Genetica dei Tumori
• Il cancro è una malattia genetica a
livello cellulare ma non ha ereditarietà
tipicamente mendeliana
• mutazioni in uno o più frequentemente
più geni (uno o entrambi gli alleli)
• mutazioni sporadiche e in alcuni casi
ereditate
• ipotesi multifattoriale
Ereditarietà
• Più evidente nelle rare forme familiari
(ereditarietà mendeliana-penetranza
incompleta)
• Rischio superiore alla media in alcune
famiglie anche in assenza di un chiaro
pattern di ereditarietà (ereditarietà
complessa o multifattoriale)
Importanza dell’ambiente
24.1 Epidemiology of human cancers
indicates that development of cancer requires
several mutations
Figure 24-5
Origine clonale dei tumori
Dimostrazione di un unico tipo di X-inactivation nel tumore
Origine monoclonale nel linfoma a cellule B
Un unico
riarrangiamento
dei geni delle IG
Acquisizione di mutazioni
multiple
24.1 Overexpression of multiple
oncogenes increases tumor formation
Figure 24-7
I retrovirus
Retrovirus oncogeni
Scoperta degli oncogeni.
Trasformazione cellule
in coltura
Clonaggio
funzionale degli
oncogeni
Classi di proto-oncogeni
1. Fattori di crescita
2. Recettori
3. Proteine che
trasducono il
segnale nel
citoplasma
4. Proteine nucleari
3 meccanismi di mutazione dei
proto-oncogeni
24.3 Activating mutations or
overexpression of growth-factor
receptors can transform cells
Figure 24-15
24.3 Constitutively active signaltransduction proteins are encoded by
many oncogenes
Figure 24-17
L’oncogene Ras
Amplificazione di protoncogeni
Double minute
Regioni colorate in modo omogeneo (HSRs)
Oncogene NMYC nei neuroblastomi
Frequenti aberrazioni
cromosomiche
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Fusioni geniche che attivano
l’espressione
Linfoma di Burkitt
Fusioni geniche che modificano
la funzione
Terapia: Imatinib (inibitore tirosin-chinasi)
Sindromi tumorali familiari e forme
sporadiche. Il Retinoblastoma
The “Two hits” Hypothesis (Knudson)
Mappatura dell’onco-soppressore per
delezione
Loss of Heterozygosity (LOH)
Funzione degli oncosoppressori
6 meccanismi di perdita dei geni
dei soppressori tumorali
Metilazione del DNA e silenziamento
dei geni degli oncosoppressori
Tipi di mutazioni e geni tumorali
Meccanismi di riparo del DNA
Instabilità genetica dei tumori
Geni che mantengono l’integrità del
genoma-Caretakers
p53
Mutazioni di p53 sono presenti in
quasi tutti i tipi di tumori umani
Sindrome di Li-Fraumeni
(mutazione di p53)
Cancro del colon-retto
Mismatch-repair genes
Instabilità microsatelliti nel tumore
del colon-retto
Paziente con mutazione in MSH2
Oncogenesi
• Attivazione proto-oncogene
• Perdita onco-soppressore
- Attivazione gene anti-apoptotico
- Perdita gene pro-apoptotico
Oncogenesi a stadi multipli nel
tumore del colon-retto
