Tommaso Hinna Danesi
Malattie Genetiche:
malattie genetiche
1.
2.
3.
Malattie ereditarie
malattie congenite
determinazione ambientale;
determinazione genetica;
determinazione ambientale + genetica
trasmesse da uno dei due genitori;
nato con
Mutazioni:
1. cell della linea germinale possono causare malattie ereditarie;
2. cell somatiche
non possono causare malattie genetiche; sono importanti nell’insorgenza del cancro e alcune
malformazioni congenite.
Classificazione (in base alla quantità i material genetico interessato):
1. mutazioni gnomiche
perdita o acquisizione di un intero/i cromosoma/i (monosemia, trisomia,
polisemia);
2. mutazioni cromosomiche riarrangiamento del materiale genetico;
3. mutazioni geniche
submicroscopiche: microdelzionie delezioni, frame shift, mutazioni puntiformi che
riguardano un gene.
Mutazioni puntiformi: possono essere di senso possono modificare il codice di lettura di una tripletta di basi
e portare alla sostituzione nel prodotto genico di un aminoacido:
ES: anemia falciforme catena β- Hb
Normale --- mRNA -------- GAG
DNA -----------CTC
Sintesi Glu
Malato --- mRNA ----------GUG
DNA ------------CAC
Sintesi Val
Possono anche essere di non senso (portano alla formazione di un codone di stop):
ES: talassemia β °
Normale --- mRNA -------- GUC
DNA -----------CAG
Malato --- mRNA ----------UAG
DNA ------------ATC
Le catene β
sono più corte
vengono
degradate
Mutazioni negli introni, negli enhancer e nei promoter: si hanno problemi nel legame dei fattori di trascrizione
con il DNA blocco della trascrizione
ES: alcuni tipi di anemia emolitica ereditaria.
Frame shift: microdelezioni possono portare ad uno spostamento del modulo di lettura della tripletta
alterandone il senso,
ES: Tay – Sachs
Amplificazioni: ripetizione di una sequenza di tre nucleotidi quasi sempre costituita da CG;
ES: S. X fragile 250 – 4000 ripetizioni CGG nel gene FMR-1
Tommaso Hinna Danesi
Malattie mendeliane: tutte dovute a mutazione di un singolo gene. Possono essere dominanti – recessive –codominanti
Pleiotropismo un gene molti effetti (ES: anemia falciforme);
eterogeneità genetica molti geni u solo effetto (ES sordità).
Trasmissione:
a) autosomiche dominanti
si manifestano nell’eterozigote, possono
essere colpiti m e f, si può avere
penetranza incompleta ed espressività
variabile, in molti casi l’esordio della
malattia si manifesta in età avanzata (ES
Corea di Huntington)
Si può avere:
1) Perdita di funzione
mutazioni i proteine non enzimatiche
Coinvolgimento delle
proteine del controllo
della via metabolica
(controllo a feed back)
ES aterosclerosi
Perdita di proteine
strutturali
2) Acquisizione i funzione
vengono generalmente conferite a proteine normali proprietà tossiche
ES Corea di Huntington: produzione di Huntintina (sostanza neuro
tossica)
Tabella malattie auosomiche dominanti
Sistema nervoso
Apparato urinario
Apparato intestinale
Sistema emopoietico
Apparato scheletrico
Metabolismo
Corea di Huntington
Neurofibromatosi
Distrofia miotonia
Sclerosi tuberosa
Malattia policistica del rene
Poliposi del colon familiare
Sferocitosi ereditaria
Malattia di Von Willebrandt
Sindrome di Marfan
Alcun varianti di EDS
Osteogenesi incompleta
Acondroplasia
Ipercolesterolemia familiare
Porfiria intermittente acuta
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b) autosomiche recessive
compaiono solo negli omozigoti, il
probando con molta probabilità deriva da
un matrimonio tra consanguinei, è
frequente la penetranza incompleta, in
molti casi si tratta di mutazioni carico di
geni che codificano per proteine
enzimatiche con funzione metabolica con
perdita di funzione.
Tabella malattie autosomiche recessive
Metabolismo
Sistema emopoietico
Sistema endocrino
Apparato scheletrico
Sistema nervoso
c) malattie X-linked
Fibrosi cistica
Fenilchetonuria
Galattosemia
Omocistinuria
Malattie da accumulo lisosomiale
Carenza di α-1 antitripsina
Malattia di Wilson
Emocromatosi
Malattie da accumulo di glicogeno
Anemia falciforme
Talassemie
Iperplasia congenita surrenalica
Alcune varianti di EDS
Alcaptonuria
Atrofie muscolari neurogene
Atassia di Friedreich
Atrofia muscolo-spinale
tutte le malattie legate al sesso sono X-linked, e
sono tutte recessive, l’unico problema noto
Y-linked è l’aspermia, un m malato non
trasmette ai maschi la malattia ma a tutte le
femmine saranno portatrici, nelle femmine
eterozigoti a causa della formazione del
corpo di Barr i può avere un fenotipo
mosaico. Le malattie dominanti X-.linked
sono rare ES: rachitismo Vit D resistente
Tabella malattie X-linked
Apparato scheletrico
Sangue
Sistema immunitario
Metabolismo
Sistema nervoso
Distrofia muscolare di Duchenne
Emofilia A e B
Malattia granulomatosa cronica
Carenza di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi
a-γ-globulinemia
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Diabete mellito
Sindrome di Lesch-Nyan
Sindrome dell’X-fragile
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Basi molecolari delle malattie monogenetiche: generalmente per alterata sintesi o per sintesi di proteine
anomale.
1. difetti di proteine
enzimatiche e loro
conseguenze
Accumulo d substrato; vi fanno
parte le malattie da accumulo
liosomiale (galattosemia,
fenilchetonuria)
Blocco metabolico con minoro
produzione di prodotto terminale;
(albinismo; Lesh-Nyan)
Mancanza di inibizione di substrato
tossico o dannoso
(carenza di α-1-antitripsina sierica
↑ elastasi prodotta dai neutrofili dei
setti interalveolari
2. Difetti dei recettori e dei
sistemi di trasporto
3. alterazioni della struttura,
della funzione o della quantità
delle proteine non enzimatiche
Es: ipercolesterolemia familiare e Fibrosi
cistica (CF)
ES: emoglobinopatie, S. Di
Marfan, EDS
Tommaso Hinna Danesi
Malattie associate a difetti delle proteine strutturali:
•
•
Sindrome di Marfan;
Ehlers – Danlos Syndroms
S. di Marfan: malattia del tessuto connettivo che i manifesta con alterazioni del sistema scheletrico,
oculare cardiovascolare.
Patogenesi
difetto nella fibrillina
Tipo 1 gene FBN-1, nella
S. Di Marfan è questo il
gene che subisce delle
mutazioni senso (sono state
trovate 70 mutazioni)
Tipo 2 gene FNB-2, muta più
raramente, porta
aracnodattilia contratturale
congenita
Morfologia
sono caratteristiche le alterazioni a carico dell’apparato scheletrico
1.
2.
3.
4.
5.
pz alto on estremità affusolate;
i legamenti delle mani e dei piedi sono estremamente
mobili;
testa dolicocefalia, eminenza frontale e sovraorbitale
sporgenti;
deformità del rachide;
torace deformato (pectus excavatus)
Alterazioni oculari sublussazione e
dislocazione del cristallino (verso l’alto e
verso l’esterno) fenomeno detto ectopia
lentis
Lesioni cardiovascolari prolasso della
valvola mitrale (flopping valve),
dilatazione dell’aorta ascendente per
necrosi cistica
L’indebolimento della
media porta anche a
lacerazione dell’intima, con
conseguente ematoma
intramurale -> aneurisma
dissecante con mortalità
nel 30-45% dei casi.
La perdita della tonaca media porta a
dilatazione della valvola aortica del bulbo
aortico grave insufficienza aortica
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Sindrome di Ehlers – Danlos (EDS): gruppo di malattie clinicamente e geneticamente eterogenee
dovute ad alterazioni della sintesi e della struttura del collageno
Patogenesi: alterazione nella struttura del collageno
•
•
•
colpisce
Cute iperestensibile
Legamenti;
Articolazioni
estremamente mobili
Alterazioni nel tessuto connettivo possono portare a gravi complicazioni
negli organi interni
EDS tipo IV rottura del colon e delle grandi arterie; colpisce il collageno di tipo
III (gene pro α-1), risulta alterata una proteina strutturale del collageno non un enzima
deputato alla formazione del collageno-------- autosomica dominante
EDS tipo VI fragilità oculare con rottura della cornea e distacco della retina;
mutazione del gene codificane Lys-Idrossilasi formazione di collageno poco stabile
di tipo I-III (i tipi II, IV, V sono normali)------------- autosomica dominante
EDS tipo I
ernia diaframmatica;
EDS tipo VII interessa la conversione di procollageno tipo I in collageno tipo I,
mutazioni nei geni α-1 [I]; α-2 [I] che codificano per le omonime catene che se
risultano alterate non possono subire l’azione delle n-peptidasi.----------autosomica
dominante
EDS tipo IX riguarda il metabolismo del Cu, risulta alterata la Lys-ossidasi Cu
dipendente necessaria alla formazione dei legami crociati collageno-elastina-------Xlinked
Malattie associate a difetti delle proteine di trasporto e recettoriali:
• Ipercolesterolemia familiare;
• Fibrosi cistica.
Ipercolesterolemia familiare: dovuta alla mutazione di un gene che codifica per il recettore delle
LDL
No recettore
perdita del controllo feed back
1.
Nell’ipercolesterolemia
familiare questa
repressione è dovuta
all’alterazione del gene
2.
3.
↑ colesterolo
aterosclerosi per elevati livelli plasmatici
inibisce la sintesi di colesterolo all’interno
della cellula;
attiva l’acetilCo-A per l’accumulo di esteri
del colesterolo;
reprime la sintesi dei recettori per le LDL
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Ligandi delle apoproteine:
IDL
VLDL
Muscolo
Epatocita
VLDL
LDL
Vaso sanguigno
Cell
adipose
apo B 100; apo E
apo B 100; apo E; apo C
apo B 100
Recettore per le LDL recettore
apoproteine apo B 100
Di tutte le LDL solo i 7% e circolante
Rimozione delle
IDL mediata da
recettore
metabolismo delle lipoproteine a bassa densità
Rimozione delle
LDL mediata da
recettore
IDL
LDL
Nell’ipercolesterolemia familiare poiché le IDL
usano gli stessi recettori delle LDL sono spinte a
formare LDL che entreranno in circolo
Trasformazione
delle IDL in LDL
Altre vie di
rimozione
Un aumento delle LDL circolanti porta alla comparsa di xantomi
sono dovuti ad un’aumentata
rimozione dal circolo ematico di LDL da parte dei fagociti mononucleati.
Come altre cell dell’immunità
possiedono un recettore simile a quello
scavanger per la rimozione di LDL
metabolismo del colesterolo
App Golgi
Inibisce sintesi
recettori LDLD
Inibisce HMGCoA
redattasi per neosintesi
eccesso
ER
Deposito di
esteri colest
Colesterolo
Aminoacidi
LDL
Recettore apo B 100
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Vari tipi di mutazione
5 classi:
sono state identificate più d 150mutazioni che possono essere suddivise in
1. mutazioni di classe I
2. mutazioni di classe II
3. mutazioni di classe III
4. mutazione di classe IV
5. mutazione di classe V
Classe (mutazione)
Sintesi
mutazione rara; allele nullo mancanza totale del recettore che non
viene sintetizzato;
comuni, il recettore si accumula nell’ER perché non può essere
trasportato al Golgi;
il recettore viene espresso ma ha il dominio legante le LDL alterato
e non le lega;
il recettore iene espresso lega correttamente le LDL ma non può
essere internalizzato nelle vescicole rivestite;
il recettore viene sintetizzato ed espresso, lega le LDL e viene
internalizzato, tuttavia non viene riciclato, ma viene degradato
prima che possa affacciarsi una seconda volta sulla membrana .
Trasporto
Legame
Aggregazione
Riciclo
Classe I
Classe II
Classe III
Classe IV
Classe IV
Terapia farmacologia: uso di statine per il blocco della sintesi intracellulare di colesterolo inibendo
l’enzima HMGCoA reduttasi.
Fibrosi cistica:
detta anch mucoviscidosi
affezione genetica pediatrica molto comune e
frequentemente letale in età adolescenziale e in giovani adulti, autosomica
recessiva della razza bianca. Incidenza 1:1500 – 1:4000, almeno il 2-4%
della popolazione è eterozigote
Definizione: alterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole
esocrine (sia mucosecernenti che sudoripare) sparse in tutto il corpo.
Negli organi interessati le secrezioni mucose (anormalmente viscide)
determinano ostruzione dei dotti principali.
Insorgenza di manifestazioni cliniche caratteristiche:
1. infezioni polmonari ricorrenti malattia polmonare cronica;
2. insufficienza pancreatica;
3. steatorrea;
4. stati di malnutrizione;
5. cirrosi epatica;
6. ostruzione intestinale;
7. sterilità maschile
Si possono manifestare in qualsiasi momento della vita compreso
tra nascita e tarda infanzia, più raramente durante l’adolescenza
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Eziologia e patogenesi: difetto nella regolazione del trasporto epiteliale dei cloruri da una proteina
(codificata dal gene per la CF) dei canali per il Cl-
CFTR
Cl-
Na+
ClNa+
Ghiandola
sudoripara
FC---(↑[na+;Cl-] nel
sudore test
del sudore)
normale
CFTR
Epitelio delle
vie aeree
FC---muco
denso e
disidratato
FC
Na+
H2O
Muco dididratato
Cl- Na+
H2O
Cl-
normale
FC
Gene della fibrosi cistica: localizzato sul cromosoma 7 (q 31;32) -> codifica una proteina con
funzione di canale per il Cl- CFTR
•
•
•
2 domini transmembrana che formano il canale per il Cl-;
2 domini capaci di legare nucleotidi;
1 dominio R regolatore sensibile alla fosforilazione di pKa-c
è una proteina attivata da agonista e ↑ di cAmp intracell
Dominio R
Dominio
NBD
fosforilazione
Sono state identificate 550 mutazioni, l’anomalia più frequente è
nella tripletta codificante Fenilalanina (mutazione ∆F 508) ->
determina un CFTR difettoso che dal Golgi non riesce a
raggiungere la membrana e viene degradato prima.
Altre mutazioni riguardano i domini transmembranari, il dominio R
e quelli NBD in questi si sviluppa una forma di malattie più lieve
(assenza di dotti deferenti- sterilità- malattie polmonari sporadiche
–aspergillosi-)
Attivazione di
pKa-c
↑ di cAmp intracell
Tommaso Hinna Danesi
Morfologia: le alterazioni anatomiche sono molto variabili, dipendono dal tipo di ghiandola colpito
e dalla gravità dall’interessamento:
•
•
•
•
•
85-90% dei pz presenta alterazioni pancreatiche: accumulo di muco nei dotti
principali
comparsa nel pancreas esocrino di atrofia
fibrosi (rimangono
intatte tuttavia le insule. Se la fibrosi è completa
avitaminosi A da
malassorbimento di grassi
metaplasia dell’epitelio che riveste i dotti
pancreatici.
Ileo da meconio: tappo di muco nel tenue dei neonati
Interessamento epatico
i canalicoli biliari sono ostruiti da materiale mucide,
nel 5% dei pz affetti lo stato di ostruzione si prolunga nel tempo dando origina
ad una cirrosi biliare (tipico aspetto nodulare del fegato).
Ghiandole salivari
quadri di alterazione patologica simile al pancreas:
progressiva dilatazione dei dotti, metaplasia squamosa dell’epitelio di
rivestimento, atrofia ghiandolare cui segue fibrosi ghiandolare.
Alterazioni polmonari
riscontrate in tutti i tipi di FC, causate da alterazione
nella secrezione di muco viscoso da parte delle ghiandole sottomucose
dell’albero respiratorio
ostruzione secondaria delle vie respiratorie; infezioni
(danno luogo a bronchiti croniche e broncoectasie)
In particolare da S. Aureus e Pseudomonas
Æruginosa e Pseudomonas Capacia (spesso a
carattere fulminante)
Bronchioli dilatati;, presenza di muco ispessito associato a
iperplasia e ipertrofia delle cell mucosecernenti
•
Alterazioni genitali
ostruzione dell’epididimo e dei dotti deferenti,
l’azospermia colpisce il 95% dei soggetti m che sopravvivono all’età adulta.
Agonista
NBD
↑ cAMP
NBD
R
pKa
cAMP
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Decorso clinico: la FC presenta sintomatologia variabile.
5-10% dei casi ha manifestazioni cliniche al momento della
nascita per ileo da meconio;
entro il primo anno di età si manifest più comunamnte on
difetti dell’assorbimento, (scarso aumento ponderale, feci
maleodoranti, distensione addominale, avitaminosi A-D-K
se il neonato sopravvive compaiono anche tosse cronica,
infezioni polmonari persistenti, malattia polmonare ostruttiva
cronica, cor polmonare.
Nella maggior parte dei casi si basa sull’aumento degli
elettoliti nel secreto delle ghiandole sudoripare e sulla
presenza di un quadro clinico caratteristico
gastroenterico (pz con FC hanno maggiori probabilità di
sviluppare CA del canale alimentare, la patogenesi è
sconosciuta);
polmonare
Infezioni polmonari sono responsabili dell’ 80-90% delle
morti;
terapie controllo delle infezioni, trapianto polmonare (mono o
bilaterale), trapianto cuore polmone, trapianto fegato e pancreas o
fegato-pancreas.
Pz giovani (bambini e adolescenti) sottoposti a trapianto
polmonare bilaterale hanno sopravvivenza del 70% con durata
della vita media di 30 aa.
Malattie associate ad alterazioni degli enzimi:
• malattie da accumulo lisosomiale;
• malattie da accumulo di glicogeno (glicogenosi);
• alcaptonuria
1.
M. Tay Sachs
M. d Nieman Pick
M. di Gaucher;
Mucopolisaccaridosi
malattie da accumulo lisosomiale: le dimensioni dei lisosomi risultano aumentate a causa di
accumulo (per mancanza o per difettosità di enzimi) al loro interno di macromolecole
parzialmente digerite insolubili.
Alterazioni:
Enzima inattivo, ma in quantità normali;
Altrate modificazioni post-traduzionali (ES mancanza del
marcatore per il mannoso 6-p non arriva al lisosoma);
Mancanza di una proteina che attiva o protegge l’enzima;
Mancanza di una proteina che attiva il substrato;
Mancanza di una proteina di trasporto per l’uscita del substrato.
Classificazioni: in base al metabolica accumulato:
Glicogenosi tipo 2 della M. di Pompe;
Sfingolipidosi gangliosidosi GM2 (M. di Tay Sachs);
Mucolipidosi M.a cellule I + M. di Hurler;
Solfatidosi M. di Gaucher + M. Nieman Pick
Tommaso Hinna Danesi
Malattia di Tay Sachs (gangliosidosi GM2):
mancanza della subunità α dell’enzima esoaminidasi (difetto gene su cromosoma 15).
La mutazione più frequente è una inserzione di quattro basi a formare un codone di stop
i pz mancano completamente dell’esoaminidasi:
nascita = pz normale;
6 mesi = deterioramento motorio mentale, flaccidità muscolare, ceità,
demenza progressiva;
3-5 anni = morte
complesso enzimatico attivo:
Ganglioside GM2
α-β
substrato
Attivatore
n-acetilgalatosamina
Sito di taglio
Glosso-glucosoceramide
Morfologia:
In tessuti i tessuti manca l’esoaminidasi;
Accumulo di GM2 in tutti i tessuti compreso SNC, SNA, retina
Neuroni rigonfi con vacuoli citoplasmatici, con il tempo vengono distrutti,
aumenta la componente della microglia e si accumulano lipidi nei fagociti
dell’encefalo.
Fondo dell’occhio comparsa di una macchia rosso ciliegia (per
accentuazione della normale coroide rispetto alle cell gangliari piene di GM2
che risultano sbiadite)
Malattia diGaucher:
Tommaso Hinna Danesi
malattia autosomica recessiva, mutazioni del gene che codifica la glucocerebrosidasi (è
la malattia da accumulo lisosomiale più frequente). Ne sono note tre forme (il 99% dei
pz è affetto dalla forma I –forma cronica non cerebrale)
Tipo I l’accumulo di glucocerebrosidi coinvolge i moononucleati e non
l’encefalo, si hanno specialmente localizzazioni spleniche e scheletriche)
Tipo II forma acuta cerebrale infantile, porta a morte in tenera età, è
sempre presente epatosplenomegalia.
Tipo III lesioni gravi a carico del SNC e agli organi interni quali fegato
e milza.
Morfologia: i fagociti pieni di glucocerebrosidi aumentano di dimensioni e vengono
detti Cell di Gaucher. Si accumulano:
milza splenomegalia;
fegato epatomegalia;
linfonodi linfoadenopatia generalizzata;
midollo osseo macchie scure e molli causano one di erosione ossea,
deformità e fragilità ossea.
I pz con interessamento encefalico non presentano i neuroni direttamente
colpiti dall’accumulo, m i fagociti che accumulano il lucocerebroside
rilasciano prodotti tossici in prossimità dei vasi
MPS (mucopolisaccariosi):
racchiude un gruppo di malattie caratterizzate dall’assenza geneticamente determinata
di enzimi lisosomiale per la degradazione dei mucopolisaccaridi (glicosaminoglicani).
Nelle MPS si accumulano:
Dermatansolfato;
Eparan solfato;
Cheratnsolfato;
Condroitinsolfato
Gli enzimi staccano la parte glucidica dalla catena proteica se i glucidi no vengono
rimossi non si può demolire la catena proteica.
Sono state caratterizzate MPS da tipi I a tipo VII e sono tutte autosomiche recessive
fatta eccezione per la S. di Hurler che è X-linked.
Caratteristiche: coinvolgimento di rene-fegato-milza-vas sanguigni.
MPS associata a rozzezza dei lineamenti del volto, opacizzazione della cornea,
rigidità delle articolazioni, ritardo mentale, spesso è aumentata la presenza di
mucopolisaccaridi nell’urina.
La S.di Hurler (MPS tipo II) è la più grave, i bambini colpiti entro 6-24 mesi
sviluppano epatosplenomegalia. La morte sopraviene intorno ai 6-10 anni di età per
complicazioni cardiovascolari.
2.
malattie da accumulo di glicogeno: dipendono da un deficit ereditario di uno degli enzimi
coinvolti nella sintesi o nella degradazione del glicogeno.
Accumulo di glicogeno può essere:
Limitato a pochi tessuti;
Esteso, ma non interessare tutti i tessuti;
Sistemico.
Dipende dalla distribuzione nei vari organi dell’enzima difettoso.
Tommaso Hinna Danesi
Glicogenosi
Forme miopatiche: se mancno
gli enzimi per la degradazione
del glicogeno non può avenire
la glicolisi e quindi si ha
debolezza muscolare. M.di Mc
Ardle glicogenosi tipo V
manca la osforilasi muscolare;
Glicogenosi tipo VII manca la
fosfofruttochinasi. Durante lo
sforzo fisico i pz tendono a
sviluppare crampi senza
aumento di livelli ematici di
lattato. Colpisce solo il muscolo
scheletrico, l’accumulo di
glicogeno è a livello
subsarcolemmale,
dopo sforzo fisico 50% pz
presenta mioglobinuria
la malattia è compatibile on una
durata normale della vita.
Forme epatiche: comporta accumulo d glicogeno nel
fegato abbassamento della
glicemia; nella M. di Gierke manca la
glucosio 6 fosfatasi
glicogenosi
tipo I. quadro clinico epatomegalia. Si
ha anche nefromegalia per accumulo
di glicogeno nelle cell epiteliali dei
tubuli convoluti.
I pz non trattai presentano:
Incapacità di sviluppo;
Ritardo nella crescita;
Epatomegalia e nefromegalia;
Ipoglicemia;
Iperlipidemia e iperuricemia seguono
xantomi e gotta;
Tendenza la sanguinamento per
disfunzioni piastriniche;
Molti pz trattai successivamente
sviluppano adenomi epatici.
Malattie da accumulo associate a:
1. mancanza di α-glucosidasi manca l maltasi acida M. di Pompe tipo II
2. perdita dell’enzima deramificante effetti dannosi su cervello , cuore, m. scheletrico e fegato.
Alterazioni morfologiche: lieve epatomeglaia, cardiomegalia, muscolo scheletrico (aspetto simile alla
cardiomegalia)
Caratteristiche cliniche: cardiomegalia massiva, ipotonia muscolare, insufficienza cardiorespiratoria ch si
presenta entro i 2 anni di età; nell’adulto si manifesta come miopatia cronica.
3.
Alcaptonuria: malattia autosomica recessiva; mancanza dell’enzima omogentisico ossidasi.
Viene bloccato il metabolismo della fenilalanina-tirosina a livello dell’acido omogentisico.
Gran parte viene secreta
con le urine che risultano
di colore scuro bruno
Accumulo
L’acido omogentisico si lega selettivamente l
collageno dei tendini e alla cartilagine rendendola di
colore bruno (ocronosi), tale caratteristica è evidente
nelle orecchie, nel naso e nelle gote. La cartilagine
perde resistenza, l’erosione cartilaginea altera poi
l’apposoizione dell’osso subcondrale. Generalmente il
primo distretto colpito è il rachide, l’artropatia si
sviluppa lentamente e da sintomi dopo i 30 anni ed è
compatibile con la vita, ma può causare gravi
invalidità.
Tommaso Hinna Danesi
Malattie associate a proteine che regolano la crescita cellulare:
Crescita e differenziamento cell
protoncogeni e oncosoppressori
mutazioni
Neoplasie
80% colpiscono la cell somatiche, il 5%
viene trasmesso attraverso la linea germinale.
La maggior parte dei tumori familiari è
trasmesso con ereditarietà autosomica
dominante (sono stati descritti anche casi
autosomica recessivi).
ES neoplasia familiare
Neurofibromatosi TIPO I
e TIPO III
Neurofibromatosi: neurofibromatosi tipo I e tipo II
vista clinico ma sono geneticamente distinte.
vi sono delle sovrapposizioni da un punto di
Neurofibromatosi tipo I:
casi 1:3000, nei casi familiari penetranza 100% con espressività variabile, mutazione del gene
NF-1 (oncosoppressori) codifica per la neurofibrina inibitore della p21 (ras).
Caratteristiche:
neurofibromi: tumori multipli del tessuto nervoso disseminati in varie sedi;
lesioni pigmentarie della cute: macchie caffè-latte;
noduli di Lisch: amartomi pigmentati dell’iride.
Neurofibromi originano all’interno o sulla superficie dei tronchi nervosi cutanei o di
qualsiasi altro distretto nervoso profondo, al microscopio si evidenzino elementi del tipo
(neuriti, cell di Shwann e fibroblasti) spesso disseminati in una sostanza mixoide lassa. La
diagnosi differenziale può essere fatta dagli Shwanniomi in quanto sono presenti neuriti e
fibroblasti; gli Shwanniomi non sono mai maligni.
Tipi di neurofibromi:
1. cutanei lesioni soffici sessili o peduncolate da poche ad alcune centinaia;
2. sottocutanei noduli sotto la cute spesso mobili e doloranti, con ∅ da 1 cm a 20 cm
con forma peduncolata o a massa pendula multilobata;
3. plessiforme colpisce diffusamente il sottocutaneo, contiene nn ispessiti ad
andamento tortuoso, la cute sovrastante è spesso iperpigmentata, possono avere
dimensioni tali da causare atrofia di una arto. Nel 5% dei casi diventano maligni.
Anomalie associate a NF I 30-50% pz; processi erosivi da continuità fra neurofibromi e
osso, scoliosi, lesioni cistiche intraossee, cisti ossee subperiostali, pseudoartrosi tibiale.
Pz con NF I hanno rischio da 3 a 4 volte maggiore i sviluppare altri tumori:
- tumore di Willms;
- rabdomiosarcomi;
- meningiomi;
- gliomi dell’ottico;
- feocromocitosi;
- bambini rischio di leucemia mieliode cronica
la maggior parte dei pz ha intelligenza ridotta, ostruzione intestinale nel caso in cui il
neurofibroma cresca nel tubo digerente, ipertensione, se il neurofibroma riduce il calibro
dell’arteria renale.
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Neurofibromatosi tipo II
Malattia autosomica dominante, i pz colpiti sviluppano Shwanniomi bilaterali dell’acustico,
meningiomi multipli, si osservano anche ( glomi – ependimomi nel midollo spinaleSchwanosi –crescita di cell di Shwann nel midollo spinale, meningioangiomatosi –
proliferazione nell’encefalo di cell meningee e di vasi)
A differenza del NF I sono presenti le lesioni cutanee m non i noduli di Lisch nell’iride. È più
rara del tipo I 1:4000, viene ad essere mutato il gene NF-2 detto MERLIN codifica per una
proteina simile alle proteine del citoscheletro che è ampiamente distribuita nei tessuti ma con
funzione sconosciuta.
Malattie con ereditarietà multifattoriale: malattie determinate dall’azione combinata di fattori ambientali e i geni.
Caratteristiche dell’ereditarietà multifattoriale:
-
Il rischio di sviluppare la malattia è tanto più alto quanto è più lato il n° di geni
coinvolto;
Il rischio aumenta del 2-7% per i parenti di 1° grado;
La probabilità che due gemelli omozigoti sviluppino entrambi malattia è < del
100% ed è ancora minore se sono eterozigoti;
Il rischio di ricorrenza di alterazioni fenotipiche dipende dalle gravidanze
precedenti ( dopo 2 gravidanze con figli malati il rischio aumenta del 9%)
L’espressione di un carattere multifattoriali può essere continuo (ES altezza) e
quindi essere espresso sempre, o discontinuo (ES diabete mellito).
Malattie multifattoriali:
-
Labbro leporino e palatoschisi;
Malattie cardiache congenite;
Malattie coronariche;
Gotta;
Ipertensione;
Diabete mellito;
Stenosi pilorica.
Malattie citogenetiche: causate da mutazioni cromosomiche (nel numero o nella struttura).
Alterazioni degli autosomi
trisomia 21, S. da delezione del 22 q 11, altre trisomie;
Alterazioni dei cromosomi sessuali S. Klinefelter, S. XYY, S. Turner, donne con X
multiplo, Ermafroditismo e pseudoermafroditismo.
Alterazioni nel numero : euploidia = il n° dei cromosomi è un multiplo esatto della condizione normale,
aneuploidia = il n° dei cromosomi non è un multiplo esatto dell’assetto normale.
Le monosemie sono generalmente incompatibili con la vita,
alcune trisomia polisemie sono invece compatibili con la vita.
Alterazioni nella struttura
derivano da rotture cromosomiche cui seguono riarrangiamenti o perdita di
materiale cromosomico. Avvengono raramente in maniera spontanea, spesso sono
causate da sostanze esogene. Vi fanno parte le sindrome da rottura cromosomica
(anemia di Forconi e S. di Baloon
sono associate a rischi maggiori di sviluppare
neoplasie maligne.
Tommaso Hinna Danesi
Alterazioni della struttura:
- Delezione perdita di una parte del cr;
- Cromosoma ad anello si rompono entrambe le estremità di un cr che si
chiude ad nello;
- Inversione due rotture nello stesso cromosoma si riarrangiano in
maniera invertita
- Isocromosoma viene perso un braccio, il rimanente duplica
- Traslocazione trasferimento da un cromosoma ad un altro, può essere
bilatera o Robertsoniana (ES trisomia Robertsoniana)
Trisomia 21: S. Down malattia cromosomica più frequente e principale causa di ritardo mentale. Generalmente è
causata da una non disgiunzione meiotica (su tali fenomeni l’età materna ha grande
importanza); nel 95% dei casi l’origine del cromosoma in più è di origine materna. A
volte la trisomia è dovuta ad una non disgiunzione mitotica e i pz presentano
mosaicismo con sintomi della malattia più lieve.
Caratteristiche della malattia: ritardo mentale grave (80% QI 25-50), profilo facciale piatto,
fessure palpebrali oblique, pieghe epicatiche, circa l 40% mostra malformazioni cardiache (difetti
del cuscinetto presettale, compreso l’ostium primum, malformazione delle valvole
atrioventricolari, difetti del setto ventricolare, difetti del setto striale). I pz hanno 10-20 volte
maggiore di sviluppare leucemie linfoblastiche o mieloblastiche acute .
I pz adulti (quelli che arrivano a circa 40 aa) possono sviluppare alterazioni neuropatologiche
della malattia di Azheimer.
Tali pz hanno sistema immunitario alterato infezioni più gravi (polmoni e irriditi autoimmuni),
sono descritte molte alterazioni delle cell T. attualmente i pz con S. Down sopravvivono sino a 30
aa.
S.Down robertsoniana: si ha trisomia 21 per traslocazione di 21 q 10 sul cromosoma 14.
Altre trisomie: trisomie cr 8, 9, 13, 18, 22
Trisomia 13 S. Patau
Trisomia 18
S. Edwards in entrambe le malformazioni sono molto più gravi di quelle della S. di Down,
infatti il pz generalmente non sopravvive oltre l’anno di età.
S. da delezione del cr 22 q 11: delezione della banda 11 sul braccio q del cromosoma 22. la malattia è anche
detta CATCH 22 8include S. di Gorge e S. velocardiofaciale).
I pz affetti presentano: difetti cardiaci congeniti, labioshisi e palatoschisi, quadri variabili di
immunodeficienza delle cell T (per ipoplasia timica), ipocalcmia variabile (ipoplasia delle
paratiroidi), lieve dimorfismo faciale, ritardo nell’apprendimento.
Malattie citogenetiche con alterazione dei cromosomi sessuali:
S. Klinefelter;
S. XYY;
S. Turner ;
Donne con X multiplo;
Ermafroditismo e pseudoermafroditismo;
Tommaso Hinna Danesi
Sono più frequenti delle malattie genetiche che interessano gli autosomi, e sono meglio tollerate,
generalmente provocano problemi lievi e cronici correlati allo sviluppo e alla fertilità. Spesso una
diagnosi è possibile solo nel periodo puberale, sia nei maschi che nelle femmine più è alto il numero i
cromosomi X più è probabile che si abbia ritardo mentale.
S. Klinefelter:
ipogonadismo maschile per la presenza di un X in soprannumero ( 47, XXY) inc 1:850 nv;
caratteristiche aumento della distanza tra il m soleo e l’osso pubico (corpo allungato),
corpo enucoide, testicoli atrofici associati a pene piccolo, mancano i caratteri maschili
secondari, QI un po’ al di sotto della media, livelli elevati di FSH e riduzione di testosterone
(il grado di femminilizzazione è dato dal rapporto estrogeni/testosterone).
Cariotipi come 49, XXXXY hanno anche altre anomalie: criptorchidismo, ipospadia,
ipoplasia dei testicoli, alterazioni scheletriche (prognatismo e sinostosi radio-ulnare).
S. XYY:
inc 1:100 nv, i pz sono quasi tutti normali, ma presentano una grave forma di acne e sono
eccessivamente alti, hanno QI normale., altre polisemie dell’Y sono associate a
comportamento antisociale (solo nell’1-2%)
S. di Turner:
monosemia total o parziale del cr X, ipogonadismo in soggetti fenotipicamente femmine, è
l’anomalia cromosomica più frequente nelle donne. I soggetti possono essere (45, X – 46 X
con anomalie strutturali – o mosaici 46, XX 45, -X) le anomalie strutturali riguardano
delezione del braccio corto isocromosoma, o delezione del braccio lungo cromosoma
ad anello.
Il 99% dei concepimenti 45,-X non sono vitali.
Caratteristiche cliniche:
- edema da linfostasi nel dorso delle mani, piedi, e nuca durante l’infanzia;
- pterigio bilaterale del collo;
- malattia cardiaca congenita (coartazione dell’aorta e della valvola bicuspide);
- gomito valgo;
- ovaie a strisce, sterilità e amenorrea;
- bassa statura (max 1:50)
- 50% sviluppa autoanticorpi contro la tiroide ipotiroidismo.
Cromosomi X multipli:
cariotipo non troppo rari, con X soprannumerario da 1 a 3 copie in eccesso.
Maggiore è il numero di cromosomi e maggiore è il rischio d sviluppare ritardo mentale.
Alcune donne presentano amenorrea ed irregolarità mestruale.
Tommaso Hinna Danesi
Ermafroditismo e pseudoermafroditismo:
sesso genetico presenza o meno di Y
sesso gonadico istologia delle gonadi
sesso duttale presenze derivate dai dotti di Wolff o del Muller.
Ermafroditismo
testicolare.
molto raro, presenza contemporanea di tessuto ovarico e tessuto
Pseudoermafroditismo
il sesso fenotipico non coincide con quello genetico
Femminile: meno complesso di quello maschile sesso genetico XX e genitali interni
normali, genitali esterni mascolini o ambigui dovuto ad esposizione eccessiva ad
androgeni durante la gestazione ES iperplasia surrenalica congenita che colpisce il feto;
Maschile: i pz hanno la Y e le gonadi sono testicoli, i dotti genitali, i genitali
interni ed esterni non sono completamente in senso maschile. La causa più comune è
l’insensiblità agli androgeni (femminilizzazione testicolare) per mutazioni del gene che
codifica per il recettore degli androgeni
Malattie monogenetiche a trasmissione non classica:
mutazioni delle triplette ripetute
S. X fragile, distrofia miotonia, Anemia di Friediech
regioni non codificanti;
atrofia spinobulbare muscolare (M. di Kennedy) , M. di Huntington, Atrofia spino cerebrale di tipo I
regioni codificati
imprinting gnomico
espansioni di
espansioni di
S.Prader Willi, S. Agelmann
mosaicismo gonadico
S. X fragile:
Amplificazione di una lunga sequenza, inc 1 :1150 donne ( la 2° causa di ritardo mentale dopo la S. di
Down, QI 20-60). Mutazione del gene FMR-1
Caratteristiche: faccia allungata con mandibola larga, grandi orecchie a sventola, macrorchidismo (90%
dei pz).
- Non si trasmette in maniera mendeliane (vi sono dei maschi portatori);
- il 50% delle femmine portatrici sono malate (% più alta di quella attesa)
- il rischiosi sviluppare segni fenotipici è correlato alla posizione nell’albero genealogico (paradosso di
Shermann);
- anticipazione nelle generazioni successive la mutazione diventa sempre più dannosa;
- i portatori hanno da 50 q 230 ripetizioni CGG;
- gli individui malati hanno da 230 a 4000 ripetizioni in più (mutazione completa)
Mutazioni dei geni mitocondriali: DNA mitocondriale è ereditato solo dalla madre, le malattie che derivano sono
prevalentemente a carico del sistema muscoloscheletrico, SNC, apparato
cardiocircolatorio (in particolare la conduzione cardiaca), fegato reni. Questi sono i
distretti colpiti maggiormente perché ricchi di enzimi che operano la fosforilazione
ossidativi. Sono tutte molto rare.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber malattia neurodegenarativa che si manifesta con la
perita bilaterale ella vista. Il deterioramento inizia fra 15 e 35 aa e porta inesorabilmente a
cecità.
Tommaso Hinna Danesi
Imprinting genomico: esistono differenze funzionali tra la copia materna e quella paterna del gene ereditato. Le
differenze sono determinate da un meccanismo genetico detto imprinting genomico.
Fenomeno importante nello sviluppo di alcuni tumori dovuti a delezione di tutti e
due gli alleli di un oncosoppressori.
Imprinting genomico
inattivazione selettiva dell’allele materno o paterno
(avviene prima della fecondazione).
S. Prader Willi microdelezioni
del cr 15 paterno: ritardo mentale,
bassa statura, ipotonia obesità,
ipoganidismo, mani e piedi
piccanti.
S. di Agelmann
microdelezioni nel cr 15
materno stessa sintomatologia
di Prader-Willi con in più
atassia e riso parossisitico.
Mosaicismo gonadico: o mosaicismo germinale, in un individuo nello stadio di zigote si verifica una mutazione che
interessa le cell della linea germinale e non le autosomiche. Poiché la cell progenitrice dei gameti porta la mutazione i
gameti porteranno la mutazione una % maggiore (se non tutti) dei figli porterà la mutazione o avrà la malattia.
