Il cancro è associato a alterazioni dei meccanismi
di controllo del ciclo cellulare.
¾ mutazioni del DNA a carico di oncogeni, geni
oncosoppressori, geni del riparo del DNA, geni
che regolano l’apoptosi (agenti chimici, radiazioni,
mutazioni spontanee, errori della replicazione;
alcune mutazioni sono ereditate, alcune sono
introdotte nelle cellule da infezioni infettivi)
Un oncogene è un gene la cui presenza può indurre lo
sviluppo di un tumore. Alcuni oncogeni derivano da
mutazioni di normali geni cellulari (proto-oncogeni),
mentre altri sono introdotti nelle cellule da virus
oncogeni (che inducono i tumori). In entrambi i casi gli
oncogeni codificano per proteine che stimolano in modo
eccessivo la proliferazione cellulare e/o favoriscono la
sopravvivenza cellulare.
Virus del sarcoma di Rous
oncogene src
Il primo oncogene identificato, non di origine virale, è
un mutante del gene RAS che codifica per una forma
anomala di Ras.
Successivamente ne sono stati descritti numerosi.
Quali tipi di mutazioni possono trasformare un gene
normale (proto-oncogene) in un gene che induce lo
sviluppo di un tumore, e cioè un oncogene?
Fondamentalmente 5 meccanismi diversi:
Es. RAS
Es. ERBB2
Es. MYC
Es. BCR-ABL
Si riscontra frequentemente nei cancri
degli animali, mentre è raro nell’uomo.
Traslocazione cromosomica
Inversione del DNA (Ca tiroide e colon)
TPM3 =tropomiosina non muscolare
NTRK1=recettore con attività tirosina chinasica
Come fanno le proteine degli oncogeni a indurre i tumori?
Sebbene siano stati identificati più di 100 oncogeni, le
proteine da essi codificate rientrano in una di queste sei
categorie:
Fattori di crescita
Recettori
Proteine G
Protein-chinasi non recettoriali
fattori di trascrizione
regolatori del ciclo cellulare o della morte cellulare
(PDGF)
Proteine coinvolte nell’apoptosi Bcl-2
Traslocazione cromosomica
Alcuni tipi di linfomi
per inibizione dell’apoptosi
Es. erb-B
(forma alterata del
recettore per EGF)
Es. ERBB2 umano
(iperproduzione del recettore per
amplificazione genica)
In conclusione:
Alcuni oncogeni codificano per forme alterate e
iperattive della proteina, mentre altri inducono la
produzione di quantità eccessive della forma normale
della proteina. In entrambi i casi, il risultato finale è una
proteina che stimola l’accumulo incontrollato di cellule
proliferanti.
Un tumore può essere causato anche dalla assenza o
inattivazione di geni oncosoppressori.
Un approccio sperimentale per l’identificazione dei geni
oncosoppressori si basa sulle famiglie ad alto rischio di
sviluppare il cancro (10-20% cancri sono imputati a difetti
genetici ereditari, in genere difetti in un gene
oncosoppressore).
Ciò che può essere ereditato è una maggiore suscettibilità
allo sviluppo del cancro.
Gene oncosoppressore RB
Ca polmone,
mammella, vescica
Concludendo, i tumori indotti dalla perdita di funzione
della proteina Rb possono insorgere in due modi diversi:
¾ per mutazioni che inattivano entrambe le copie del gene
RB
¾ per la presenza di proteine virali che legano e inattivano
la proteina Rb
Cancri da alterazioni di p53
¾Sindrome di Li-Fraumeni (condizione ereditaria)
¾ Le mutazioni del gene p53 sono comuni anche nei
tumori non ereditari indotti dall’esposizione a sostanze
che inducono danno al DNA o a radiazioni.
Es. le sostanze cancerogene presenti nel fumo del
tabacco inducono mutazioni puntiformi del gene p53 nel
tumore del polmone, mentre la luce solare causa
mutazioni di p53 nel cancro della pelle.
¾La proteina p53, come Rb, è il bersaglio di alcuni virus
oncogeni (es. HPV)
Ogni tipo di cancro tende ad essere caratterizzato da un piccolo numero
di mutazioni che determinano l’inattivazione di geni oncosoppressori
insieme alla conversione di proto-oncogeni in oncogèni.
I tumori del colon che esibiscono una crescita più rapida hanno tutte e
quattro le alterazioni genetiche, mentre i tumori benigni solo una o due.
Ciò suggerisce che le mutazioni nei quattro geni si verificano con una
modalità a tappe che è correlata al crescente comportamento
aggressivo.
ALTERAZIONI EREDITARIE NELLA RIPARAZIONE DEL DNA
¾ xeroderma pigmentoso
¾ Tumori della mammella ereditari (BRCA1 o BRCA2)
gatekeeper geni che codificano per proteine che limitano
la proliferazione e la cui perdita può portare
direttamente all’insorgenza del cancro (RB,
p53)
caretaker
geni coinvolti nella riparazione del DNA
mantengono la stabilità genetica ma
non sono direttamente coinvolti nel
controllo della proliferazione
cellulare.
I difetti in questi geni facilitano
l’accumulo di mutazioni in altri geni (inclusi i
gatekeeper) che inducono eccessiva
proliferazione.
