BEVACIZUMAB per colon retto

BEVACIZUMAB per l'indicazione: trattamento di pazienti con carcinoma
metastatico del colon e del retto in combinazione con chemioterapia a
base di fluoropirimidine. (09-09-2008)
Specialità: Avastin® (Roche spa)
Forma farmaceutica:
• 1 flaconcino , soluzione per infusione 400mg in 16ml - Prezzo: euro 2.021
• 1 flaconcino , soluzione per infusione 100mg in 4ml - Prezzo: euro 504
ATC: L01XC07
Categoria terapeutica: Citostatici: anticorpi monoclonali
Fascia di rimborsabilità: H OSP-1
Indicazioni ministeriali:
Avastin (Bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è
indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto.
Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con
carcinoma mammario metastatico.
Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di
pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in
ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare.
Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con
carcinoma renale avanzato e/o metastatico.
Decisioni PTORV
Data riunione: 09-09-2008
Decisione: Allargamento indicazioni
Commenti:
La Commissione decide di autorizzare il trattamento in II linea perché i dati dimostrano un aumento della
sopravvivenza sia complessiva che libera da progressione, mentre nella I linea i dati sono meno solidi in
quanto l’unica differenza significativa si è osservata sulla sopravvivenza libera da progressione, risultata
poco più di un mese. Ritiene, pertanto, di non autorizzare tale allargamento.
Caratteristiche del prodotto
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura
centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell’angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita
vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l’interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2
presenti sulle cellule endoteliali. L’espressione del recettore VERG è molto bassa nei tessuti normali,
mentre risulta importante in molti tumori incluso quello del colon-retto, mammella, polmone, rene.
L’azione di bevacizumab di neutralizzazione del VEGF si traduce in una relativamente specifica inibizione
dell’angiogenesi a livello tumorale e quindi della crescita e sviluppo tumorali[1].
Inquadramento della patologia
Il carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo: nei paesi
sviluppati circa una persona su venti è affetta da tale patologia, con circa 700.000 nuovi casi/l’anno e
500.000 decessi/anno.
L’intervento chirurgico rappresenta la prima linea di trattamento nel 75% dei casi ed offre le maggiori
possibilità di cura. Tuttavia, anche quando la resezione chirurgica viene considerata curativa, il tasso di
sopravvivenza a 5 anni è solo del 50%.
Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con malattia in fase metastatica.
La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con malattia in stadio avanzato, è
del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio III) [1,2].
Trattamenti alternativi
Cetuximab, farmaco registrato, in combinazione con irinotecan, per il trattamento di pazienti con
carcinoma metastatico del colon-retto esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR) dopo
fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (seconda linea). Si segnala, tuttavia, che anche
cetuximab è stato recentemente approvato dall’EMEA (maggio 2008) in monoterapia per il trattamento
del carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti oxaliplatino e
irinotecan o nei pazienti con intolleranza ad irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS
wild-type.
Gli schemi chemioterapici sono numerosi. Tra le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi:
FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con oxaliplatino, capecitabina, irinotecan.
Linee guida di trattamento esistenti
Le recenti linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) per il trattamento del
carcinoma al colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano
come trattamento di prima linea bevacizumab in associazione a diversi regimi chemioterapici [3].
In particolare, per i pazienti in grado di tollerare una terapia chemioterapica intensiva i trattamenti
raccomandati come prima linea sono rappresentati da:
- bevacizumab + capecitabina-oxaliplatino o bevacizumab + FOLFOX (entrambi grado di
raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare
al trattamento con irinotecan oppure con un regime a base di FOLFIRI (entrambi grado di
raccomandazione 2A) o con cetuximab + FOLFIRI (grado di raccomandazione 2B). I pazienti che vanno
incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con irinotecan o FOLFIRI possono passare al
trattamento con cetuximab + irinotecan. Panitumumab è consentito come terza linea solo nei pazienti
che non tollerano l’associazione cetuximab+irinotecan.
- bevacizumab + FOLFIRI (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione
dopo questa terapia possono passare al trattamento con capecitabina-oxaliplatino oppure con FOLFOX o
con cetuximab + irinotecan (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro ad una
seconda progressione dopo trattamento con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX possono passare al
trattamento con cetuximab + irinotecan. Panitumumab è consentito come seconda o terza linea solo nei
pazienti che non tollerano l’associazione cetuximab+irinotecan.
- bevacizumab + 5 FU/leucovorin (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a
progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con irinotecan oppure FOLFIRI oppure
capecitabina-oxaliplatino oppure FOLFOX (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro
ad una seconda progressione dopo trattamento con irinotecan o FOLFIRI possono passare al trattamento
con cetuximab + irinotecan; i pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento
con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX possono passare al trattamento con irinotecan e quindi
all’associazione cetuximab + irinotecan. Anche in questo caso, panitumumab è consentito solo nei
pazienti che non tollerano l’associazione cetuximab+irinotecan.
Dati di efficacia
Il farmaco era già autorizzato all'uso in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico endovena o 5fluorouracile/acido folinico/irinotecan endovena è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti
con carcinoma del colon e del retto metastatico e a supporto di tale indicazione erano già stati pubblicati
due studi di fase II e uno studio pivotal di fase III [4-6].
Tale indicazione viene oggi estesa anche a linee successive alla prima e a regimi di associazione che
comprendano fluoropirimidine sulla base della pubblicazione di due grossi studi di fase III.
Lo studio nei pazienti naive con malattia metastatica, era inizialmente stato sviluppato con disegno RCT a
due bracci che doveva confrontare la non inferiorità tra regime standard FOLFOX-4 con il regime di
combinazione capecitabina e oxaliplatino (XELOX). Dopo la pubblicazione dello studio pivotal con
bevacizumab [6], però, tale protocollo è stato emendato trasformandolo in uno studio randomizzato, con
disegno fattoriale 2x2 e con due obiettivi coprimari. Il primo obiettivo coprimario era quello di mostrare la
non inferiorità nella progression free survival (PFS) del regime XELOX, con o senza bevacizumab vs
FOLFOX-4 con o senza bevacizumab. Il secondo obiettivo coprimario era invece quello di valutare gli
effetti sulla PFS del bevacizumab rispetto al placebo quando utilizzato in regime di associazione con
chemioterapia a base oxaliplatino (XELOS o FOLFOX-4).La pubblicazione dei risultati è avvenuta in due
pubblicazioni separate [7,8].
Per quanto riguarda la valutazione del primo obiettivo coprimario, è stata valutata la popolazione
intention to treat costituita da 2034 pazienti: 634 provenienti dall'arruolamento nel protocollo originale
sommati ai 1400 arruolati nello studio emendato con disegno fattoriale 2x2. Il PFS mediano è stato di 8
mesi nel braccio XELOX e 8,5 mesi nel braccio FOLFOX. Anche la sopravvivenza mediana non è risultata
differente (19.8 vs 19.6 rispettivamente) [7].
Per quanto riguarda, invece, l'efficacia dell'aggiunta di bevacizumab ai due regimi contenenti oxaliplatino,
la PFS mediana è risultata significativamente maggiore nel gruppo bevacizumab (p=0.0023) con una
differenza però soltanto di 1,4 mesi, la sopravvivenza mediana non è risultata, invece, significativamente
diversa tra i gruppi (p= 0.077). Anche le percentuali di risposta sono risultate simili tra i due gruppi.
Lo studio relativo ai pazienti precedentemente trattati per carcinoma colon-retto metastatico con
fluoropirimidine e irinotecan, ha invece valutato l'efficacia di bevacizumab associato a FOLFOX-4 vs
FOLFOX-4 o bevacizumab in monoterapia. End-point primario era la sopravvivenza complessiva
mediana che è risultata significativamente maggiore nel gruppo sperimentale rispetto a FOLFOX-4 (12.9
vs 10.8 mesi p=0.0011) e anche vs il solo bevacizumab (10.2 mesi). Anche la PFS mediana e la
percentuale di risposta complessiva è risultata significativamente superiore per il regime bevacizumab +
FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 e vs bevacizumab da solo.
Referenza
Pazienti e trattamento
Parte A:
J Cassidy
J Clin Oncol
2008 [7]
Parte B:
L.B. Saltz
J Clin Oncol
2008 [8]
Numero pazienti totale: 2035 con
carcinoma colon-rettale inoperabile
metastatico, naive al trattamento per
malattia metastatica così suddivisi:
Prima emendamento: 634 pazienti.
Trattamento: XELOX (oxaliplatino IV
130mg/m2 nel giorno 1 + capecitabina orale
1,000mg/m2 due volte al gg per 2 settimane
in cicli di 3 settimane) [N=317]; FOLFOX-4(
oxaliplatino IV 85 mg/m2 nel giorno 1;
leucovorin 200 mg/m2 nei giorni 1 and 2 in
infusione per 2 ore , fluorouracile 400mg/m2
come iniezione nel bolo nei giorni 1 e
2, seguito da fluorouracile in infusione 600
mg/m2 per due giorni consecutivi ogni 2
settimane) [N=317].
Dopo emendamento: 1401 pazienti.
Trattamento: XELOX + placebo [N=350];
XELOX+ Bevacizumab IV 7.5mg/kg ogni 3
settimane IV [N=350]; FOLFOX-4 + placebo
[N=351]; FOLFOX-4 + Bevacizumab IV
5m/kg ogni 2 settimane [N=350].
Durata trattamento: fino a progressione o
per 48 settimane
B.J.
Gianantonio
J Clin Oncol
2007 [9]
Numero pazienti: 829 con carcinoma
colon-retto metastatico precedentemente
trattati con fluoropirimidine e irinotecan
Trattamenti: bevacizumab (10 mg/kg giorno
1 infusione in 30-90 min )+ FOLFOX-4 (
oxaliplatino IV 85 mg/m2 nel giorno 1;
leucovorin 200 mg/m2 nei giorni 1 and 2 in
infusione per 2 ore , fluorouracile 400mg/m2
come iniezione nel bolo nei giorni 1 e
2, seguito da fluorouracile in infusione 600
mg/m2 per due giorni consecutivi ogni 2
settimane) vs FOLFOX-4
vs Bevacizumab (10 mg/kg giorno 1
infusione in 30-90 min)
Disegno
Randomizzato,
multicentrico, 2X2
fattoriale, doppio cieco, di
confronto regimi:
XELOX+bevacizumab,
XELOX+placebo,
FOLFOX-4+bevacizumab,
FOLFOX-4+placebo
Randomizzato, controllato,
multicentrico, in aperto
Fase
III
III
Misure di esito
Risultati principali
Jadad
score
*
Parte A End-point coprimario:
dimostrare la non inferiorità del
trattamento XELOX rispetto al
trattamento FOLFOX-4
relativamente PFS.
Parte B End-point
coprimario:dimostrare la
superiorità di bevacizumab
(associato ad un regime
contenente oxaliplatino)
rispetto a placebo
relativamente al PFS.
Parte A: n= 2034 PFS mediana: 8
mesi XELOX vs 8.5 mesi FOLFOX-4;
sopravvivenza complessiva
mediana: 19.8 XELOX vs 19.6
FOFOX-4
FOLFOX-4 maggiore neutropenia,
granulocitopenia e neutropenia
febbrile grado 3/4;
XELOX maggiore diarrea e
eritrodisestesia palmo-plantare di
grado 3
Parte B: n= 1401
PFS mediana: 9.4 mesi
Bevacizumab vs 8 mesi placebo
p=0.0023;
sopravvivenza complessiva
mediana 21.3 mesi bevacizumab vs
19.9 mesi placebo p=0.077;
percentuali di risposta simili nei due
gruppi.
Soltanto il 29% pz bevacizumab e
47% pz placebo sono stati trattati
fino a progressione
Parte
A:3
Parte
B: 5
End-point
primario:sopravvivenza globale
mediana
Secondari: PFS mediana e %
risposta complessiva
Sopravvivenza mediana globale:
12.9 mesi bevacizumab+FOLFOX-4
vs 10.8 mesi FOLFOX-4 (p=0.0011)
vs 10.2 mesi bevacizumab;
PFS mediana: 7.3 mesi
bevacizumab+FOLFOX-4 vs 4.7
mesi FOLFOX-4 (p<0.0001) vs 2.7
mesi bevacizumab;
RC complessiva:
22.7%bevacizumab+FOLFOX-4
vs 8.6% FOLFOX-4 (p<0.0001)
vs 3.3%bevacizumab.
L'uso di bevacizumab è stato
associato a ipertensione, vomito,
sanguinamento.
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono
almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Valutazione della qualità degli studi
La differenza che si osserva nella valutazione della qualità dello studio nei pazienti naive tra parte A e
parte B è correlata al fatto che la parte A di confronto tra regime XELOX e regime FOLFOX è in aperto
mentre il confronto della parte B tra bevacizumab e placebo è in doppio cieco.
Dati di sicurezza
Il profilo di tossicità osservato per bevacizumab in combinazione con terapie contenenti oxaliplatino /
fluoropirimidine è confrontabile a quello osservato in precedenti studi di fase II e III in combinazione con
regimi a base di 5 FU (5 FU/LV e IFL). La maggior parte degli eventi avversi sono descritti nei pazienti
che ricevono chemioterapia ad es. costipazione, diarrea, artralgia, alopecia, rash, stanchezza/astenia,
nausea e vomito.
Si sono verificati più frequentemente nel gruppo bevacizumab eventi avversi che sono strettamente
correlati al farmaco (similmente ad altri studi con bevacizumab): maggiore incidenza di sanguinamento,
ipertensione, epistassi, mal di testa e proteinuria. Gli eventi avversi più gravi (grado 3/4) che si sono
verificati negli studi principali con maggiore incidenza nei gruppi trattati con bevacizumab sono stati:
problemi gastrointestinali, problemi vascolari, vomito, sindrome "mano-piede", problemi cardiaci ed
embolia polmonare, ipertensione, sanguinamenti (grado 3-5) e perforazioni gastrointestinali (grado 3-5),
eventi tromboembolici venosi (grado 3-5) [1, 7, 8, 9].
Indicazione studi in corso
Numerosi sono gli studi in corso già in fase III che stanno valutando l'efficacia di bevacizumab aggiunto a
diversi schemi di trattamento per il carcinoma metastatico [15,16].
Sono anche in corso alcuni studi nella fase più precoce della malattia, i cui risultati, se favorevoli
potrebbero portare ad allargare ulteriormente le indicazioni. Gli studi sono descritti in tabella.
Registro /
Nazione
clinicalTrials.gov
clinicalTrials.gov
clinicalTrials.gov
Pazienti e trattamento
Pz sottoposti a intervento chirurgico per cancro del colonretto di stadio II o III [N=3450]
I pz sono stati randomizzati a ricevere:
- bevacizumab + Xelox (capecitabina + oxaliplatino) o
Folfox-4 (Oxaliplatino + Leucovorin + Fluorouracile) nella
terapia adiuvante
-Folfox-4 (Oxaliplatino + Leucovorin + Fluorouracile) nella
terapia adiuvante
Pz sottoposti a intervento chirurgico per cancro del colonretto di stadio II o III [N=238]
I pz sono stati randomizzati a ricevere:
-terapia adiuvante convenzionale: leucovorin +
fluorouracile + oxaliplatino
- bevacizumab + leucovorin + fluorouracile + oxaliplatino
Pz sottoposti a intervento chirurgico per cancro del colonretto di stadio II o III [N=2100]
I pz sono stati randomizzati a ricevere:
- oxaliplatino + leucovorin + fluorouracile
- bevacizumab + leucovorin + oxaliplatino + fluorouracile
Disegno
RCT
RCT con
controllo attivo
RCT
Misure di esito
primarie
Note
III
sopravvivenza libera da
malattia
Attivato, non in
reclutamento
III
DFS (sopravvivenza
libera da malattia)
Attivato, non in
reclutamento
OS (sopravvivenza
globale)
In reclutamento
Fase
III
Altri report HTA
E' disponibile per l'indicazione oggetto di valutazione il report dello Scottish Medicines Consortium (SMC)
che non ne raccomanda l'uso a carico del SS Scozzese. Infatti, sebbene da un degli studi condotti sia
stato evidenziato un piccolo vantaggio di bevacizumab + chemioterapia standard vs chemioterapia
standard in termini di efficacia, lo SMC non ha considerato sufficientemente solida l'analisi economica
presentata dalla ditta produttrice. Relativamente all'analisi costo utilità presentata dalla ditta che ha
confrontato Bevacizumab + CAPOX (capecitabina + oxaliplatino) vs FOLFOX4, con un orizzonte
temporale di tutta la vita. Il costo per QALY guadagnato stimato è stato di £25.806. Pur avendo lo studio
principale analizzato anche BFOLFOX4 vs FOLFOX4 la ditta non ha effettuato l'analisi costo utilità in
confronto a queste alternative, perché un'analisi economica preliminare ha mostrato che non risultava
costo-efficace. Le problematiche sollevate dallo Scottish Medicines Consortium sono legate al fatto che il
trattamento standard è principalmente rappresentato da CAPOX e non da FOLFOX4 e pertanto un
confronto Bevacizumab + CAPOX vs CAPOX sarebbe stato maggiormente adeguato (10).
Per quanto riguarda la popolazione target il report riporta che tutti i pazienti inclusi nello studio pivotal
erano relativamente giovani e presentavano un performance status ECOG inferiore o uguale a 1. Il
registro tumori scozzese riportava il 73% della popolazione con carcinoma del colon-retto di almeno 65
anni e il 59% oltre i 70. Pertanto i benefici osservati nello studio potrebbero essere differenti a quelli
osservati nella popolazione scozzese elegibile per il trattamento.
Il NICE ha pubblicato all'inizio del 2007 una valutazione relativa a bevacizumab e cetuximab nel
trattamento del colon-retto metastatico. Il NICE non raccomanda l'uso di bevacizumab in combinazione a
5FU/LV con o senza irinotecan (indicazione già precedentemente autorizzata) nel trattamento di prima
linea del carcinoma colonrettale metastatico (11).
E' inoltre disponibile il report di HTA prodotto dall'HTA Programme del National Institute for
Health Research inglese che riporta una revisione sistematica e una analisi economica dell'uso di
bevacizumab e cetuximab per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico. L'analisi relativa a
bevacizumab è stata anche pubblicata dallo stesso autore e viene dettagliatamente descritta nella sezione
relativa agli studi di farmacoeconomia (12).
Analisi economiche
Sono ad oggi pubblicate tre analisi costo efficacia, una che ha valutato l'impatto del farmaco in Inghilterra
e in Galles, una riportata nel report dello Scottish Medicines Consortium (già riportata nella sezione altri
report HTA) e una relativa all'ambito extraeuropeo, il Giappone.
Lo studio inglese è andato a valutare il costo per QALY guadagnato relativo all'aggiunta di bevacizumab
alla chemioterapia in pazienti con carcinoma del colonretto metastatici mai trattati. I trattamenti di
confronto erano rappresentati dalla sola chemioterapia (irinotecan + FU/LV oppure il solo 5 FU/LV). Il
modello utilizzato assumeva che i costi e la qualità della vita fossero dipendenti soprattutto dalla
presenza o assenza di progressione della malattia. Il modello prevedeva tre stati di salute: vivo senza
progressione della malattia; vivo con progressione della malattia, morto. I pazienti entravano nel modello
al punto in cui erano eleggibili per il trattamento con bevacizumab (vivi senza progressione della
malattia) e venivano trattati con uno dei regimi terapeutici fino a che successivamente presentavano
progressione della malattia. Il modello assumeva che dopo progressione documentata i pazienti
entrassero nella fase di post-progressione, in cui una percentuale di pazienti si assumeva ricevessero
oxaliplatino + 5 FU/LV come trattamento di II linea e una piccola percentuale di pazienti
successivamente si assumeva ricevessero mitomicina C associato a 5FU/LV in trattamento prolungato
come III linea. Successivamente si assumeva che il paziente ricevesse la miglior terapia di supporto fino
alla morte (13). Come evidenziato in tabella, i rapporti costo-efficacia e costo-utilità incrementali sono
molto elevati, e non sono favorevoli al rimborso di bevacizumab da parte del servizio sanitario inglese.
Questo risultato e' dovuto principalmente all'alto costo di acquisizione di bevacizumab in relazione al
piccolo beneficio clinico. Lo studio riporta il costo a mg di bevacizumab usato nello studio che è molto
simile al costo per mg in Italia (2,84€ Inghilterra, al cambio con la sterlina, vs 3,06 € in Italia).
Lo studio giapponese, (14), che aveva anch'esso come punto di vista quello del Servizio Sanitario, ha
effettuato l'analisi di efficacia per anno di vita guadagnato e non per QALY: tale scelta viene giustificata
dagli autori in quanto la misura del QALY sarebbe stata effettuata utilizzando valori di utilità non misurati
in Giappone. I valori di LYG sono risultati sovrapponibili a quelli dello studio di Tappenden (13). Il costo
incrementale dell'aggiunta di bevacizumab ai diversi regimi di chemioterapia vs i rispettivi regimi è
risultato
elevatissimo,
circa
$100.000
o
superiore
ad
eccezione
dell'associazione
con
capecitabina/oxaliplatino che comunque è risultata costare $71.000 per LYG; l'analisi di sensitività ha
mostrato che il costo incrementale non era sensibile ai costi della terapia palliativa. A conferma del
risultato dello studio inglese, anche nello studio Giapponese il trattamento con bevacizumab non e'
risultato costo efficace.
Oltre alla considerazione sull'elevato costo del farmaco in relazione al piccolo beneficio clinico, i due studi
di farmacoeconomica descritti offrono lo spunto per le seguenti considerazioni:
- gli studi di efficacia, da cui sono estrapolati i dati per il calcolo degli anni di vita guadagnati, non sono
condotti in popolazioni rappresentative delle popolazioni colpite da carcinoma del colon retto metastatico
(pazienti più giovani e con un più favorevole performance status). Sono necessari ulteriori dati su
popolazioni con diverse caratteristiche per poter condurre una analisi farmacoeconomica trasferibile alla
pratica clinica
- non sono disponibili stime di qualità della vita correlate all'uso di bevacizumab: le stime utilizzate nello
studio inglese sono stime indirette di utilità di pazienti colpiti da carcinoma metastatico del colon retto nei
diversi stati di malattia
- per condurre una analisi farmacoeconomica affidabile nel contesto descritto, sono necessari dati reali
sul reale consumo di risorse legato all'uso di bevacizumab.
Referenza
Tappenden,
Eur J
Cancer
2007 (13)
Shiroiwa,
Clin Ter
2007 (14)
Metodologia/tipo
di analisi
Analisi costo
efficacia e costo
utilità
Analisi costo
efficacia (modello di
regressione
Weibull)
Confronti
aggiunta di bevacizumab ai
seguenti due regimi
chemioterapici: irinotecan
+ FU/LV (IFL) oppure
5-FU/LV da solo
aggiunta di bevacizumab a
diversi regimi
di chemioterapia vs regimi
chemioterapia
regimi I linea: IFL, FU/LV,
FOLFOX6, bFOL (bolo
FU/LV/Oxaliplatino),
CAPOX
(capecitabina/oxaliplatino);
regime di II linea:
FOLFOX4
Nazione/Punto
di vista
Inghilterra e
Galles/ SSN
Giappone/SSN
Pazienti/time
horizon
Misura di costo
Risultati
pazienti non
precedentement
e trattati per
carcinoma
rettale
metastatico
Lifetime
costi diretti sanitari:
acquisizione dei
farmaci,
somministrazione,
trattamento degli
effetti collaterali,
test diagnostici ed
imaging, visite
specialistiche,
ospedalizzazione,
costi della miglior
terapia di supporto;
aggiunta di
bevacizumab a IFL
£62.857 per QALY
guadagnato (£46.854
LYG); aggiunta di
bevacizumab a 5FU/LV
£88.436 per QALY
guadagnato (£84.396
LYG).
carcinoma colonretto metastatico
costi medici diretti
costo del farmaco,
terapie di supporto,
visite di controllo,
diagnostica per
immagini e analisi
di laboratorio,
pompa di infusione,
costo farmacia
I linea: aggiunta
bevacizumab comporta
un ICER per LYG:
$99.000 + IFL;
$ 145.000+ FU/LV;
$ 113.000 + FOLFOX6;
$ 141.000 + b FOL;
$ 71.000 + CAPOX
II linea: aggiunta
bevacizumab comporta
un ICER per
LYG:$118.000 +
FOLFOX4
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Principio
attivo
Dosaggio
Costo all'ospedale per
ciclo di terapia (senza
risk sharing)
Spreco di
farmaco per
ciclo di terapia
Costo all'ospedale
per anno di terapia
Note
il costo all'anno è stato valutato secondo la
seguente modalità di rimborso fornita dalla
ditta:
BEVACIZUMAB
15mg/kg ogni 3
settimane (2 fl da 400mg
e 3 fl da 100mg)
€ 3.366,38 (CICLO DI 3
SETTIMANE)
50mg= €152,88
€ 30.297
primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50%
cicli dal 3° al 10° a carico dell'SSN
i cicli successivi a carico della ditta
produttrice
il costo all'anno è stato valutato secondo la
seguente modalità di rimborso fornita dalla
ditta:
BEVACIZUMAB
10mg/kg ogni 2
settimane (1fl da 400mg e
3 fl da 100mg)
€ 2.141,83 (CICLO DI 2
SETTIMANE)
€ 26.773
primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50%
cicli dal 4° al 14° a carico dell'SSN
i cicli successivi a carico della ditta
produttrice
BEVACIZUMAB
BEVACIZUMAB
7,5mg/kg ogni 3
settimane (1 fl da 400mg
e 2 fl da 100mg)
€ 1.836,07 (CICLO DI 3
SETTIMANE)
5mg/kg ogni 2 settimane
(1 fl da 400mg)
€ 1.224,55 (CICLO DI 2
SETTIMANE)
75 mg
€ 31.213
il costo all'anno tiene conto che i primi due
cicli di terapia (prime 6 settimane di terapia)
prevedono il risk sharing al 50%
€ 30.001
il costo all'anno tiene conto che i primi tre
cicli di terapia (prime 6 settimane di terapia)
prevedono il risk sharing al 50%
€229,32
50mg
€152,88
prezzi forniti da ditta produttrice
Bevacizumab a basso dosaggio non va impiegato in monoterapia e può essere associato ad uno dei seguenti schemi: Xelox, Folofox-4, Folfiri-b
Bevacizumab ad alto dosaggio va impiegato nella terapia di mantenimento dopo il trattamento in associazione e nel caso di associazione con 5FU e Leucovorin (costo per
ciclo:€ 120,00) o con Capecitabina (costo per ciclo: € 285,00)
Prezzi di alcuni degli schemi chemioterapici usati come alternative terapeutiche
Principio
attivo
XELOX: ciclo di 3
settimane.
Costo all'ospedale
per ciclo di terapia
Dosaggio
CAPECITABINA* 1000mg/m2 2 volte al giorno per 2 settimane (3 cpr
da 500 mg e 2 cpr da 150mg per ogni somministrazione)
Spreco di farmaco per ciclo
di terapia
Costo all'ospedale
per anno di
terapia
oxaliplatino:16mg
€ 1.166,81
€ 20.224.70
€ 59,93
OXALIPLATINO§: 130mg/m2 IV nel giorno 1(2 fl da 100mg e 1 fl da
50 mg)
LEUCOVORIN§ 200mg/m2 nei giorni 1 e 2 (2 fl da 175mg al giorno)
FOLFOX-4: ciclo
di 2 settimane
5-FLUOROURACILE§ 400mg/m2 come iniezione nel bolo (1 fl da
1000mg al giorno) e 600mg/m2 in infusione (1 fl da 1000mg e 1 fl da
500mg al giorno) nei giorni 1 e 2
5-fluorouracile:1400 mg
€ 16.861,78
€ 648.53
€3,53
2
OXALIPLATINO§ 85mg/m IV nel giorno 1 (1fl da 100mg e 1 fl da
50mg)
IRINOTECAN:16mg
IRINOTECAN +
CETUXIMAB
IRINOTECAN§: 180mg/m in cicli da 2 settimane
2
cicli di 2
settimane
€2.394,52( PER 1°
CICLO)
2
2
CETUXIMAB*: prima dose 400mg/m , dosi successive 250 mg/m in
cicli di una settimana
€2.035,32(PER CICLI
SUCCESSIVI)
CETUXIMAB:nei cicli successivi al
1° vengono sprecati 50mg di
farmaco
€ 54.295,18
€102
IRINOTECAN§: 180mg/m2 in cicli da 2 settimane
FOLFIRI-B ciclo
da 2 settimane
5-fluorouracile:1400 mg
LEUCOVORIN§ 200mg/m2 nei giorni 1 e 2 (2 fl da 175mg al giorno)
5-FLUOROURACILE§ 400mg/m2 come iniezione nel bolo (1 fl da
1000mg al giorno) e 600mg/m2 in infusione nei giorni 1 e 2 (1 fl da
1000mg e 1 fl da 500mg al giorno)
* prezzi ex factory forniti da ditta produttrice
§ prezzi al 50% iva esclusa da banca dati Farmadati 2008
€9.333,48
€ 358,98
€3,53
Note
Bibliografia
1) Scientific Discussion EMEA Avastin n. EMEA/H/C/000582/II/0014
2) Bonadonna et al " MEDICINA ONCOLOGICA" VII Edizione - Masson Editore
3) Linee Guida NCCN v.2.2008 http://www.nccn.org (accesso 13/08/2008)
4) Kabbinavar F. et al, J Clin Oncol 2003; 21(1): 60-65.
5) Kabbinavar F. et al, J Clin Oncol 2005; 23(16): 3697-3705.
6) Hurwitz H. et al, N Engl J Med 2004; 350(23): 2335-2342.
7) Cassidy J. et al, J Clin Oncol 2008; 26: 2006-2012.
8) Salz L.B. et al, J Clin Oncol 2008; 26: 2013-2019.
9) Gianantonio B.J. et al, J Clin Oncol 2007: 1539-1544.
10) http://www.scottishmedicines.org.uk/ accesso il 13/08/2008
11) http://www.nice.org/UK accesso 26/08/2008
12) http://www.ncchta.org/ accesso il 13/08/2008
13) Tappeneden P. et al, Eur J Cancer 2007; 43: 2487-2494
14) Shiroiwa T. et al, Clin Ther 2007; 29 (10) 2256-2267
15) http://www.clinicaltrials.gov (accesso 31/08/2008)
16) http://www.agenziafarmaco.it (accesso 31/08/2008)
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura
centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell’angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita
vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l’interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2
presenti sulle cellule endoteliali.
Inquadramento della patologia
Il carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo: nei paesi
sviluppati circa una persona su venti è affetta da tale patologia, con circa 700.000 nuovi casi/l’anno e
500.000 decessi/anno. Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con
malattia in fase metastatica. La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con
malattia in stadio avanzato, è del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio
III).
Trattamenti alternativi
Gli schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma colonretto metastatico sono numerosi. Tra
le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con
oxaliplatino, capecitabina, irinotecan.
Cetuximab è registrato, in combinazione con irinotecan, per il trattamento di pazienti con carcinoma
metastatico del colon-retto esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR) dopo fallimento
di terapia citotossica contenente irinotecan (seconda linea).
Linee guida di trattamento esistenti
Le recenti linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) per il trattamento del
carcinoma al colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano
come trattamento di prima linea bevacizumab in associazione a diversi regimi chemioterapici:
bevacizumab + capecitabina-oxaliplatino o bevacizumab + FOLFOX (entrambi grado di raccomandazione
2A); bevacizumab + FOLFIRI (grado di raccomandazione 2A); bevacizumab + 5 FU/leucovorin (grado di
raccomandazione 2A).
Dati di efficacia
L'indicazione nel carcinoma colon-retto già autorizzata viene estesa anche a linee successive alla prima e
a regimi di associazione che comprendano fluoropirimidine sulla base della pubblicazione di due grossi
studi di fase III.
Lo studio nei pazienti naive con malattia metastatica, era inizialmente stato sviluppato con disegno RCT a
due bracci che doveva confrontare la non inferiorità tra regime standard FOLFOX-4 con il regime di
combinazione capecitabina e oxaliplatino (XELOX). Dopo la pubblicazione dello studio e la registrazione
del farmaco, però, tale protocollo è stato emendato trasformandolo in uno studio randomizzato, con
disegno fattoriale 2x2 e con due obiettivi coprimari. Il primo obiettivo coprimario era quello di mostrare la
non inferiorità nella progression free survival (PFS) del regime XELOX, con o senza bevacizumab vs
FOLFOX-4 con o senza bevacizumab. Il secondo obiettivo coprimario era invece quello di valutare gli
effetti sulla PFS del bevacizumab rispetto al placebo quando utilizzato in regime di associazione con
chemioterapia a base oxaliplatino (XELOS o FOLFOX-4).La pubblicazione dei risultati è avvenuta in due
pubblicazioni separate.
Per quanto riguarda la valutazione del primo obiettivo coprimario, è stata valutata la popolazione
intention to treat costituita da 2034 pazienti: 634 provenienti dall'arruolamento nel protocollo originale
sommati ai 1400 arruolati nello studio emendato con disegno fattoriale 2x2. Il PFS mediano e la
sopravvivenza mediana non sono risultati differenti.
Per quanto riguarda, invece, l'efficacia dell'aggiunta di bevacizumab ai due regimi contenenti oxaliplatino,
la PFS mediana è risultata significativamente maggiore nel gruppo bevacizumab (p=0.0023) con una
differenza però soltanto di 1,4 mesi, la sopravvivenza mediana non è risultata, invece, significativamente
diversa tra i gruppi (p= 0.077). Anche le percentuali di risposta sono risultate simili tra i due gruppi.
Lo studio relativo ai pazienti precedentemente trattati per carcinoma colon-retto metastatico con
fluoropirimidine e irinotecan, ha invece valutato l'efficacia di bevacizumab associato a FOLFOX-4 vs
FOLFOX-4 o bevacizumab in monoterapia. End-point primario era la sopravvivenza complessiva
mediana che è risultata significativamente maggiore nel gruppo sperimentale rispetto a FOLFOX-4 (12.9
vs 10.8 mesi p=0.0011) e anche vs il solo bevacizumab (10.2 mesi). Anche la PFS mediana e la
percentuale di risposta complessiva è risultata significativamente superiore per il regime bevacizumab +
FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 e vs bevacizumab da solo.
Dati di sicurezza
Il profilo di tossicità osservato per bevacizumab in combinazione con terapie contenenti oxaliplatino /
fluoropirimidine è confrontabile a quello osservato in precedenti studi di fase II e III in combinazione con
regimi a base di 5 FU (5 FU/LV e IFL). Nei gruppi trattati con bevacizumab si sono verificati eventi
avversi, che sono correlati al farmaco, con frequenza maggiore rispetto ai controlli: incidenza di
sanguinamento, ipertensione, epistassi, mal di testa e proteinuria. Gli eventi avversi più gravi (grado
3/4) che si sono verificati negli studi principali con maggiore incidenza nei gruppi trattati con
bevacizumab sono stati: problemi gastrointestinali, problemi vascolari, vomito, sindrome "mano-piede",
problemi cardiaci ed embolia polmonare, ipertensione, sanguinamenti (grado 3-5) e perforazioni
gastrointestinali (grado 3-5), eventi tromboembolici venosi (grado 3-5).
Altri report HTA
E' disponibile per l'indicazione oggetto di valutazione il report dello Scottish Medicines Consortium (SMC)
che non ne raccomanda l'uso a carico del SS Scozzese. Infatti, sebbene da uno degli studi condotti sia
stato evidenziato un piccolo vantaggio di bevacizumab + chemioterapia standard vs chemioterapia
standard in termini di efficacia, lo SMC non ha considerato sufficientemente solida l'analisi economica
presentata dalla ditta produttrice (Bevacizumab+CAPOX vs FOLFOX4). Le problematiche sollevate dallo
Scottish Medicines Consortium sono legate al fatto che il trattamento standard è principalmente
rappresentato da CAPOX e non da FOLFOX4 e pertanto un confronto Bevacizumab+CAPOX vs CAPOX
sarebbe stato maggiormente adeguato .
Il NICE ha pubblicato all'inizio del 2007 una valutazione relativa a bevacizumab e cetuximab nel
trattamento del colon-retto metastatico. Il report è però relativo all'indicazione del colon-retto già
precedentemente registrata e non per il nuovo allargamento. Il NICE non raccomanda l'uso di
bevacizumab in combinazione a 5FU/LV con o senza irinotecan nel trattamento di prima linea del
carcinoma colonrettale metastatico.
Analisi economiche
Sono ad oggi pubblicate tre analisi costo efficacia, una che ha valutato l'impatto del farmaco in Inghilterra
e in Galles, una riportata nel report dello Scottish Medicines Consortium (già riportata nella sezione altri
report HTA) e una relativa all'ambito extraeuropeo, il Giappone. Lo studio inglese è andato a valutare il
costo per QALY guadagnato relativo all'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia in pazienti con
carcinoma del colonretto metastatici mai trattati. I trattamenti di confronto erano rappresentati dalla
sola chemioterapia (irinotecan + FU/LV oppure il solo 5 FU/LV). I rapporti costo-efficacia e costo-utilita'
incrementali sono molto elevati, e non sono favorevoli al rimborso di bevacizumab da parte del servizio
sanitario inglese. Questo risultato e' dovuto principalmente all'alto costo di acquisizione di bevacizumab in
relazione al piccolo beneficio clinico. Lo studio giapponese ha invece effettuato l'analisi di efficacia per
anno di vita guadagnato e non per QALY. Il costo incrementale dell'aggiunta di bevacizumab ai diversi
regimi di chemioterapia vs i rispettivi regimi è risultato elevatissimo e pertanto non costo-efficace.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del trattamento per un anno è di circa 30.000 € cui va sommato il costo del trattamento
standard.
Per
il
farmaco
l'AIFA
ha
contrattato
la
seguente
modalità
di
rimborso:
cicli di 3 settimane: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 3° al 10°
a carico dell'SSN,i cicli successivi a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il
dosaggio più elevato);
cicli di 2 settimane: primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 4° al 14°
a carico dell'SSN, i cicli successivi a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il
dosaggio più elevato).