lezione 7 Genetica dei tumori
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Genetica dei Tumori • Il cancro è una malattia genetica a livello cellulare ma non ha ereditarietà tipicamente mendeliana • mutazioni in uno o più frequentemente più geni (uno o entrambi gli alleli) • mutazioni sporadiche e in alcuni casi ereditate • ipotesi multifattoriale Ereditarietà • Più evidente nelle rare forme familiari (ereditarietà mendeliana-penetranza incompleta) • Rischio superiore alla media in alcune famiglie anche in assenza di un chiaro pattern di ereditarietà (ereditarietà complessa o multifattoriale) Importanza dell’ambiente 24.1 Epidemiology of human cancers indicates that development of cancer requires several mutations Figure 24-5 Origine clonale dei tumori Dimostrazione di un unico tipo di X-inactivation nel tumore Origine monoclonale nel linfoma a cellule B Un unico riarrangiamento dei geni delle IG Acquisizione di mutazioni multiple 24.1 Overexpression of multiple oncogenes increases tumor formation Figure 24-7 I retrovirus Retrovirus oncogeni Scoperta degli oncogeni. Trasformazione cellule in coltura Clonaggio funzionale degli oncogeni Classi di proto-oncogeni 1. Fattori di crescita 2. Recettori 3. Proteine che trasducono il segnale nel citoplasma 4. Proteine nucleari 3 meccanismi di mutazione dei proto-oncogeni 24.3 Activating mutations or overexpression of growth-factor receptors can transform cells Figure 24-15 24.3 Constitutively active signaltransduction proteins are encoded by many oncogenes Figure 24-17 L’oncogene Ras Amplificazione di protoncogeni Double minute Regioni colorate in modo omogeneo (HSRs) Oncogene NMYC nei neuroblastomi Frequenti aberrazioni cromosomiche go This journal desc phrase ujournal subject|ujo sp100170 d 0 25 all journals ate n p Fusioni geniche che attivano l’espressione Linfoma di Burkitt Fusioni geniche che modificano la funzione Terapia: Imatinib (inibitore tirosin-chinasi) Sindromi tumorali familiari e forme sporadiche. Il Retinoblastoma The “Two hits” Hypothesis (Knudson) Mappatura dell’onco-soppressore per delezione Loss of Heterozygosity (LOH) Funzione degli oncosoppressori 6 meccanismi di perdita dei geni dei soppressori tumorali Metilazione del DNA e silenziamento dei geni degli oncosoppressori Tipi di mutazioni e geni tumorali Meccanismi di riparo del DNA Instabilità genetica dei tumori Geni che mantengono l’integrità del genoma-Caretakers p53 Mutazioni di p53 sono presenti in quasi tutti i tipi di tumori umani Sindrome di Li-Fraumeni (mutazione di p53) Cancro del colon-retto Mismatch-repair genes Instabilità microsatelliti nel tumore del colon-retto Paziente con mutazione in MSH2 Oncogenesi • Attivazione proto-oncogene • Perdita onco-soppressore - Attivazione gene anti-apoptotico - Perdita gene pro-apoptotico Oncogenesi a stadi multipli nel tumore del colon-retto
