Corso di Genetica Umana e Metodologie per la Genomica
Programma A.A. 2008-2009
1. Modelli di Ereditarietà a Singolo Gene. Ereditarietà autosomica recessiva. L’equilibrio di
Hardy-Weinberg. Calcolo delle frequenze alleliche e genotipiche. Consanguineità.
Omozigosità per discendenza Isolati genetici. Deriva genetica ed effetto del fondatore.
Ereditarietà autosomica dominante. Penetranza, espressività, pleiotropia. Nuove mutazioni.
Fenotipi limitati al sesso. Ereditarietà legata all’X. Conpensazione della dose genica.
Inattivazione non-random. Ereditarietà atipiche. Imprinting genomico. Disomia
Uniparentale. Mosaicismo. Ereditarietà mitocondriale.
2. Il mappaggio dei geni. I marcatori genetici. Mutazioni e Polimorfismi. RFLP. Mcrosatelliti.
SNPs. Analisi di linkage e LOD score. Esempi di mappature geni malattia mediante linkage.
Mappatura mediante Linkage Disequilibrium. Il clonaggio posizionale. Lo SNP-array e le
analisi di associazione estese all’intero genoma. Mappaggio fisico. Mappatura mediante
analisi cromosomica. Metodo degli ibridi somatici. La FISH.
3. Basi molecolari delle Malattie Genetiche I. Mutazioni da perdita di funzione, acquisto di
funzione, acquisizione nuova proprietà, espressione ectopica. Stadi ai quali le mutazioni
possono alterare la funzione di una proteina. Le Emoglobinopatie. Struttura e funzione delle
emoglobine normali e dei loro geni. Varienti strutturali. Emoglobine con nuove proprietà
fisiche. Il polimorfismo bilanciato. Emoglobine instabili. Emoglobine con alterato trasporto
dell’O2. Varianti con fenotipo talassemico. Le Talassemia alfa e beta. Tipi di difetti
molecolari e di varianti cliniche. Eterozigoti composti. Persistenza ereditaria
dell’Emoglobina Fetale.
4. Basi molecolari delle Malattie Genetiche II. Classi di proteine associate a malattie
monogeniche. Eterogeneità allelica, di locus e clinica. Difetti anzimatici.
Iperfenilalaninemia. Disordini da accumulo lisosomiale. Mucopolisaccaridosi. Malattia delle
Cellule I. Alterato legame o metabolismo dei cofattori. Omocistinuria. Deficit di Inibitori.
Deficit di alfa-1 antitripsina. Difetti nei recettori. Ipercolesterolemia familiare. Difetti
proteine strutturali. Distrofia muscolare di Duchenne e Becker. Difetti del Collagene.
Osteogenesi Imperfetta. Disordini da espansioni di triplette. Premutazione e anticipazione.
Malattie del DNA mitocondriale.
5. Genetica del Sistema Immunitario. Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità. Funzione.
Polimorfismi e ereditarietà. Associazione con malattie. Immunoglobuline. Geni delle
Immunoglobuline. Generazione della diversità anticorpale. Principali disordini monogenici
del sistema immunitario.
6. Genetica delle Patologie ad Eredità Complessa. Caratteri multifattoriali. Analisi genetica
dei tratti qualitativi. Aggregazione familiare. Determinazione del contributo genetico e
ambientale. Concordanza tra gemelli monozigoti e dizigoti. Analisi genetica dei tratti
quantitativi. Distribuzioni e varianza. Calcolo dell’ereditabilità. Mappatura dei tratti
complessi. Analisi di linkage e analisi di associazione. Esempi di malattie multifattoriali.
Retinite Pigmentosa Digenica. Malattia di Hirshprung. Diabete Mellito di tipo I. Malattia di
Alzheimer. Difetti del tubo neurale. Effetto dell’acido folico.
7. Genetica del Cancro. Cascata di mutazioni nei tumori. Clonalità. Oncogeni e
Oncosoppressori. Gatekeeper e Caretakers. Geni apoptotici e anti-apoptotici. Identificazione
degli oncogeni. Meccanismi di attivazione degli oncogeni. Traslocazioni e proteine ibride. I
telomeri e la telomerasi. Meccanismi di perdita degli oncosoppressori. Perdità di
Eterozigosità. Sindromi di tumore familiare. L’esempio del retinoblastoma. Perdità di geni
che riparano il DNA. Cancro del colon-retto.
8. Citogenetica. Esame del cariotipo. Classificazione dei cromosomi umani. Bande Q.
Bandeggio ad alta risoluzione. La tecnica FISH. Sonde locus-specifiche e sonde painting. La
tecnica SKY. Anomalie cromosomiche. Anomalie numeriche. Triploidia e tetraploidia.
Anomalie strutturali. Riarrangiamenti bilanciati e non bilanciati. Problemi di crossing-over
nelle delezioni. Segregazioni anomale nelle traslocazioni. Mosaicismo. Malattie
autosomiche. Sindrome di Down. Origine del difetto. Relazione tra rischio ed età materna.
Traslocazione Robertsoniana come causa della forma familiare. Trisomie parziali. Sindromi
da microdelezioni. Anomalie dei cromosomi sessuali. Geni della determinazione testicolare
e disordini “sex reversed”. Inattivazione dei geni presenti sull’X. Inattivazione non random
dell’X. Sindrome di Klinefelter. Sindrome di Turner.
Testi consigliati:
T. Gelehrter. Genetica Medica. Masson.
Thompson & Thompson. Genetica in Medicina. Idelson-Gnocchi
