I NUOVI FARMACI:
LORO APPLICAZIONI ED ASPETTI
TECNICO-PRATICI
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I nuovi farmaci biologici
• Non sono farmaci chemioterapici
• Si legano a specifici recettori presenti sulle cellule tumorali
inibendone la funzione di trasduzione intracellulare del segnale
• Possono essere:
• ANTICORPI MONOCLONALI che si legano alla porzione
extracitoplasmatica dei recettori di membrana o ai ligandi di
specifici recettori
• PICCOLE MOLECOLE che si legano alla porzione intracitoplasmatica
dei recettori di membrana
• Presentano un PROFILO DI TOSSICITA’ completamente diverso da
quello dei classici farmaci chemioterapici
• La loro utilizzazione nella pratica clinica necessita di una conoscenza
tecnica specifica
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I nuovi farmaci biologici
•
•
•
•
Anticorpi monoclonali più utilizzati
Cetuximab (ERBITUX)
Bavacizumab (AVASTIN)
Trastuzumab (HERCEPTIN)
•
•
•
•
•
Piccole molecole più utilizzate
Gefitinib (IRESSA)
Erlotinib (TARCEVA)
Imatinib (GLEEVEC)
Sunitinib/Soragenib (SUTENT/NEXAVAR)
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I nuovi farmaci biologici
Profili di tossicità
• Profilo di tossicità da farmaci anti-EGFR
(cetuximab, gefitinib, erlotinib, ecc.)
• Profilo di tossicità da farmaci anti-VEGF
•
(bevacizumab)
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CI-5
EGFR Signal Transduction in Tumor
Cells
R R
P
K
PI3-K
P
K
P
RAS RAF
SOS
GRB2
MEK
AKT
MAPK
Gene transcription and
cell cycle progression
Inhibition of
apoptosis
myc
cyclin D1
Jun Fos
Angiogenesis
Proliferation
Metastasis
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EGFR-targeting therapies
Ligands
Monoclonal antibodies
(cetuximab, ABX-EGF,
EMD 72000, h-R3, MDX-447)
R R
Tyrosine kinase inhibitors
(gefitinib, erlotinib, CI-1033,
EKB-569, AEE788,
GW572016, PKI-166)
K K
Signal Transduction
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Cetuximab Properties
• IgG1 monoclonal antibody
• 150 kd (EGFR 170 kd)
• Exclusive for EGFR and its
heterodimers
• Prevents ligand binding to EGFR
• High affinity
• Stimulates receptor internalization
• Blocks receptor dimerization, tyrosine kinase
phosphorylation, and signal transduction
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Cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory MCRC: EMR 007 BOND trial
Patients with
EGFR
expressing
MCRC failing on
or within 1-3
months of
irinotecanbased therapy
Irinotecan + cetuximab
n = 218
Randomization
Cetuximab
n = 111
Primary endpoint: response rate
Cunningham et , NEJM 2004
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PD
Irinotecan
+
cetuximab
n = 54
Cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory MCRC: EMR 007 BOND trial
Cetuximab +
Irinotecan
N: 218
Cetuximab
Monotherapy
N: 111
P-value
% RR
23
11
0.0074
% Disease Control
(PR+SD)
56
32
0.0001
TTP months
4.1
1.5
<0.0001
Med. Surv months
8.6
6.9
0.48
135 (62%)
71 (64%)
Prior Oxaliplatin
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Third-Line: Cetuximab + weekly
Irinotecan in heavily pretreated MCRC
Vincenzi, Santini et al. BJC 2006
RR
25.4% (95% C.I.: 21.7% to 39.6%)
SD
38.2% (95% C.I.: 29.4% to 44.3%)
TTP (months)
Median OS (months)
4.7 (95% C.I.: 2.5 - 7.1)
9.8 (95% C.I.: 3.9 – 10.1)
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Profilo di tossicità da farmaci anti-EGFR
(cetuximab, gefitinib, erlotinib, ecc.)
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Tossicità oculari
• Blefarite
• Congiuntivite
• Edema palpebrale
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BLEFARITE E CONGIUNTIVITE
Sintomatologia
1. Secrezioni in eccesso: goccioline gialle
2. Prurito a carico della rima palpebrale
3. Bruciore e sensazione di corpo estraneo
4. Riduzione della capacità visiva
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Tossicità oculare
Infiammazione delle ghiandole di Meibomio
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Tossicità oculare:
Alterazione della componente lipidica del film lacrimale
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Tossicità oculare:
EDEMA PALPEBRALE
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• Farmaci anti-VEGF
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Ruolo del Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF)
nell'angiogenesi
• Mediatore
fondamentale
dell'angiogenesi,
stimola la crescita delle
cellule endoteliali
• Conosciuto anche
come VEGF-A
• Si lega ai recettori 1 e 2
del VEGF (VEGFR1 o 2)
e all'eparina
*Forma molecolare predominante
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Ferrara N. et al. Endocr Rev 1997; 18:4–25
La famiglia del VEGF ed i suoi recettori
VEGF-A
VEGF-B
PlGF
VEGF-A
VEGF-C
VEGF-D
VEGFR2
VEGFR1
VEGFR3
P–
P–
–P
–P
P–
P–
–P
–P
P–
P–
–P
–P
Migrazione, permeabilità, sintesi del DNA, sopravvivenza
Angiogenesi
Linfoangiogenesi
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Mod. da Ferrara N. Nat Med 2003; 9:669–76
Espressione di VEGF da parte del
tumore e stimolazione dell’angiogenesi
IGF-1
PDGF
EGF
H2 O 2
IL-8
bFGF
Rilascio di VEGF
Legame con il recettore
del VEGF e attivazione
Ipossia
COX-2
NO
Oncogeni
Aumento dell'espressione
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, ecc.)
P–
P–
Sopravvivenza
–P
–P
Proliferazione Migrazione
ANGIOGENESI
Permeabilità
IGF = fattore di crescita insulino-simile; PDGF = fattore di crescita piastrinico
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Anticorpo monoclonale umanizzato
ricombinante anti-VEGF
(bevacizumab)
•Anticorpo monoclonale
umanizzato ricombinante
anti-VEGF sviluppato
dall’anticorpo murino antiVEGF A4.6.11
– emivita di 17–21 giorni
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1Presta
LG. et al. Cancer Res 1997; 57:4593–9
L’anticorpo anti-VEGF bevacizumab
blocca l’interazione del VEGF con i suoi
recettori
•Bevacizumab si lega al
VEGF bloccando
l’interazione con i recettori
e l’attivazione della
trasduzione del segnale a
valle
•Il blocco del VEGF induce
la regressione della
vascolarizzazione tumorale
VEGF
Bevacizumab
X
–P
–P
P–
P–
X
Crescita
Proliferazione
Migrazione
Sopravvivenza
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Bevacizumab: effetti sulla
vascolarizzazione dei tumori umani
Bevacizumab
Normale
Anormale
Normalizzata
Riduce
la pressione del liquido interstiziale
e la densità microvascolare
Incrementa
il rilascio intratumorale dei farmaci
Modificato da Jain RK. Nat Med 2001; 7:987–9
Willett CG. et al. Nat Med 2004; 10:145–7
www.slidetube.it Tong R. et al. Cancer Res 2004; 64:3731–6
Studio di fase III con IFL ± bevacizumab
nel CCR metastatico (AVF2107g): disegno dello studio
CCR metastatico non
pretrattato
Braccio chiuso
all’arruolamento
IFL
5-FU 500 mg/m in bolo
LV 20 mg/m
Irinotecan 125 mg/m
somministrato 4/6 settimane
2
2
2
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IFL + placebo
(n=411)
Progressione
IFL + bevacizumab
(n=402)
Progressione
5-FU/LV + bevacizumab
(n=110)
Progressione
5-FU/LV
5-FU 500 mg/m in bolo
LV 500 mg/m
somministrato 6/8 settimane
2
2
Bevacizumab
5 mg/kg
ogni 2 settimane
Hurwitz H. et al. N Engl J Med 2004; 350:2335–42
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Tossicità di grado 3/4 con bevacizumab
FOLFOX4 +
bevacizum
ab
FOLFOX4
(n=284)
p
(n=287)
Grado Grado
Grado
Grado 3
A vs B
3
4
4
Ipertensione (%)
Sanguinamento (%)
Neuropatia (%)
Vomito (%)
Proteinuria (%)
5
3
1
<1
2
<1
0,018
<1
0
0,011
15
<1
8
<1
0,016
9
1
1
0
3
<1
0,010
0
0
0,25
Giantonio BJ. et al. J Clin Oncol 2005; 23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Bibliografia utile
• Vega-Stromberg T. Advances in colon cancer chemotheapy: nursing
implications. Home Healthc Nurse. 2005 Mar;23(3):154-64; quiz
165-6
• Wilkes GM. Therapeutic options in the management of colon
cancer: 2005 update. Clin J Oncol Nurs. 2005 Apr;9(2):145.
• Hollywood E. Clinical issues in the administration of an antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody, IMC-C225.
Semin Oncol Nurs. 2002 May;18(2 Suppl 2):30-5.
• Franson PJ, Lapka DV. Antivascular endothelial growth factor
monoclonal antibody therapy: a promising paradigm in colorectal
cancer. Clin J Oncol Nurs. 2005 Feb;9(1):55-60.
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