METODOLOGIA DELLA RICERCA
BIOMEDICA:
LA RICERCA SPERIMENTALE
Alessandra Gambineri
U.O Endocrinologia e C.R.B.A.,
Policlinico S.Orsola-Malpighi,
Università Alma Mater Studiorum Bologna
UNIVERSITA'
di
BOLOGNA
S. ORSOLA
MALPIGHI
TIPO DI SPERIMENTAZIONE
SPERIMENTAZIONE NON INTERVENTISTICA
(STUDIO OSSERVAZIONALE)
Sperimentazione in cui i ricercatori osservano un
fenomeno senza modificarlo
SPERIMENTAZIONE INTERVENTISTICA
(SPERIMENTAZIONE CLINICA)
Studio nel quale i ricercatori intervengono
attivamente manipolando la variabile indipendente
(esposizione) per potere determinare l’effetto su
un’altra variabile (esito)
SPERIMENTAZIONE NON INTERVENTISTICA
Studio di prevalenza/incidenza, Studio di
accuratezza diagnostica
Studio di efficacia terapeutica/tollerabilità, PERO’
i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni
dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
l’assegnazione del paziente a una determinata
strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un
protocollo di sperimentazione, ma rientra nella
normale pratica clinica e la decisione di prescrivere
il medicinale è del tutto indipendente da quella di
includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si
applica nessuna procedura supplementare di
diagnosi o monitoraggio, e per l’analisi dei dati
raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici; no
trattamenti in volontari sani.
1
LA STRATEGIA TERAPEUTICA DIPENDE
DALL’INCLUSIONE DEL PZ NELLO STUDIO?
SI’
NO
SPERIMENTAZIONE
CLINICA
STUDIO
OSSERVAZIONALE
NO
SI’
IL RICERCATORE CONTROLLA LE MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE DEL
TRATTAMENTO
GLI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA ESPOSIZIONE A UN FATTORE E
FREQUENZA DELL’ESITO
Studi analitici
STUDI OSSERVAZIONALI
STUDI SPERIMENTALI
(SPERIMENTAZIONE CLINICA)
•ECOLOGICI
•TRASVERSALI
•COORTE
•CASO-CONTROLLO
•NON CONTROLLATI
•CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI
•CONTROLLATI RANDOMIZZATI
DOMANDE OGGETTO DI STUDIO OSSERVAZIONALE
L’insulina (esposizione) è efficace a ridurre la emoglobina glicata (esito)?
TERAPIA
Il fumo di sigaretta (esposizione) aumenta il rischio di k polmone (esito)?
EZIOLOGIA
La vescica piena in corso di radioterapia (esposizione) previene i danni alla
prostata (esito)? PREVENZIONE
Le lesioni precancerose al collo utero (esposizione) modificano la possibilità
di avere neoplasie al collo dell’utero (esito) ?
PROGNOSI
IL DISEGNO DI STUDIO DEVE RISPONDERE A QUESTI
QUESITI GIUNGENDO
A RISULTATI CREDIBILI, RIPRODUCIBILI E
GENERALIZZATI
2
TALI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE
A UN FATTORE E FREQUENZA DELL’ESITO
Studi analitici
STUDI OSSERVAZIONALI
STUDI SPERIMENTALI
•ECOLOGICI
•TRASVERSALI
•COORTE
•CASO-CONTROLLO
•NON CONTROLLATI
•CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI
•CONTROLLATI RANDOMIZZATI
STUDI ECOLOGICI
Tasso di mortalità maschile per 100000 abitanti
METTONO IN RELAZIONE L’INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE AD UN
FATTORE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA CONSIDERANDO COME
UNITA’ STATISTICA DI OSSERVAZIONE LA POPOLAZIONE E NON
L’INDIVIDUO
VALUTANO L’ASSOCIAZIONE TRA IL LIVELLO (MEDIO) DI
ESPOSIZIONE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA SU BASE
AGGREGATA
90
90
Francia
80
80
Spagna
70
70
60
60
Irlanda
50
50
Italia
40
40
30
30
20
20
Israele
Islanda
10
10
00
00
44
88
12
16
12
16
Consumo medio pro-capite di sigarette (n/die)
20
20
STUDI ECOLOGICI
METTONO IN RELAZIONE L’INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE AD UN
FATTORE E LA FREQUANZA DELLA MALATTIA CONSIDERANDO COME
UNITA’ STATISTICA DI OSSERVAZIONE LA POPOLAZIONE E NON
L’INDIVIDUO
VALUTANO L’ASSOCIAZIONE TRA IL LIVELLO (MEDIO) DI
ESPOSIZIONE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA SU BASE
AGGREGATA
Sono utili:
•In una fase iniziale per generare ipotesi
•In situazioni in cui l’esposizione abbia bassa variabilità entro-popolazione e
alta variabilità tra popolazioni
•Quando è impossibile misurare l’esposizione a livello individuale
3
TALI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE
A UN FATTORE E FREQUENZA DELL’ESITO
Studi analitici
STUDI OSSERVAZIONALI
STUDI SPERIMENTALI
•ECOLOGICI
•TRASVERSALI
•COORTE
•CASO-CONTROLLO
•NON CONTROLLATI
•CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI
•CONTROLLATI RANDOMIZZATI
TRASVERSALE/CROSS SECTIONAL
Studio che raccoglie informazioni solo una volta
senza follow-up.
E’ relativo all’esposizione ai fattori di rischio ed ai
loro esiti (insorgenza della patologia) NELLO
STESSO MOMENTO e sullo stesso paziente (valuta
l’associazione tra fattore rischio e malattia).
Nel nostro esempio i dati potrebbero essere raccolti da un campione di pazienti
provenienti da cliniche oncologiche.
Gli operatori assistenziali dovrebbero compilare un questionario per ogni
paziente, contenente informazioni sulla patologia, sul tabagismo (da quanto
tempo, quante al giorno), l’età, il sesso, le terapie concomitanti.
Questi dati, quindi, devono essere analizzati per vedere se il K polmonare
si associa al fumo di sigarette
STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)
Un campione di individui è selezionato da una popolazione bersaglio e contattato in
un preciso punto nel tempo
N
n
•Non esposti
•Non malati
•Non esposti
•malati
POPOLAZIONE
BERSAGLIO
campione
•Esposti
•non malati
•Esposti
•malati
4
Quesito:
IL FUMO E’ ASSOCIATO AL
K POLMONARE?
STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)
Un campione di individui è selezionato da una popolazione bersaglio e contattato in
un preciso punto nel tempo
POPOLAZIONE
BERSAGLIO
Pazienti in Oncologia
N
Campione
Uomini
n
•Non esposti
•Non esposti
•Esposti
•Esposti
NO fumo
NO fumo
Fumo
Fumo
•Non malati
•Malati
•non malati
•Malati
No k polmone
K polmone
•NO K polmone
K polmone
STUDI TRASVERSALI
(CROSS-SECTIONAL)
UN CAMPIONE DI INDIVIDUI È SELEZIONATO DA UNA POPOLAZIONE
BERSAGLIO E CONTATTATO IN UN PRECISO MOMENTO
NON CONSENTONO DI STUDIARE LA SEQUENZA TEMPORALE DEGLI
EVENTI (NO RISCHIO MA ASSOCIAZIONE)
I CASI DI MALATTIA DI LUNGA DURATA HANNO UNA MAGGIORE
POSSIBILITA’ DI ESSERE RICONOSCIUTI
NON VALUTANO ACCURATAMENTE L’ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E
MALATTIA
NON SONO ADATTI PER MALATTIE ED ESPOSIZIONI RARE
SONO RELATIVAMENTE SEMPLICI E POCO COSTOSI
5
TALI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE
A UN FATTORE E FREQUENZA DELL’ESITO
Studi analitici
STUDI OSSERVAZIONALI
STUDI SPERIMENTALI
•ECOLOGICI
•TRASVERSALI
•COORTE
•CASO-CONTROLLO
•NON CONTROLLATI
•CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI
•CONTROLLATI RANDOMIZZATI
STUDIO DI COORTE
Sono studi longitudinali prospettici che partendo
dall’esposizione al fattore di rischio, o meno, verificano se
insorge l’esito; per ogni gruppo di soggetti esposti al
fattore di rischio ho un gruppo di soggetti non esposti al
fattore di rischio
SI
ENDPOINT
NO
OGGI
In uno studio di coorte, il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di
pazienti dividendoli in paz. che fumano e che non fumano, nessuno di tali
pazienti ha al momento dell’inclusione un k polmonare. I paz. dei 2 gruppi,
poi, devono essere seguiti nel tempo, per determinare quanti di loro, e quali,
sviluppano un k polmonare.
STUDI DI COORTE
I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI
NEL TEMPO PER VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO
N
INDIVIDUI
NON MALATI
INDIVIDUI MALATI
O NON A RISCHIO
COORTE
•Esposti
•Non esposti
•ESITO
POPOLAZIONE
BERSAGLIO
FOLLOW-UP
•ESITO
6
Quesito:
FUMARE AUMENTA
IL RISCHIO
DI K POLMONARE?
STUDI DI COORTE
I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI
NEL TEMPO PER VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO
N
INDIVIDUI
NON MALATI
•Non esposti
COORTE
Uomini
•Esposti
No fumo
•ESITO
POPOLAZIONE
BERSAGLIO
Fumo
FOLLOW-UP
•ESITO
STUDI DI COORTE
NEL 1951 VENNE INVIATO UN QUESTIONARIO POSTALE A TUTTI GLI
UOMINI E DONNE IL CUI NOME FOSSE A QUEL TEMPO NEL REGISTRO
BRITANNICO DEI MEDICI CHE RISIEDEVANO NEL REGNO UNITO.
IN TALE QUESTIONARIO OLTRE A NOME, INDIRIZZO ED ETA’
VENIVANO POSTE POCHE E SEMPLICI DOMANDE RELATIVE ALLA LORO
ABITUDINE AL FUMO.
IN TOTALE 34439 DOTTORI E 6149 DOTTORESSE RESTITUIRONO IL
QUESTIONARIO COMPLETO.
QUESTI MEDICI SONO STATI SEGUITI DA QUEL MOMENTO
7
Effetto COORTE
PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA DALL’ETA’ DI 35 ANNI
100
Dottori nati tra il 1900-30
NON FUMATORI
FUMATORI
10
ANNI
54
32
40
50
60
70
…………
100
ETA’
Effetto COORTE
Dottori nati tra il 1920-29
100
PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA
DALL’ETA’ DI 35 ANNI
85
NON FUMATORI
80
FUMATORI
30
40
ETA’ 50
60
OSSERVAZIONE LONGITUDINALE
GLI STUDI DI COORTE
esposizione
I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE
ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI NEL TEMPO PER
VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO
•Permettono di misurare direttamente il rischio
•Permettono di studiare più effetti conseguenti
all’esposizione
•Permettono di studiare esposizioni rare
•Sono poco adatti per studiare eventi rari
•Bias di selezione è meno probabile
•E’ difficile controllare le variazioni dell’esposizione nel
tempo
esito
•Possono essere molto complessi e costosi
8
TALI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE
A UN FATTORE E FREQUENZA DELL’ESITO
Studi analitici
STUDI OSSERVAZIONALI
STUDI SPERIMENTALI
•ECOLOGICI
•TRASVERSALI
•COORTE
•CASO-CONTROLLO
•NON CONTROLLATI
•CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI
•CONTROLLATI RANDOMIZZATI
STUDIO CASO CONTROLLO
Sono studi retrospettivi che partendo dalla
presenza (casi), o meno (controlli), dell’esito
(endpoint) (K polmone) raccolgono informazioni
relative all’esposizione ai fattori di rischio.
OGGI
Nel nostro esempio il ricercatore dovrebbe identificare un
gruppo di pazienti con k polmonare, i casi.
Dovrebbe identificare anche un altro gruppo di pazienti
che non ha il k polmonare, i controlli.
Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni sulle precedenti
esposizioni (fumo di sigaretta) per ogni paziente del gruppo
dei casi e di quelli dei controlli.
Dovrebbero quindi essere confrontate le differenze in
termini di prevalenza di k polmonare, rispetto
all’esposizione o meno al fumo (diretto) tra i due gruppi.
9
GLI STUDI CASO-CONTROLLO
I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (casi) O
ASSENZA (controlli) DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA
ESPOSIZIONE AL POTENZIALE FATTORE DI RISCHIO
POPOLAZIONE BERSAGLIO
N
BASE
OSPEDALIERA
RICOVERATI CON
ALTRE MALATTIE
INDIPENDENTI
MALATI
CAMPIONE
TUTTI
CONTROLLI
CASI
ESPOSTI
ESPOSTI
Quesito:
FUMARE AUMENTA
IL RISCHIO
DI K POLMONARE?
GLI STUDI CASO-CONTROLLO
I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (casi) O
ASSENZA (controlli) DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA
ESPOSIZIONE AL POTENZIALE FATTORE DI RISCHIO
POPOLAZIONE BERSAGLIO
N
RICOVERATI CON
ALTRE MALATTIE
INDIPENDENTI
No K polmonare
CAMPIONE
MALATI
BASE
OSPEDALIERA
K polmonare
TUTTI
CONTROLLI
CASI
ESPOSTI
Fumavano?
ESPOSTI
Fumavano?
10
GLI STUDI DI CASO-CONTROLLO
OSSERVAZIONE A RITROSO
esposizione
I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA
PRESENZA (CASI) O ASSENZA (CONTROLLI)
DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA
PREGRESSA ESPOSIZIONE AL POTENZIALE
FATTORE DI RISCHIO
• Non permettono di misurare direttamente il rischio
•
Permettono di studiare più esposizioni associate ad
una stessa malattia
•
Permettono di studiare malattie rare o con un lungo
periodo di latenza
•
Sono poco adatti per studiare esposizioni rare
•
Il punto nodale è la comparabilità tra casi e
controlli:
1. Selezione di controlli appropriati
2. Misura dell’esposizione pregressa
esito
•
Richiedono minor impegno di risorse
STUDI DI COORTE E CASO-CONTROLLO
presente
futuro
STUDI DI CASOCONTROLLO
ESPOSIZIONE
ESITO
OSSERVAZIIONE A RITROSO
passato
OSSERVAZIONE LONGITUDINALE
STUDI DI COORTE
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o
verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri
effetti farmacodinamici di uno o più medicinali
sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione
avversa ad uno o più medicinali sperimentali e/o a
studiarne l’assorbimento, la distribuzione, il
metabolismo e l’eliminazione, con l’obiettivo di
accertarne la sicurezza e/o l’efficacia.
Monocentrica
Multicentrica: la sperimentazione clinica effettuata
in base ad un unico protocollo in più di un centro e
che pertanto viene eseguita da più sperimentatori
11
MEDICINALE SPERIMENTALE
Una forma farmaceutica di un principio attivo o di
un placebo saggiato come medicinale sperimentale o
come controllo in una sperimentazione clinica
compresi i prodotti che hanno già ottenuto
un’autorizzazione di commercializzazione ma che
sono utilizzati o preparati (secondo formula
magistrale o confezionati) in forme diverse da
quella autorizzata, o quando sono utilizzati per
indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori
informazioni sulla forma autorizzata
12
13
14
15
16
17
18
SPERIMENTAZIONE CLINICA
• FASE I (drug oriented): finalizzata a valutare
la sicurezza (farmacovigilanza), tollerabilità
(farmacocinetica) e la farmacodinamica di un
farmaco sperimentale.
• FASE II (disease oriented): finalizzata a
definire la dose terapeutica e l’efficacia
terapeutica alla dose definita
• FASE III (patient oriented): finalizzata a
valutare l’efficacia terapeutica/tollerabilità
vs. il gold-standard (oppure placebo)
Dopo la Fase III il farmaco può ricevere la
registrazione (FDA)
• FASE IV: farmaco-sorveglianza (il farmaco
deve essere utilizzato per la stessa
indicazione per cui è stato registrato)
SPERIMENTAZIONE CLINICA
RANDOMIZZATO CONTROLLATO
(Fase III e IV)
• Randomizzato: ogni soggetto dello studio è
assegnato in modo casuale (random) a ricevere uno
fra i trattamenti in studio oppure il trattamento di
controllo
• Controllato: L'andamento clinico del gruppo dei
pazienti che riceve il nuovo farmaco deve essere
paragonato (controllato) con quello di un gruppo di
confronto che non riceve il nuovo farmaco, ma deve
ricevere invece la miglior terapia disponibile (goldstandard oppure placebo)
19
RCT
BACINO DI RECLUTAMENTO
CAMPIONE
RANDOMIZZAZIONE
T0
T1
MAX
GRUPPO di
SIMILITUDINE
TRATTAMENTO
% ESITI
CONFRONTO
GRUPPO di
CONTROLLO
% ESITI
RANDOMIZZAZIONE
- I partecipanti sono allocati in modo casuale ad uno
dei trattamenti
ciò aumenta la probabilità che i due gruppi siano simili (in partenza), e
che eventuali differenze negli esiti dipendano dal tipo di inter vento
assegnato
serve per evitare il bias di selezione del campione
- Processo di randomizzazione
- generazione delle liste veramente random (metodo valido: sequenze da
computer)
- assegnazione occultata (lo sperimentatore non può prevedere il
trattamento da assegnare: metodo migliore lista centralizzata)
RANDOMIZZAZIONE
- Randomizzazione semplice
basata sui numeri casuali
- Randomizzazione a blocchi bilanciati
si costituiscono blocchi di 4-6 pazienti all’interno dei quali si definisce
una attribuzione casuale dei trattamenti (AABB, ABAB, BAAB, ecc.) e si
randomizza il blocco
- Randomizzazione stratificata
il campione viene suddiviso in sottogruppi sulla base per esempio delle
caratteristiche cliniche che si pensa possano influenzare l’effetto del
trattamento in studio, quindi si procede alla randomizzazione degli strati
20
CECITA’
Serve per prevenire il bias di prestazione e di
rilevazione
Rationale:
- il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento
ha ricevuto
- i medici potrebbero evitare al paziente un trattamento che non
considerano utile al paziente
- i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente
sapendo quale trattamento ha ricevuto
- cecità del paziente ( singolo cieco)
- cecità del medico che applica la terapia ( doppio
cieco)
- cecità di chi rileva gli esiti ( triplo cieco)
CONTENIMENTO DELLE
PERDITE
- Il follow-up deve essere il più possibile completo,
cioè riguardare tutti i pazienti entrati nello studio
- Se sono persi al follow-up > 20% dei pazienti, i
risultati non sono attendibili
- I pazienti devono essere analizzati nel gruppo di
assegnazione cioè devono essere evitate esclusioni
dopo la randomizzazione e si deve effettuare
l’analisi intention to treat
Intention to treat analysis
Tutti i pazienti randomizzati devono essere analizzati
nel
gruppo
a
cui
sono
stati
assegnati,
indipendentemente dal fatto che vi siano rimasti
fino alla fine dello studio
- Riflette l’efficacia del trattamento in condizioni reali
- Evita l’autoselezione in base ai benefici e ai fattori
prognostici
- Preserva la confrontabilità dei gruppi mantenendo lo
schema di randomizzazione iniziale
- E’ una analisi conservativa che sottostima gli effetti
(favorevoli o non favorevoli)
21
Pazienti che non aderiscono al trattamento assegnato
Follow up completo
Follow up incompleto
Si conoscono gli esiti
Non si conoscono gli esiti
Devono essere ugualmente
inclusi nell’analisi
Intention to treat
analysis
Analisi del caso peggiore
Se la perdita è del 20% i
risultati sono comunque
inaffidabili
Analisi del caso peggiore
Vengono attribuiti gli esiti “artificialmente”
- Pazienti persi al trattamento: esito negativo
- Pazienti persi al controllo: esito positivo
Se questa analisi conferma i risultati, lo studio è attendibile
DURATA DEL FOLLOW-UP
Il follow-up deve essere sufficientemente lungo
da permettere di osservare l’esito
UGUAGLIANZA DEI CO-TRATTAMENTI
I gruppi dovrebbero essere trattati in modo
uguale ad eccezione dell’intervento sperimentale
22
DIMENSIONE DEL CAMPIONE
La dimensione di uno studio è cruciale per
determinare la significatività statistica dei
risultati e deve essere calcolata a priori in base
ad alcuni parametri:
- la minima differenza che si vuole rilevare tra i 2
trattamenti
- il livello di significatività voluto per respingere
l’ipotesi che i due trattamenti siano uguali (ipotesi
nulla) convenzionalmente alfa=0.05
- il valore della potenza dello studio, ossia la
probabilità di trovare significativa la differenza di
cui sopra convenzionalmente 1-beta (0.20)=80%
- la frequenza dell’esito nel gruppo controllo
Errore alfa o di I tipo
- Consiste nel concludere che c’è una differenza
tra i trattamenti, quando questa non esiste
- Il livello di significatività accettato è 0.05, cioè
si pone convenzionalmente che una differenza non
sia dovuta al caso se p0.05
Rischio del 5% di concludere che A<>B quando in realtà
A=B
Errore beta o di II tipo
- Consiste nel concludere che non vi è differenza
significativa tra 2 misure quando in realtà questa
esiste
- Questo errore è convenzionalmente = 0.20
ovvero corro il rischio del 20% di concludere che
A=B quando in realtà A<>B
1-errore beta= potenza dello studio
23
TIPOLOGIA DI PAZIENTI
Descrizione dei
-Criteri di inclusione/esclusione (giovani, comorbidità, etc.)
-Criteri di diagnosi
-Popolazione da cui è stato scelto il campione
SCHEMA DI TRATTAMENTO
-Dosi e vie di somministrazione
-Tipologia dei co-trattamenti
SETTING
(es. ambulatoriale, ospedale di II livello)
OUTCOMES
SCELTA DEGLI OUTCOMES
Esiti determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (hard)
- Mortalità
- Disabilità
- Qualità della vita
Esiti determinati in modo meno certo (soft; surrogati o
sostitutivi)
- Misura di laboratorio
- Segno strumentale (es. riduzione massa tumorale).
Gli esiti surrogati non sempre sono buoni predittori
dell’esito principale
L’uso di un farmaco nella pratica clinica dovrebbe basarsi
su dimostrazioni di efficacia del farmaco sperimentale in
relazione ad esiti hard
RILEVANZA DEI RISULTATI
MISURE
-Misure descrittive degli esiti
-Misure di confronto degli esiti (esprimono
l’efficacia del trattamento)
24
MISURE DESCRITTIVE
Misure assolute
- Frequenza assoluta: n° di soggetti con evento
Misure relative
- Frequenza relativa: rapporto tra n° di soggetti
con evento e totale dei soggetti del singolo gruppo
- Control Event Rate (CER)
- Experimental Event Rate (ERR)
- Odds: rapporto tra n° di soggetti con evento e
soggetti senza evento del singolo gruppo
MISURE DESCRITTIVE DEGLI ESITI
Morti
Vivi
Gruppo Controllo
Gruppo
Sperimentale
40
460
20
480
500
500
Frequenza assoluta= 40
20
Frequenza relativa= 40/500=0.08 (CER)
20/500=0.04 (EER)
Odds=
20/480=0.04
40/460=0.09
MISURE DI CONFRONTO DEGLI ESITI
Significatività statistica
La significatività statistica p<0.05 ci informa che la
differenza trovata non è dovuta al caso, ma non ci
informa sull’entità della differenza
Misure di importanza clinica
Esprimono le differenza statisticamente significative
in una maniera clinicamente utile
Misure Assolute
- Rischio assoluto
- Riduzione assoluta del rischio
- Aumento assoluto del rischio
Misure Relative
-
Rischio Relativo
Riduzione Relativa del Rischio
Aumento Relativo del Rischio
Odd Ratio: rapporto degli odds dei 2 gruppi
25
MISURE ASSOLUTE DI CONFRONTO
DEGLI ESITI
Riduzione assoluta del rischio (ARR):
La differenza in valore assoluto del tasso di eventi
(frequenze relative) tra gruppo di controllo CER e
gruppo sperimentale EER
ARR = CER-EER
Aumento assoluto del rischio (ARI):
Differenza in valore assoluto del tasso di eventi
(negativi) tra gruppo sperimentale EER e gruppo di
controllo CER
ARI = EER-CER
MISURE RELATIVE DI CONFRONTO
DEGLI ESITI
Rischio relativo (RR):
Rapporto tra il rischio di un evento (frequenza
relativa) nel gruppo sperimentale e quello del gruppo
di controllo
RR = EER/CER
Riduzione relativa del rischio (RRR):
Riduzione dell’Incidenza di un evento DOVUTA AL
TRATTAMENTO rispetto al gruppo di controllo
RRR = CER-EER/CER (ARR/CER)
ODDS RATIO (OR):
Rapporto delle odds dell’evento nei due gruppi
OR = ODDS(sperimentale)/ODDS(controllo)
INTERPRETAZIONE DELLE MISURE RELATIVE
Rischio relativo (RR):
RR > 1 significa che il trattamento è sfavorevole
RR < 1 significa che il trattamento è favorevole
RR = 1 nessuna differenza
ODDS RATIO (OR): corrisponde al RR se la
frequenza degli eventi è bassa
OR > 1 significa che il trattamento è sfavorevole
OR < 1 significa che il trattamento è favorevole
OR = 1 nessuna differenza
26
SPERIMENTAZIONE CLINICA
COMMISSIONATA
Trattasi di studio commissionato da un Promotore
esterno (ex. ditta farmaceutica committente)
SPERIMENTAZIONE CLINICA
SPONTANEA
Trattasi di studio proposto dalla UO o da un
Dipartimento o da un singolo sperimentatore
ELEMENTI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Promotore della sperimentazione
Sperimentatore
Dossier per lo sperimentatore
Protocollo
Soggetto
Consenso informato
Comitato Etico
Autorità Competente
Monitor
PROMOTORE DELLA SPERIMENTAZIONE
Una persona, società, istituzione oppure un
organismo che si assume la responsabilità di
avviare, gestire e/o finanziare una
sperimentazione clinica
27
SPERIMENTATORE
Un medico o un odontoiatra qualificato ai
fini delle sperimentazioni, responsabile
dell’esecuzione della sperimentazione clinica
in un dato centro. Se la sperimentazione è
svolta da un gruppo di persone nello stesso
centro, lo sperimentatore responsabile del
gruppo è definito “sperimentatore
principale”
DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE
La raccolta di dati clinici e non clinici sul
medicinale o sui medicinali in fase di
sperimentazione che sono pertinenti per lo
studio dei medesimi nell’uomo
PROTOCOLLO
Il documento in cui vengono descritti
l’obiettivo o gli obiettivi, la progettazione,
la metodologia, gli aspetti statistici e
l’organizzazione della sperimentazione, il
termine “protocollo” comprende il protocollo,
le versioni successive e le modifiche dello
stesso
28
SOGGETTO
La persona che partecipa a una
sperimentazione clinica, sia come
destinataria del medicinale in
sperimentazione sia come controllo
CONSENSO INFORMATO
La decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in
una sperimentazione, scritta, datata e firmata, presa
spontaneamente, dopo esaustiva informazione circa la
natura, il significato, le conseguenze ed i rischi della
sperimentazione e dopo aver ricevuto la relativa
documentazione appropriata. La decisione è espressa da un
soggetto capace di dare il consenso, ovvero, qualora si
tratti di una persona che non è in grado di farlo, dal suo
rappresentante legale o da un’autorità, persona o
organismo nel rispetto delle disposizioni normative vigenti
in materia. Se il soggetto non è in grado di scrivere, può
in via eccezionale fornire un consenso orale alla presenza
di almeno un testimone, nel rispetto della normativa
vigente
COMITATO ETICO
Un organismo indipendente, composto da personale
sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la
tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei
soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia
di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul
protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli
sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui
metodi e documenti che verranno impiegati per informare i
soggetti e per ottenerne il consenso informato
(osservazione della Buona Pratica Clinica)
29
LA BUONA PRATICA CLINICA
La Buona Pratica Clinica è un insieme di
requisiti in materia di qualità in campo etico
e
scientifico,
risonosciuti
a
livello
internazionale, che devono essere osservati
ai fini del disegno, della conduzione, della
registrazione e della comunicazione degli
esiti della S.C. con la partecipazione di
esseri umani. Il rispetto della buona pratica
clinica garantisce la tutela dei diritti, della
sicurezza e del benessere dei soggetti e
assicura la credibilità dei dati concernenti la
S.C. stessa.
AUTORITA’ COMPETENTE
- Il direttore generale o il responsabile legale delle
strutture sanitarie pubbliche o delle strutture equiparate
a quelle pubbliche, come individuate con decreto del
Ministro della salute, ove si svolge la sperimentazione
clinica
- Il Ministero della salute (casi particolari)
- L’ Istituto superiore di sanità (casi particolari)
MONITOR
La persona che effettua il Monitoraggio dello
studio, ovvero l’attività di supervisione di uno
studio clinico per garantire che questo venga
effettuato, registrato e relazionato in osservanza
del protocollo, delle Procedure Operative
Standard (SOP), della GCP e delle disposizioni
normative applicabili
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MONITORAGGIO DELLO STUDIO
FINALITA’
La finalità del monitoraggio di uno studio è di
verificare che:
- I diritti ed il benessere dei soggetti siano
tutelati
- I dati riguardanti la sperimentazione siano
accurati, completi e verificabili per mezzo dei
documenti originali
- La
conduzione
della
sperimentazione
sia
conforme a quanto stabilito dal protocollo /
emendamenti approvati, alla GCP e alle disposizioni
normative applicabili
MONITORAGGIO DELLO STUDIO
MONITOR
- I responsabili del monitoraggio devono essere nominati
dal Promotore (Sponsor nel caso sia presente)
- I responsabili del monitoraggio devono essere addestrati
in modo appropriato e devono avere la conoscenza
scientifica e/o clinica richiesta per monitorare la
sperimentazione adeguatamente. Le qualifiche degli
addetti devono essere documentate
- I responsabili del monitoraggio devono possedere un’
approfondita conoscenza del prodotto in sperimentazione,
del protocollo, del modulo per il consenso informato
scritto, di ogni altra informazione scritta destinata ai
soggetti, delle SOP dello sponsor, della GCP e delle
disposizioni normative applicabili
MONITORAGGIO DELLO STUDIO
MONITOR
E’ responsabilità del monitor garantire che
la sperimentazione venga condotta e
documentata in modo appropriato
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MONITORAGGIO DELLO STUDIO
MONITOR
Il monitor deve verificare che:
- Lo sperimentatore sia in possesso di qualifiche e risorse
adeguate e che queste rimangano tali per tutta la durata
dello studio
- Le strutture, compresi i laboratori, le strumentazioni ed
il personale siano idonei all’ appropriata conduzione della
sperimentazione
- Lo sperimentatore segua il protocollo approvato e tutti
gli eventuali emendamenti approvati dal Comitato Etico
competente
- Tutti i pazienti che partecipano allo studio abbiano
espresso il consenso informato, che il processo per
l’ottenimento dello stesso sia conforme a quanto richiesto
dalla GCP e dal CE e che sia stato ottenuto prima della
partecipazione di ogni soggetto alla sperimentazione
MONITORAGGIO DELLO STUDIO
MONITOR
- Lo sperimentatore stia reclutando solo soggetti idonei
- I documenti originali e altre registrazioni della
sperimentazione siano accurati, completi, costantemente
aggiornati e conservati
- Le schede raccolta dati siano compilate accuratamente
- I dati riportati siano veritieri ed accurati (SDV)
- Il materiale dello studio sia debitamente conservato e
contabilizzato
- Tutti
gli
eventi
avversi/reazioni
avverse
siano
correttamente documentati e riportati
- La documentazione dello studio sia correttamente
archiviata
- Comunicare allo sperimentatore il mancato rispetto del
protocollo delle SOP e della GCP
MONITORAGGIO DELLO STUDIO
La frequenza del monitoraggio dipende dagli
obiettivi, dalla finalità, dalla complessità e dalla
dimensione campionaria dello studio
In particolari circostanze la corretta conduzione
della sperimentazione può essere garantita dal
monitoraggio centralizzato, in associazione a
training, riunioni degli sperimentatori, disponibilità
di procedure scritte
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MONITORAGGIO DELLO STUDIO
SOURCE DOCUMENT VERIFICATION
Processo che consente di confermare che i
dati riportati nella CRF riflettono
accuratamente le informazioni registrate nei
documenti originali
Scopo
- documentare l’esistenza del soggetto
- convalidare l’integrità dei dati di studi
raccolti
MONITORAGGIO DELLO STUDIO
SOURCE DOCUMENT VERIFICATION
I documenti originali sono documenti clinici /
ospedalieri / ambulatoriali che verificano:
- l’ esistenza del soggetto in studio,
- un esame e/o un’ osservazione,
- la somministrazione
sperimentazione
del
prodotto
in
MONITORAGGIO DELLO STUDIO
DOCUMENTI ORIGINALI
Documenti, dati e registrazioni originali (ad
esempio: cartelle ospedaliere, registri clinici e
amministrativi, note di laboratorio, memoranda,
diari dei soggetti o schede di valutazione,
registrazioni della distribuzione del farmaco, dati
registrati mediante strumentazione automatizzata,
copie e trascrizioni certificate dopo verifica della
loro aderenze all’ originale, microfiches, negativi
di fotografie, microfilm e supporti magnetici,
radiografie, fascicoli dei soggetti e registrazioni
conservate nella farmacia, nei laboratori e nei
dipartimenti medico-tecnici coinvolti nello studio
clinico)
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EVENTO/REAZIONE AVVERSA
Evento avverso: qualsiasi evento clinico dannoso
che si manifesta in un paziente o in un soggetto
coinvolto in una sperimentazione clinica cui è stato
somministrato un medicinale, e che non ha
necessariamente un rapporto casuale con questo
trattamento
Reazione avversa: qualsiasi reazione dannosa e
indesiderata a un medicinale in fase di
sperimentazione,
a
prescindere
dalla
dose
somministrata
EVENTO/REAZIONE AVVERSA
Evento avverso serio o reazione avversa seria: qualsiasi
evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla
dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del
soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una
degenza in ospedale, o che determina invalidità o
incapacità gravi o prolungate, o comporta un’anomalia
congenita o un difetto alla nascita
Reazione avversa inattesa: una reazione avversa di natura
e gravità non prevedibili in base alle informazioni relative
al prodotto (per es. a quelle riportate nel dossier per lo
sperimentatore se il prodotto è in sperimentazione o, nel
caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle
caratteristiche del prodotto)
LA RICERCA SPERIMENTALE
STUDIO DI ACCURATEZZA
DIAGNOSTICA
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Standards for Reporting Diagnostic Accuracy-STARD
Il Reclutamento dei soggetti inclusi è basato su una Serie Consecutiva di Pazienti (Prospettico)
Il Test di Riferimento Diagnostico Deve essere applicato a Tutti i soggetti inclusi nel confronto
L’intervallo di Esecuzione dei due tests (gold standard e test da validare) deve essere sufficientemente
breve da escludere ragionevolmente un cambiamento della condizione da diagnosticare
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L’esecuzione/interpretazione del test deve avvenire in assenza della
conoscenza di altri dati clinici
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- Pre-test Probability (Probabilità che il Pz abbia la
malattia sui dati di letteratura oppure su ns esperienza
con gold standard)
(VP+FN)/(VP+FN+FP+VN)
- Pre-test odds
Prevalence/(1-Prevalence)
- Post-test-odds
Pre-test odds x Likelihood Ratio
- Post-test Probability (Probabilità che il Pz positivo al
test sia malato)
Post-test odds/(Post-test odds + 1)
• The revised CONSORT Statement for
Reporting Randomized Trials: Explanation
and Elaboration (http://www.consortstatement.org)
• http://www.equator-network.org/reportingguidelines/stard.
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