.1
Ipotesi sulla schizofrenia
*
D Gi
Dr.
Giuseppe Sapienza
S i
PSICHIATRA
DIRIGENTE PRESSO DSM – RAGUSA
CORSO FORMAZIONE 2011 – RG
*riadattamento da: Prof. Alfonso Tortorella – Università di Napoli
Diapositiva 1
.1
Università; 23/06/2006
Eventi Stressanti
Di
Divorzio
i
Traumii IInfantili
T
f tili
Fattori nutrizionali
Anossia Perinatale/
complicanze
ostetriche/ virus
schizofrenia
hi f i
Anche quando si eredita la
vulnerabilità genetica alla
schizofrenia, la probabilità
di sviluppare la malattia è
influenzata da fattori
ambientali
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
FASI della MALATTIA
Stage of Illness
Premorbid
Prodromal
Onset/deterioration
Residual/sable
Healthy
Worsening
severity of
signs and
symptoms
Gestation/Birth
10
20
30
40
50
Years
Abnormal
Brain Development
Neurochemical
Dysregulation
Neurodegenerative?
Frankle et al., Neuroreport, 2003
Ipotesi patogenetiche della schizofrenia
z
Alterato neurosviluppo
(Migrazione neronale, Selezione neuronale, Sinaptogenesi
Circuitazione cerebrale)
z
Fattorineurodegenerativi
(Neuroplasticità, Necrosi e apoptosi,Fattori neurotrofici)
z
Alterazione progressiva del neuro-sviluppo
= neurone
sano
= neurone
difettoso
Selezione neuronale corretta
Selezione neuronale sbagliata
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
Migrazione corretta
Migrazione sbagliata
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
Sinaptogenesi
A
B
C
D
E
F
Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001
Glutammato e sinaptogenesi
p g
Synapse
formation
Synapse
stabilization
Formation of
neuronal circuits
A – Normal glutamate
system
B – Hypoactive
glutamate system
Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003
Spine dendritiche dei neuroni piramidali
nella
ll corteccia
t i prefrontale
f t l di pazienti
i ti con schizofrenia
hi f i
A
Mean spine density (spines/μm)
0.6
A F2.37
p=0.09
2 37=2.52,, p
B F2.37
p=0.006
2 37=6.01,, p
C F2.37
p=0.08
2 37=2.70,, p
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
C
S
P
C
S
P
C
S
P
Subject group
Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000
Connessione corretta
Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000
Connessione sbagliata
Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000
disturbo genetico
della sinapsi?
GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH
Neurotransmission
PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin
y
DISC1
Plasticity
Synaptogenesis
COMT
Cellular
neuropathology
Dysregulated dopaminergic
transmission
Cognitive and other
trait features
Psychotic
y p
symptoms
GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase;
CHRNA7 = α7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = proline
dehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1;
DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1
Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005
Espressione dei geni
nella schizofrenia
PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups
Cy5 intensity
30000
-10
-5
-2
1
2
10000
5
Schizzophrenic
10
1000
100
100
1000
10000
30000
Cy3 intensity
Control subjects
Frankle et al., Neuron, 2003
Neuroplasticità
z
Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli
modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la
citoarchitettura, la connettività e l’attività
z
Include: funzione dendritica, ramificazione assonale,
neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation
Mediata,
M
di t iin parte,
t d
dalla
ll ““cascata”
t ” di secondi
di messaggerii
indotta dall’interazione neurotrasmettitori-recettori
Il cervello non è “fisso”
fisso dopo la fase di mielinizzazione che si
completa con l’ adolescenza
Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico
g
z
z
z
Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività
La plasticità del cervello è essenziale per l’apprendimento e la
memoria
z
z
Necrosi
Assassinio
del neurone
Apoptosi
Suicidio
del neurone
Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000
Schizofrenia e neurodegenerazione
g
A
B
25
0
-25
50
Fronttal Lobe CSF
F Change (%)
7.5
Frontaal Lobe Tissu
ue Change (%
%)
Corticcal Sulcal CSF Change (%
%)
50
C
5.0
2.5
0.0
-2.5
-5.0
-7.5
C
Controls
Patients
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
C
Controls
Patients
C
Controls
Patients
Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003
Fattori neurotrofici (BDNF
(BDNF*))
z
z
I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale,
neuronale la
plasticità, la differenziazione,
la sinaptogenesi, la connettività, il rimodellamento continuo delle
sinapsi, spine, e dendriti
Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livelli
nella schizofrenia
*Brain-derived neurotrophic factor.
2.5
*
2.0
1.5
1.0
0.5
0
N
S
120
80
100
*
80
60
40
20
0
N
S
Grains/cell
G
BONF PR
ROTEIN (% C
Control)
pg BDNF mRN
p
NA/20μg RNA
A
Il BDNF nella corteccia prefrontale
i soggetti
in
tti con disturbi
di t bi schizofrenici
hi f i i
60
*
40
20
0
II
III
V
Cortical Layer
y
VI
Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003
Neurogenesi
g
z
z
z
z
Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni
z Si verifica
ifi nell cervello
ll dell’adulto
d ll’ d lt (Eriksson
(E ik
1998;
1998
Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove
connessioni
z ↑ da un ambiente ricco di stimoli
stimoli, esercizio,
esercizio apprendimento
(Gould 1999, 2000)
z ↓ da stress, invecchiamento, e elevati livelli di
glucocorticoidi (Gould 2000)
Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare e
nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)
Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale
z Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e rimodellamento
Verosimilmente mediata dalle neurotrofine (BDNF)
Alterazione progressiva
del neuro-sviluppo
z
z
z
La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni
molteplici
p
del neurosviluppo,
pp , di cui alcune
si verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia
(neurosviluppo precoce), altre durante l’adolescenza/prima vita
adulta
d lt (neurosviluppo
(
il
tardivo)
t di )
Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l’inizio del
primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante
i primi anni di malattia
Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale
progressione della malattia non è noto
Ho et al., 2003
Neuropatologia
p
g della schizofrenia
Alterazioni macroscopiche
Dilatazione dei ventricoli cerebrali
Riduzione del volume cerebrale (ippocampo, corteccia
prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo)
Riduzione dello spessore corticale
Riduzione della girificazione corticale
Alterazioni morfologiche dell’ippocampo
Asimmetria cerebrale
Tali alterazioni sono presenti:
● nei pazienti al primo episodio
● nei pazienti drug-naive
● prima dell
dell’esordio
esordio
● nei parenti sani a rischio
Punti critici:
● risultati spesso contraddittori
● modificazioni spesso di entità modesta ed espressi
come media di gruppo
● aspecificità
Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999
Dilatazione
ventricolare
Controllo
Paziente
con schizofrenia
Andreasen et al., 2001
Neuropatologia della schizofrenia
Alterazioni microscopiche
Riduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali PFC
Riduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFC
Riduzione dei neuroni GABAergici “a candelabro” nella PFC
Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…)
Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale)
Riduzione del numero degli oligodendrociti
Riduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale) anche in pazienti al
primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampo
Presenza
P
di raggruppamenti
ti neuronali
li aberranti
b
ti (per
(
locazione
l
i
e/o
/ aggregazione)
i ) nella
ll lamina
l i III
della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale
Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell’elaborazione delle informazioni nella PFC
e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della
disfunzione cognitiva
Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998
Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999
In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in
alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti
cerebrali e che interessano:
z
l’arborizzazione denditrica
z
i corpi neuronali
z
gli assoni
z
i terminali sinaptici
z
elementi gliali
Esse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui
la schizofrenia è oggi considerata una patologia sinaptica
