La Schizofrenia La schizofrenia è una sindrome eterogenea estremamente invalidante e identificabile in modo univoco solo sulla base dell’esclusione di altre cause di psicosi, come i disordini affettivi o i deliri. Ha una prevalenza pari allo 0.6-1.0% dell’intera popolazione mondiale - Tipicamente caratterizzata da: sintomi positivi: allucinazioni, deliri e disorganizzazione del pensiero sintomi negativi: diminuzione delle espressioni e reazioni emozionali, della capacità di partecipazione alle relazioni interpersonali e della produzione del linguaggio; apatia; perdita dell’energia, della motivazione e degli interessi prevalenza: 0.6-0.8% - Si manifesta di norma nella 2a-3a decade di vita, anche se anormalità cognitive, motorie e fisiche possono spesso osservarsi anche in precedenza - Forte base genetica (concordanza tra gemelli omozigoti pari al 50%) - Di norma curata con farmaci antipsicotici Nei maschi la schizofrenia compare prima che nelle femmine Fattori di rischio ambientali - Malnutrizione materna durante carestie - Infezioni durante il terzo trimestre di gravidanza - Danni perinatali - Esposizione a citochine Anche se il rischio dovuto a ciascun singolo fattore è relativamente basso e non specifico per la schizofrenia, essi possono agire in modo additivo e in combinazione con fattori genetici La comparsa della schizofrenia è fortemente favorita da fattori ambientali Le complicanze mediche della schizofrenia - forte rischio di vita per suicidio (7% dei malati) - tabagismo (58-90% dei malati; automedicazione?) - sindrome metabolica, caratterizzata da obesità, iperlipidemia e ipertensione (40% dei malati) - attesa di vita fortemente diminuita (56 anni, relativamente ai malati gravi), causata soprattutto da malattie cardiovascolari - le complicanze mediche possono essere in gran parte prevenute da dieta, interruzione del fumo e terapie per le malattie cardiovascolari Possibili endofenotipi della schizofrenia - Movimenti oculari disordinati (associati a deficit frontostriatali) - Attenuazione dell’inibizione del potenziale evento-correlato uditivo P50 (deficit dell’attenzione e della vigilanza) - Attenuazione del potenziale evento-correlato P300 (deficit dell’attenzione e della memoria di lavoro) - Deficit neuroanatomici e neurofunzionali vari - Il Programma MATRICS (2005) determina i deficit delle funzioni cognitive nella schizofrenia MATRICS: Measurements and Treatment Research ti Improve Cognition in Schizophrenia I domini cognitivi determinati nel MATRICS: - Velocità di processamento dll’informazione - Attenzione/vigilanza - Memoria di lavoro (disfunzione della corteccia prefrontale dorsolaterale) - Apprendimento verbale e memoria - Apprendimento visivo e memoria - Ragionamento e problem solving - Cognizione sociale Le anomalie strutturali del cervello schizofrenico - minore volume del cervello e della sostanza grigia e bianca - ingrandimento dei ventricoli laterali e del terzo ventricolo - riduzione del volume del lobo temporale mediale (ippocampo, subicolo, giro paraippocampale) - riduzione del volume del giro temporale superiore - riduzione del volume del lobo frontale, con particolare riferimento alle regioni prefrontali e orbitofrontali - anormalità dei gangli della base, del corpo calloso, del talamo e del cervelletto - disorganizzazione della sostanza bianca nella corteccia prefrontale e temporale, nel corpo calloso e nel fascicolo uncinato Structural Abnormalities Identified by MRI Scan in SchizophreniaLocation of voxel-based morphometry findings of significant volume deficits in the medial temporal lobe (including the amygdala and hippocampus) in patients with schizophrenia. The top images are left and right 3D images, respectively; the bottom left image is a coronal view, and the bottom right image is an axial view. The color scale depicts the stringency of the statistics used in the studies Deficit funzionali nella schizofrenia Funzioni esecutive: - anormalità quantitative nella PFC dorso-laterale (sintomi negativi) e C. cingolata anteriore - inefficiente attivazione prefrontale da basso o alto carico cognitivo (anomala signal-to-noise ratio) - attivazione compensatoria della PFC ventrolaterale Memoria episodica (interazioni tra PFC e ippocampo): - diminuzione dellʼattivazione della PFC Gratificazione e rinforzo (proiezioni DAergiche alla PFC): - aumento dei segnali DAergici provenienti alla PCF dallo striato) Regolazione delle emozioni (attivazione dellʼamigdala): - riduzione dellʼattivazione dellʼamigdala - attivazione delle strutture limbiche da facce neutre (anaffettività) Cognizione sociale (CPF mediale, giunz. temporoparietale e amigdala): - attivaz. prefrontale da stimoli senza contenuto sociale e/o intenzionale (deliri) Allucinazioni (corteccia uditiva e aree del linguaggio): - anomale connessioni funzionali e strutturali alle aree del linguaggio nel lobo temporale Ipotesi eziopatogenetiche della schizofrenia - Disconnessione fronto-ippocampale (lesioni ippocampali nell’infante possono causare anormalità dopo la pubertà) Anomalie delle interazioni parallele multiple a feedback tra PFC, talamo e striato, modulate dalle afferenze del sistema mesolimbico della DA (efficacia degli antagonisti D2 nelle psicosi acute) Ipotesi dopaminergica: - condizione “iperdopaminergica” nello striato, con alta produzione e rilascio di DA e moderato aumento dell’espressione dei D2 - anomalo rilascio di DA nello striato → assegnazione di salienza a stimoli non salienti La schizofrenia è una malattia del neurosviluppo con un iter patogenetico definibile in 4 stadi. Il primo stadio è apparentemente pre-sintomatico, anche se sottili anomalie comportamentali e cognitive possono osservarsi sin dalla prima infanzia Hypothetical Genotype-Phenotype Relationships via Neurobiological ProcessesBased on the very incomplete knowledge available at present, we hypothesize that genetic vulnerabilities associated more closely with schizophrenia, and especially deficit schizophrenia, will involve developmental pathogenesis, while genes associated with affective phenotypes will involve pathophysiology more closely linked to neuromodulation. Intermediate phenotypes may involve plasticity. DISC1 (and neuregulin 1) mutations may involve a range of phenotypes, and the molecular interactions could potentially impact a range of cellular effects. This scheme is undoubtedly a great oversimplification. The details of the genotype-phenotype relationships will have to be modified as more studies are done. Since the genetics are complex, several different genetic vulnerabilities act together with environmental factors to cause the phenotype, except in the case of the DISC1 translocation, which may be sufficient on its own. Locations of Linkage Findings and GenesChromosomal regions with significant linkage to schizophrenia are indicated by vertical blue lines. Chromosomal deletions are shown with vertical red lines. The red arrows refer to the location of chromosomal abnormalities associated with schizophrenia. The yellow arrows and circles show the locations of the genes identified by linkage and association. The red arrows circles indicate genes identified via translocations. I geni candidati: analizzabili solo con metodologie innovative di “system biology”, di “imaging genetics” e di analisi multivariate complesse tra lo specifico background genetico del soggetto e il suo specifico fenotipo cerebrale Ad oggi, i più studiati geni candidati sono: - Catecol-O-Metil Trasferasi, COMT - Neuregulina 1, NRG1 - Disrupted in Schizophrenia, DISC1 - Disbindina - D Amino Acid Oxidase Activator, DAOA La COMT, un enzima che degrada le catecolamine - particolarmente abbondante negli spazi extrasinaptici della CPF e ippocampo - svolge un ruolo chiave nella clearence della DA nella PCF - ha varianti geniche Val (high act.)/Met (low act.) in AA 158 - il genotipo Met/Met o la presenza di un allele nullo sono associati a deficit prefrontali Neoregulina 1/ERB4, implicati in un caso di schizofrenia familiare - NRG1 e il suo recettore ERB4 svolgono importanti funzioni nello sviluppo del cervello, regolando lʼallungamento assonale, la proliferazione cellulare e la migrazione neuronale nella corteccia, con particolare riferimento ai neuroni GABAergici a parvalbumina - dopo la nascita, NRG1 è implicata nella plasticità attività-dipendente delle sinapsi glutammatergiche, nella mielinizzazione e nel differenziamento degli oligodendrociti -polimorfismo NRG1 è associato ad aumento del rischio di psicosi, alterazioni neurofunzionali delle cortecce prefrontale e temporo-mediale, riduzione dellʼippocampo (riduzione) e aumento del volume dei ventricoli DISC1, il più forte candidato per la schizophrenia - inizialmente identificato in una traslocazione cromosomica bilanciata 1:11 segregante nella schizofrenia, disturbo bipolare e altri importanti disturbi psichici - altamente espresso nellʼippocampo -diverse varianti di DISC1 sono state trovate in famiglie diverse - DISC1 è ritenuto un potenziale fattore di rischio sia per la schizofrenia che per i disturbi affettivi (associato allʼendofenotipo di riduzione di P300) - polimorfismo funzionale Ser704Cys è associato con alterazioni delle funzioni ippocampali, della memoria di lavoro e dellʼattività cognitiva in soggetti con o senza schizofrenia e/o disturbi affettivi - DISC1 è coinvolto nella migrazione neuronale, nellʼaccrescimento assonale e nella maturazione dei neuroni. Sia DISC1 che il suo recettore ERB4 sono localizzati nella densità postsinaptica delle sinapsi glutammatergiche e sono probabilemente coinvolti anche nel pruning sinaptico attività-dipendente, interagendo con numerosi fattori DISC1 Roles in Developing Cortical Neurons and Adult Neuronal Functioning (A) In the developing neuron, DISC1 is part of a complex with NudEL and Lis1, interacting with the dynein/dynactin motor complex, which is involved with microtubule transport and organization of microtubules at the centrosome. This complex is critical for nucleokinesis, and thus, cortical neuronal migration, and is downstream from Reelin signaling via Dab1. DISC1 also has a key role in neurite outgrowth and organization via its interaction with FEZ1 and actin stress fibers.(B) In the adult neuron, DISC1 continues to have a role in microtubule-based transport. DISC1 also interacts with Citron, and thus presumably has functions in postsynaptic responses. DISC1 presumably can modulate neurotransmission (and potentially neuroplasticity) by regulating the ability of PDE4B to hydrolyze cAMP, a role which may be localized in part to mitochondrial outer membranes. In the nucleus, DISC1 interacts with transcription factors to modulate stress-induced transcriptional regulation. La proteina zinc-finger 804 A, codificata dal gene ZHF804A - associata sia alla schizofrenia che al disturbo bipolare - coinvolta nella connettività funzionale tra PFC e ippocampo (funzioni cognitive esecutive e memoria episodica) Subunità α1C del canale voltaggio-dipendente del Ca2+ di tipo L1, codificata dal gene CACNA1C - associata sia alla schizofrenia che al disturbo bipolare - varianti geniche causano deficit di attivazione e di connettività dellʼippocampo nella memoria episodica e anomalie della corteccia cingolata e dellʼamigdala (ruolo importante nel sistema di regolazione delle emozioni?) La schizofrenia potrebbe dipendere da un difetto del processo di selezione e di pruning delle sinapsi poco attive dei neuroni piramidali dello strato 3, che si svolge nel corso dellʼadolescenza. In alternativa, nello schizofrenico le sinapsi potrebbero essere tutte poco attive già prima dellʼinizio del pruning, facendo sì che la patologia diventi evidente quando il pruning riduce il numero delle sinapsi I neuroni a candeliere sono neuroni GABAergici disposti alla base dei neuroni piramidali, che svolgono un ruolo sia inibitorio che eccitatorio nei confronti dei neuroni piramidali. Nel cervello schizofrenico le sinapsi tra questi neuroni e i piramidali sono difettose I neuroni a candeliere sono neuroni GABAergici disposti alla base dei neuroni piramidali, che svolgono un ruolo sia inibitorio che eccitatorio nei confronti dei neuroni piramidali. Nel cervello schizofrenico le sinapsi tra i neuroni a candeliere (e/o i neuroni GABAergici a cesto) e i neuroni piramidali sono difettose, probabilmente a causa della presenza di recettori del GABA difettosi Ciò impedirebbe lo stabilirsi di circuiti corticali “forti” durante lʼinfanzia e la prima adolescenza alla base della formazione della memoria di lavoro I risultanti deficit di attività elettrica corticale sarebbero infine alla base del pensiero disorganizato dello schizofrenico Le sinapsi GABAergiche rappresentano il bersaglio farmacologico di scelta per i futuri farmaci per la schizofrenia Gli interventi terapeutici Diagnosi precoce nellʼinfanzia e adolescenza Identificazione dei fattori ambientali di rischio agenti sul soggetto Interventi psico-sociali volti alla rimozione dei suddetti fattori di rischio e allʼassistenza della famiglia Psicoterapia cognitivo-comportamentale sul soggetto Per un aggiornamento che continui sempre dopo la laurea http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez “medline”