Presentazione di PowerPoint

Argomenti di
Terapia del Dolore
Consalvo MATTIA, Alessandra VILLANI
Dipartimento di Scienze Anestesiologiche,
Medicina Critica e Terapia del Dolore
Università “La Sapienza” – Roma
DOLORE
NEUROPATICO
Dolore Neuropatico
• E’ definito neuropatico il dolore iniziato
o causato da una lesione primitiva o da
una disfunzione del sistema nervoso.
• Si definisce iperpatia un dolore che
persiste dopo la cessazione dello
stimolo algico.
Dolore Neuropatico
Sensazione urente o un’iperestesia termica
e meccanica, scatenata da una lesione
incompleta,
traumatica,
metabolica,
neoplastica o flogistica, di vie nervose
periferiche o centrali, evocata anche in
assenza stimolazione dei terminali nervosi.
Dolore Neuropatico
• Nevralgia
• Sindromi dolorose speciali:
- dolore da arto fantasma
- nevralgia post-herpetica
- nevralgia trigeminale
- lombalgia di origine radicolare
- sindrome regionale complessa
Sintomi: - dolore urente, sordo
- dolore improvviso, lancinante
- sintomi neurologici concomitanti
(iperalgesia, parestesia, allodinia)
Localizzazione: nella regione innervata
dalle terminazioni lese.
Terapia
•
•
•
•
Causale
Locale
Farmacologica sistemica
Altre procedure
Terapia
Gli schemi clinici tradizionali per il trattamento
del dolore neuropatico si basano sull’uso degli:
- antidepressivi triciclici: amitriptilina (25–100 mg),
- anticonvulsivanti: carbamazepina (400-1200 mg).
- oppiacei: tramadolo (200-400 mg)
morfina (30-60 mg)
- antagonisti NMDP: S-Ketamina (0,5-2 mg/kg/die)
OPPIACEI E
DOLORE NEUROPATICO
• Arner 1998: assenza di effetto analgesico degli
oppiacei sui dolori neuropatico ed idiopatico.
• Kupers 2001: diversa influenza della morfina sui
punteggi sensoriale ed affettivo del dolore
nell’ambito del mancato effetto analgesico degli
oppiacei sulle forme di dolore neuropatico ed
idiopatico.
OPPIOIDI
e DOLORE
OPPIACEI e DOLORE
Gli oppiacei esercitano i loro effetti analgesici
attraverso almeno tre meccanismi e cioè:
• inibendo le afferenze primarie somatosensoriali nel
corno posteriore;
• inibendo le afferenze somatosensoriale a livelli
sopraspinali;
• attivando le vie inibitorie discendenti.
Gli oppioidi sono poco o
affatto efficaci nel:
• dolore somatico da ulcere muco-cutanee
• dolore incidente
• dolore viscerale da distensione
• dolore neuropatico
Effetti farmacologici attribuibili ai differenti
tipi e sottotipi di recettori oppioidi
µ1
µ2
κ
δ
ε
Analgesia
Analgesia
Analgesia
Analgesia
Analgesia spinale
sopraspinale sopraspinale sopraspinale
sopraspinale
spinale
spinale
spinale
Depr. resp.
Sedazione
Depr. resp.
Euforia
Dip. psichica
Disforia
Dip. psichica
Abuso minimo
Stipsi (marcata)
Abuso minimo Stipsi (minima)
Bradicardia
Ipotermia
Stipsi (moder.)
Rit.urinaria
J Chrubasic et al. Eur j Anaesthesiol (1993)
Morfina
N
CH3
OH
HO
O
Morfina orale
La morfina è il farmaco di scelta nel trattamento
del dolore da moderato a severo.
Esiste in diversi tipi di formulazioni:
IR • a rilascio breve o immediato: (ogni 4 ore)
indicata nelle prime fasi
(adattamento farmacologico);
SR
o
CR
•a
rilascio
lento
o
di
trattamento
controllato:
(da
somministrare ogni 8-12 ore i 24 ore) indicata nella
fase di mantenimento del trattamento.
EAPC recommendations 2001
Expert Working Group of Research Network
of the European association for palliative Care
La morfina è l’oppioide di prima scelta per il dolore
neoplastico di grado moderato o severo.
La via di somministrazione ottimale è quella orale.
La più semplice modalità di titrazione è:
IR-morfina ogni 4 ore
Stessa dose per il breakthrough pain
MORFINA
• E’ assorbita essenzialmente a livello della
prima parte del tenue
• Subisce una prima metabolizzazione a
livello epatico ed intestinale
• Il 30% della dose raggiunge il circolo
sistemico
• M3G 50% M6G 15% NM

• Legame proteico 25 - 40 % (6% glob)
Morfina orale
Metabolismo di primo
passaggio epatico
1/3
50%
5-15%
M-3-G
M-6-G
Morfina-3-glucuronide
Morfina-6-glucuronide
Normorfina
Normorfina-3-G
max 3%
Fattore di conversione morfina
iniettabile/orale
3
1
M3G
ha effetti eccitatori
responsabile di alcuni effetti collaterali
(allodinia, iperalgesia, mioclono)
M6G (≠ M3G)
si lega ai recettori per gli oppioidi
possiede una propria attività analgesica
45 volte maggiore della molecola
progenitrice
Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999
MORFINA
• Il 10 % della dose ha una eliminazione biliare
ed un ricircolo entero epatico.
• Questa puo’ dare un II picco tra 4° e 8° ora
dopo M SR.
• La morfina viene eliminata per filtrazione
glomerulare, il 90 % in 24 h.
• Nell’insufficienza renale si riduce la clearance
dei metaboliti M3G e M6G e l’emivita puo’
passare da 4h a 40 h.
Oramorph®
Soluzione orale
1 mL = 20 mg morfina solfato
0,25 mL
4 gtt
5 mg morfina
0,5 mL
8 gtt
10 mg morfina
16 gtt
20 mg morfina
1 mL
Sciroppo
1 mL = 2 mg morfina solfato
AUC
(aree sotto la concentrazione
plasmatica nei limiti del tempo) IR > CR
Rapporti metabolici nelle AUC allo steady state
M3G:MOR M6G:MOR M3G:M6G
Morfina IR
47,8
6,5
7,3
Morfina CR
46,4
6,3
7,4
Hasselstrom Eur J Clin Pharmacol 1991
Tmax
tempo per raggiungere la massima
concentrazione nel plasma
CR > IR
Mg/mL
20
16
Morfina IR orale 30 mg/15 mL
12
Morfina SR
30 mg
8
4
0
2
4
6
8
10
12
ore
Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999
Farmaco
Cmax
(µg/ml)
Tmax
(ore)
Emivita
(ore)
AUC
Oramorph®
30 mg
24,73
0,79
2,98
109,67
MS Contin®
30 mg
9,90
3,79
4,81
93,2
Titrazione della Morfina
40 pazienti neoplastici
Morfina IR
10mg x 6,
30mg x 6,
gtt
15mg x 6, 20mg x 6
45mg x 6, 60mg x 6
Dose
stabile
Morfina SR cps
Klepstad P Acta Anesthes Scand 2000
Regole di titrazione con IR morfina
morfina 10 mg
ogni 4 ore
• pz che hanno completato il secondo gradino
Regole di titrazione con IR morfina
morfina 5 mg
•
•
•
ogni 4 ore
pz naiv
pz > 70 anni
pz con disturbi epatici e renali
Titrazione con iv intraospedaliera
morfina 1-2 mg ogni 10’
dose die iv x 3 =
6
½ VAS iniziale
dose unitaria di morfina
per os/4 ore
• Se la prima o le prime dosi (con o senza
“rescue”) non ottengono analgesia sufficiente, le
dosi successive sono aumentate :
- del 50% se > 15 mg
- del 100% se < 15 mg
• Se la prima o le prime dosi causano sedazione, la
dose deve essere ridotta del 50%
Durante la fase di titrazione una dose piena
deve essere usata come “rescue”
(breakthrough pain-incident pain)
tanto spesso quanto richiesto(anche ogni ora)
Giornalmente la dose regolare deve essere
aggiustata in funzione delle “rescue”.
Il Breakthrough pain è definito
come
una transitoria esacerbazione del
dolore che insorge in un paziente,
altrimenti con un buon controllo
del dolore, in terapia cronica con
oppioidi
Portenoy RK. Pain 1990
• La registrazione delle dosi richieste per
breakthough pain è usata per aggiustare
dose giornaliera:
il
la
dosi breakthrough mg/die + dosi programmate
nuova dose/die = nuova dose ogni 4 ore
6
Morfina CR 30 mg ogni 12 h
60 mg/die
VAS 4-6
Rescue doses 10 mg 2-4/die
Warfield CA. Cancer 1998
Morfina CR 30 mg ogni 8 h
90 mg/die
Rescue doses 10 mg 1-2/die
VAS 2-4
MORFINA Slow Release
• Matrice lipidica ottenuta con alcool
acetostearilico
• Rivestimento di idrogel idrofilo di
idrossietilcellulosa
• Migrazione del principio attivo
attraverso il gel dopo degradazione
della matrice lipidica da parte delle
lipasi intestinali
MORFINA Slow Release
• L’assunzione di Morfina SR a digiuno o dopo
pasto non fa modificare i parametri
farmacocinetici
• T max Pasto 2,5 h
• T max Digiuno 2,4 h
• C max Pasto 8,22 ng / ml
• C max Digiuno 8,53 ng / ml
R. Kaiko Hosp J 1990
Morfina sublinguale
Assorbimento sublinguale:
Morfina:
liposolubili
idrosolubile
non ionizzati a pH fisiologico orale
10%
alta potenza
bassa potenza
basso coefficiente di partizione
0,00001
Tmax
Orale 0,8 ± 0,35 h
Sublinguale 1,75 ± 1,30 h
La morfina non ha un profilo farmacologico favorevole
all’assorbimento per via sublinguale
Coluzzi PH. JPSM 1998
Utilizzo degli oppiacei
• Non vi sono dosi standard per gli oppiacei;
la dose “giusta” è quella che allevia il
dolore del paziente.
• I dosaggi, il tipo e la via di
somministrazione degli oppiacei devono
essere personalizzati secondo le
caratteristiche del dolore, l’età del
paziente e le condizioni mediche
concomitanti, il luogo di cura e i sistemi
tecnici di infusione disponibili.
Utilizzo degli oppiacei
Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un
ruolo nel trattamento del dolore oncologico.
La scelta di uno piuttosto che di un altro
dipende dalla disponibilità, dalla via di
somministrazione, dall’efficacia e dalla
tollerabilità.
C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996
Utilizzo degli oppiacei
Le ragioni per passare dalla
somministrazione orale a un’altra via sono
legate al fatto che il paziente non riesce a
deglutire, che l’analgesico sta causando
effetti avversi incontrollabili o intollerabili
o che l’analgesico non ha effetto.
Utilizzo degli oppiacei
Secondo una ricerca recente, i medici che
volevano ridurre la tossicità degli oppiacei
tendevano a passare a un altro farmaco,
mentre quelli che volevano rendere la
terapia più comoda o meno invasiva
tendevano a passare a un’altra via di
somministrazione.
C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996
Effetti collaterali degli oppioidi
Tradizionali
Sedazione
Nausea
Stipsi
Depressione
respiratoria
• Prurito,
anafilassi,
ritenzione
urinaria,
salivazione
•
•
•
•
Emergenti
• Edema polmonare
• Effetti sul SNC:
-alterazioni cognitive
-allucinazioni
-mioclono
-epilessia / grande male
-iperalgesia / allodinia
-sedazione severa /
coma
Paura di tolleranza
dipendenza fisica
e tossicodipendenza
SOTTOTRATTAMENTO
Timore degli effetti collaterali
+
variabilità farmacocinetica e
farmacodinamica
RISPOSTA AGLI OPPIOIDI
INADEGUATA
Decalogo per l’uso
della Morfina
• Adottare la somministrazione orale (ogni
volta che sia possibile).
• Individualizzare le dosi. La dose ottimale è
quella che riesce a controllare il dolore
per un tempo adeguato. La dose può essere
aumentata secondo le necessità fino alla
comparsa di effetti indesiderati.
F. De Conno Pathos 1999
Decalogo per l’uso
della Morfina
• Aumentare la dose del 30-50% ogni 24
- 48h.
• Somministrare la morfina ad intervalli
prefissati, mai al bisogno. L’intervallo
può variare in base alle caratteristiche
farmacocinetiche delle formulazioni
adottate.
Decalogo per l’uso
della Morfina
• Prescrivere la Morfina a tempi adeguati.
• Conoscere le caratteristiche
farmacocinetiche della morfina.
E’ importante disporre di ampie
informazioni e di una certa pratica su
efficacia, durata d’azione, effetti
collaterali e misure per controllarli.
Nausea, vomito e costipazione sono
effetti indesiderati iniziali.
Decalogo per l’uso
della Morfina
• Prevenire la sindrome da sospensione.
Il trattamento morfinico non va mai sospeso
bruscamente ma ridotto fino alla completa
sospensione. Quando è usata a scopo
analgesico non da mai fenomeni di
dipendenza.
• Associare gli opportuni adiuvanti,
potenziando l’effetto analgesico.
Decalogo per l’uso
della Morfina.
Offrire un adeguato supporto alle
famiglie. Gli aspetti psico-emotivi
sono di grandissima importanza.
Occorre fornire informazioni chiare e
precise ed assicurarsi che siano state
recepite in maniera corretta sia dal
paziente che dai parenti.
Decalogo per l’uso
della Morfina
Controllare anche lo stato psicologico del
paziente.
Insonnia, ansietà, depressione vanno
diagnosticate e trattate tempestivamente.
I risultati positivi saranno miglioramento
della qualità del sonno, maggior appetito e
comunicazione più efficace con l’ambiente
circostante.
I preconcetti più diffusi
sull’uso della morfina.
• Il paziente diviene
psicologicamente dipendente.
• La morfina per os è inefficace.
I preconcetti più diffusi
sull’uso della morfina.
• Il paziente userà la morfina per
suicidarsi.
• La morfina causa euforia.
F. De Conno Pathos 1999
I preconcetti più diffusi
sull’uso della morfina.
• Il paziente diventerà tollerante alla
morfina fino alla completa inefficacia
del farmaco.
• La morfina produce depressione
respiratoria.
NUOVI FARMACI
FENTANYL
Agonista oppioide puro, da 75 a 100 volte più
potente della morfina.
Altamente solubile nei lipidi.
Penetra la barriera ematoencefalica.
Selettiva affinità per i recettori µ .
Fentanyl TTS
Durogesic®
Una via di
somministrazione che
privilegia la non invasività
è quella transdermica
che dà la possibilità di
cedere costantemente il
farmaco nell’arco delle
24h.
Criteri di efficacia per un farmaco
in un sistema transdermico
• Basso Peso Molecolare
per attraversare la cute in quantità
sufficiente
• Liposolubilità e Idrosolubilità
per penetrare lo strato corneo ed i
tessuti dell’epidermide e del derma
Fentanyl TTS : Durogesic®
Film di poliestere
Gel di fentanyl
IDROSSIETILCELLULO
SA + ETANOLO
Intensificatore
di flusso
Membrana di
etilen-vinil-acetato
Adesivo a base
di silicone
Pellicola removibile
Fentanyl TTS : Durogesic®
• La cessione del Fentanyl
è dovuta al gradiente di
concentrazione tra
reservoir e cute.
• La costante di permeabilita’
della cute per il Fentanyl e’
0,0125 ml/ cm2 / h
• Il flusso cutaneo al torace e’
tra 0,0122 - 0,0224 ml
/cm2 / min
Fentanyl TTS : Durogesic®
La cessione del
Fentanyl alla cute è
indipendente dalla
temperatura e dal
flusso sanguigno
cutaneo, dipende
invece dalla
permeabilità della
cute e dalle
caratteristiche della
membrana
microporosa.
Fentanyl TTS : Durogesic®
• La biodisponibilità del Fentanyl TTS è all’incirca
del 92%, quindi non vi è una significativa
degradazione della sostanza da parte della flora
batterica o del metabolismo cutanei.
• L’uso transdermico evita il metabolismo di primo
passaggio epatico.
• Viene rilasciato a una dose costante,
proporzionale alla superficie del cerotto.
• Per ottenere livelli più elevati di farmaco, è
possibile utilizzare più cerotti.
Fentanyl TTS : Durogesic®
Durogesic 25
DOSE
mcg/h
25
SIZE
cm2
10
Fentanyl
mg
2.5
Durogesic 50
50
20
5
Durogesic 75
75
30
7.5
Durogesic 100
10
40
10
Fentanyl TTS : Durogesic®
Biodisponibilità 92%
DOSE ASSORBITA TRANSDERMICAMENTE
QUANTITA’ CEDUTA DAL TTS
Cmax = 25-100 µg/h
Ritardo nel raggiungere la MEC= 12h
ACCUMULO DEPOT DEL FARMACO NELLA CUTE AD DI SOTTO
DEL SISTEMA TRANSDERMICO PRIMA DELLA DIFFUSIONE
NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA
Ritardo nel raggiungere la Cmax = 17-48h
Metabolismo: fegato, reni
Fentanyl TTS : Durogesic®
• Each patch contains a 72-hour supply of
fentanyl, which is passively absorbed through the
skin over this period.
• Levels in plasma rise slowly over 12 to 18 hours
after patch placement, and the dosage form has
an elimination half-life of 21 hours.
• Therefore, unlike intravenous fentanyl, the
transdermal administration of fentanyl is not
suitable for rapid dose titration.
(Payne, 1992; Portenoy, Southam, Gupta, et al., 1993)
Fentanyl TTS : Durogesic®
Fentanyl TTS : Durogesic®
• Transdermal fentanyl should be considered when
patients have relatively constant pain with
infrequent episodes of breakthrough pain such that
rapid increases or decreases in pain intensity are
not anticipated.
• As with other long acting analgesics, all patients
should be provided with oral or parenteral rapidly
acting short duration opioids to manage
breakthrough pain.
(Portenoy and Hagen, 1990).
DOSI EQUIANALGESICHE
Morfina
i.m. mg
Morfina
os mg
Fentanyl
TTS mg/h
10
30
/
30
90
25
60
180
50
Actiq
Oral transmucosal fentanyl citrate
Luglio 2002
Benefits of (OT) Drug
Delivery System
diam
0.500”
3.25”
4.00”
• Rapid onset of action
• Controllable dose-toeffect
• Improved safety
• Convenience
• Non-invasive, nonthreatening
• Cost-effective
Oral Transmucosal (OT)
Technology
Oral Mucosa Physiology
• Large surface area
• Uniform temperature
• High permeability
• Well vascularized
• Facilitates rapid
absorption
Oral Mucosa Absorption
Pathways
Transcellular for:
Paracellular for:
• Lipophilic
• Hydrophilic
– eg, fentanyl
• Unionized
– eg, morphine
• Ionized
M
or
ph
in
Mean % Absorbed
O
e
xy
(5
co
.0
Le do
)
n
vo
e
H
r
yd
ph (2
ro
an .5)
m
ol
or
(1
ph
.0
o
)
ne
N
al
(1
o
x
.0
M
o
et
ne )
ha
do (1.0
)
ne
H
(5
e
ro .0)
M
et
in
ha
(2
do
.5
)
n
e
Fe
(0
nt
Bu
.8
an
pr
)
yl
en
(0
or
ph . 5)
en
(0
.1)
Absorption of Opioids from
Oral Cavity
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Opioid (Dose in mg)
Actiq
Fentanyl Oralet
Indication
Breakthrough cancer pain
Available doses
(µ g/unit)
Patient
population
Pre-medication for surgery
and painful procedures
100, 200, 300, 400
200, 400, 600, 800, 1200,
1600
Patients with chronic
Opioid-naive adults and
cancer pain who are opioid- children (over 2 years)
tolerant (over 16 years)
Monitored, hospital setting
only
White
Red
Color of unit
Packaging
Flavoring
Individually sealed in
Not-child resistant
child-resistant foil pouches
(scissors required)
Raspberry
Raspberry
Setting
Outpatient
Hospital only
Total Fentanyl Bioavailability
with OTFC is 50%
25%
Rapid OT
absorption
50%
Total
bioavailability
25%
Slow GI
absorption
50%
Lost to metabolism or
not absorbed
Adapted from Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.
Fentanyl: Oral Transmucosal
vs Transdermal Pharmacokinetics
OTFC*
(15 µg/kg)
Patch**
(75 µg/hr)
Cmax (mean ± SD)
2.7 ± 0.3
1.0 ± 0.1
Tmax (median)
23 min
22 hrs
Elimination T1/2 (median)
6.6 hrs
23 hrs
* Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.
**
Plezia PM, et al. Pharmacotherapy 1989;9(1):2-9.
Where Oral Transmucosal Technology
Will Become the Most Appropriate Route
Patient populations requiring
•
•
•
•
rapid onset of therapy
noninvasiveness
convenience, low technical requirements
cost-effectiveness
Agents which are
•
•
•
lipophilic
potent
unionized
Indications suited to
• rapid therapeutic onset
• controlled dosing (titration)