2D6
Locus genetico
22q13.1
Alleli
CYP2D6*1 (wild-type)
CYP2D6*3 (1-2%)
CYP2D6*4 (12-21%)
CYP2D6*5 (4-5%)
CYP2D6*10 (presente in popolazioni orientali)
CYP2D6*17 (presenti in popolazioni africane)
CYP2D6*2x2 (1-10%)
Fenotipi
Metabolizzatori lenti (PM)(3-10%)
Metabolizzatori intermedi (IM)(30-40%)
Metabolizzatori rapidi (EM)(50-60%)
Metabolizzatori ultrarapidi (UM)(1-10%)
Enzima
Substrati
Inibitori
CYP2D6
Antidepressivi: triciclici
(idrossilazione), fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, citalopram,
escitalopram, venlafaxina, duloxetina,
mirtazapina, vortioxetina
Fluoxetina
Non inducibile
Paroxetina
Sertralina
Duloxetina
Bupropione
Tioridazina
Perfenazina
Antipsicotici: aloperidolo,
clorpromazina, perfenazina,
tioridazina, zuclopentixolo, clozapina,
olanzapina, risperidone, aripiprazolo
Farmaci per ADHD: atomoxetina
Induttori
Farmacocinetica della nortriptilina in soggetti di
differente genotipo
Dalen et al., Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 444-452
Polimorfismo genetico del CYP2D6 ed
effetti indesiderati da desipramina
Spina et al., Eur J Clin Pharmacol 1997; 51: 395-398
Dosaggio ottimale di nortriptilina e genotipo CYP2D6
Meyer, Nat Rev 2004; 5: 869-876
Farmacocinetica della venlafaxina in EM e PM
Lessard et al., Pharmacogenetics, 1999; 9:435-443
Polimorfismo genetico CYP2D6 e
dosaggio antidepressivi
Kirchheiner et al., Mol Psychiatry 2004; 9: 442-473
Genotipo CYP2D6 e livelli plasmatici di risperidone
Scordo et al., Psychopharmacology 1999; 147: 300-305
Genotipo CYP2D6 e livelli plasmatici di aripiprazolo
Hendset et al., Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 1147-1151
Polimorfismo genetico CYP2D6 e
dosaggio antipsicotici
Kirchheiner et al., Mol Psychiatry 2004; 9: 442-473
CYP2C19
Polimorfismo genetico del CYP2C19
Enzima
CYP2C19
Locus genetico
10q24.1-q24.3
Alleli
CYP2C19*1 (wild-type)
CYP2C19*2 (11-15% nei caucasici, 25-30% negli
orientali)
CYP2C19*3 (0-1% nei caucasici, 5-10% negli
orientali)
CYP2C19*17 (aumentata attività)
Fenotipi
Metabolizzatori lenti (PM)(*2/*2)(*2/*3)(*3/*3)
Metabolizzatori intermedi (IM)(*1/*2)(*1/*3)
Metabolizzatori rapidi (EM)(*1/*1))
Metabolizzatori ultrarapidi (UM)(*17/*17)
Enzima
Substrati
Inibitori
Induttori
CYP2C19
Antidepressivi: triciclici
(demetilazione), sertralina,
citalopram, escitalopram
Fluvoxamina
Fluoxetina
Carbamazepina
Fenitoina
Fenobarbitale
Antipsicotici: clozapina
Ansiolitici: diazepam, clobazam
Genotipo CYP2C19 e concentrazioni plasmatiche
di escitalopram
Rudberg et al., Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 322-327
Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antidepressivi
Antidepressivo
Enzima
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Venlafaxina
Duloxetina
Reboxetina
Mirtazapina
Bupropione
Agomelatina
Vortioxetina
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
CYP1A2, CYP2D6
CYP2D6, CYP3A4
CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
CYP2D6, CYP3A4
CYP1A2, CYP2D6
CYP3A4
CYP2D6, CYP3A4
CYP2B6
CYP1A2
CYP2D6, CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19
Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici
Antipsicotico
Enzima
Amisulpride
Limitato metabolismo epatico
Aripiprazolo
CYP2D6, CYP3A4
Asenapina
CYP1A2, UGT1A4
Clozapina
CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6
Olanzapina
CYP1A2, UGT, CYP2D6
Paliperidone
Limitato metabolismo epatico
Risperidone
CYP2D6, CYP3A4
Quetiapina
CYP3A4
Ziprasidone
CYP3A4
Informazioni farmacogenetiche in scheda tecnica
Da scheda tecnica di aripiprazolo
a rilascio prolungato
Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti
Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del
CYP2D6, la dose iniziale e quella di mantenimento
devono essere pari a 300 mg.
Pharmacogenetic guidelines using CYP2D6 and CYP2C19
for dosing psychiatric drugs
Spina and de Leon, J Neural Trasm 2015; 122: 5-28
Riassunto delle principali linee guida
Sono consigliate modificazioni dello schema di dosaggio o l’utilizzo di altri
farmaci in:
• metabolizzatori lenti per il CYP2D6 che assumono antidepressivi triciclici,
venlafaxina, aripiprazolo, aloperidolo, risperidone o zuclopentixolo
• metabolizzatori ultrarapidi per il CYP2D6 trattati con antidepressivi triciclici,
venlafaxina, aripiprazolo, aloperidolo, risperidone, zuclopentixolo o
atomoxetina
• metabolizzatori lenti per il CYP2C19 che assumono amitriptiilina,
imipramina, clomipramina , sertralina, citalopram o escitalopram
• metabolizzatori ultrarapidi per il CYP2C19 che assumono amitripilina,
citalopram o escitalopram
Expert Rev Mol Diagn 2006; 6: 277-286
1° microarray per
applicazioni cliniche
nell’ambito della
farmacogenetica
Possibilità di identificare varianti genetiche e mutazioni
comuni dei geni codificanti per CYP2D6 e CYP2C19
(metabolismo di farmaci antipsicotici, antidepressivi,
analgesici, antipertensivi, ecc.)
GeneSight Psychotropic test (combinatorial process)
Winner et al., Yale J Biol Med 2015; 88: 375-382
Conclusioni
• La tipizzazione genetica per gli isoenzimi CYP2D6 e CYP2C19 può
aiutare il clinico nella scelta della dose da prescrivere nel caso di
alcuni antidepressivi ed antipsicotici ed in situazioni cliniche
particolari quali mancata risposta o presenza di reazioni avverse.
• La conoscenza del genotipo CYP2D6 e CYP2C19 può costituire un
utile complemento al monitoraggio plasmatico consentendo di
identificare soggetti con gradi estremi di metabolismo.
• La tipizzazione genetica degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9
e CYP3A4 può essere utile ai fini della ricerca, ma ha una limitata
utilità nella pratica clinica psichiatrica.
Grazie per
l’attenzione!