Dolore neuropatico ed oppiacei
Stefano Tamburin
Università di Verona
Dipartimento di Scienze Neurologiche,
Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie
Oppioidi: meccanismi d’azione
RECETTORI OPPIOIDI
Dinorfine
Encefaline
µ1
• Analgesia sovraspinale
• Euforia
µ2
κ
δ
• Analgesia spinale e
sovraspinale
• Sedazione
• Miosi
• Analgesia spinale
• Bradicardia
• Depressione respiratoria
β-Endorfine
σ
• Disforia
• Allucinazioni
• Analgesia spinale e
sovraspinale
Effetti dei recettori degli oppioidi nel SNC
Inibizione tosse
Ipotensione ortostatica
µ
Depressione respiratoria
µ2
Nausea e vomito
µ, δ
Area postrema (CTZ)
Miosi
µ, δ
Nucleo di Edinger-Westphal, collicolo superiore
Inibizione vasopressina
µ
Ipotalamo, ipofisi posteriore
Altri effetti endocrini
µ, δ
Ipotalamo, infundibolo, amigdala
Comportamento
Affettività, memoria
µ, δ, κ Amigdala, sistema setto-ippocampale, corteccia, talamo
Catalessia, acinesia
µ2
Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo
ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici
Sostanza reticolare ponto-bulbare, nucleo del tratto
solitario, nucleo motore dorsale del vago
mediale, VTA, nucleo accumbens
Nucleo accumbens
Activity of Opioid: Agonists, Partial Agonists, and
Antagonists at Opioid Receptors
Agent
Receptor Type
Mu
Morphine
Oxycodone
Methadone
Buprenorphine
Fentanyl/sulfentanyl
Idromorphone
Pentazocine
Naloxone
Ag
Ag
Ag
pAg
Ag
Ag
Ant
Ant
Kappa
Ag
Ag
Ag
Unknown
Ag
Ant
Sigma
Ag
Ant
Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist
Meccanismo d’azione degli oppioidi
Agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti
Curve dose-effetto di agonisti puri e parziali
morfina
100
buprenorfina
Efficacia
Risposta (%)
50
0
DE50
Dose (log)
DE50
Oppioidi ed assenza di effetto ceiling
fentanil
morfina
codeina
100
Risposta (%)
aspirina
50
0
DE 50
DE 50
DE 50
DE 50
Potenza
Dose (log)
Short-acting opioids VS Long-acting opioids
• Codeine
• Methadone
• Hydromorphone
• Morphine CR
• Morphine
• Oxycodone CR
• Oxycodone
• Fentanyl transdermal
• Tramadol
Moderate opioids
VS
Strong opioids
• Codeine
• Hydromorphone
• Tramadol
• Morphine
• Oxycodone
• Methadone
• Fentanyl
Effetti collaterali degli oppioidi
• Stipsi: mediato da recettori mu a livello enterico
• Ritenzione urinaria
• Nausea, vomito: mediato da recettori tronco
• Prurito, flushing: mediato da recettori tronco con rilascio istamina
• Depressione respiratoria, aritmia: mediato da recettori tronco (mu)
• Sedazione: effetto sovraspinale (kappa)
• Confusione, allucinazioni: effetti sovraspinali (sigma)
• Ipogonadismo e calo libido: effetto ipotalamico
• Effetti di tipo neuropsicologico: segnalati in pazienti oncologici
• Effetto immunosoppressivo: descritto, soprattutto per morfina e
fentanly ma anche dolore non trattato agisce da immunosoppressore
Strategie per ridurre gli effetti collaterali
Tolleranza ad effetti collaterali precoce
Profilo di effetti collaterali variabile per i singoli farmaci
Aumentare con piccoli incrementi il dosaggio
Ruotare gli oppioidi
Valutare eventuale sospensione del farmaco (drug holiday)
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TRAMADOLO
• Emivita:
5-6 ore
• Metabolismo epatico, eliminazione renale
• Effetto tetto per dosi giornaliere di 400-600 mg
• Inibisce reuptake 5HT e NA
• Interagisce con CBZ che ne aumenta il metabolismo
CODEINA
• Buona
disponibilità per os
• Metabolismo epatico: 10% demetilata a morfina
• Dosi abituali: 30-60 mg per os ogni 4-6 ore
• Effetto tetto per dosi giornaliere di 360 mg
• In formulazioni combinate con altri analgesici
MORFINA
• Metabolismo epatico, conversione a morfina-6-glicuronide
• Eliminazione renale
• Molecola idrofila: supera lentamente BEE
• Dose iniziale: 5-10 mg/4 ore; dose nel DN: 60-300 mg/die
• Non presenta effetto tetto
• Interazione con BDZ, TCA e ranitidina
METADONE
• Agonista mu, kappa ed antagonista NMDA
• Buona disponibilità per os, lunga emivita plasmatica
• Metabolismo epatico, eliminazione renale e biliare
• Molecola lipofila: supera facilmente BEE
• Dose iniziale: 5 mg os/8 ore, dose nel DN: 20-30 mg/die
• Non presenta effetto tetto
OSSICODONE
• Agonista mu, kappa
• Metabolismo epatico, eliminazione renale
• Buona disponibilità per os con emivita di 2-3 ore
• Esiste in formulazione a rilascio prolungato
• Effetto analgesico dura 5-6 ore
• Dose iniziale: 10 mg/12 ore; dose nel DN: 40-120 mg/die
• Non presenta effetto tetto
IDROMORFONE
• Buona disponibilità per os
• Metabolismo epatico
• Esiste in formulazione a rilascio prolungato
FENTANYL
• Agonista mu, metabolismo epatico
• Elevata rapidità d’azione (30’’ ev) ma breve durata (30-60’)
• Alta lipofilia: supera velocemente BEE
• Formulazione transmucosale (lollipop) e transdermica
• Monitorare la fase di induzione (possibile sottodosaggio
nelle prime 24 ore o sovradosaggio nelle ore successive)
• Dose iniziale: cerotto 25 mcg/ora; dose DN: 25-100 mcg/ora
BUPRENORFINA
• Agonista parziale mu, kappa
• Metabolismo ed escrezione epatica
• Formulazione transmucosale (lollipop) e transdermica
• Effetto tetto per dosi > 4 mg/die
TAPENTADOLO
• Agonista mu + inibitore reuptake NA
• Esiste in formulazione RP (concentrazioni ematiche max a 36 ore dalla somministrazione)
• Glucuronidazione epatica
• Escrezione quasi completamente renale
• Dose iniziale: 50 mg/12 ore
OSSICODONE + NALOXONE
• Efficacia simile al solo ossicodone
• Minore incidenza di stipsi (ma non assenza del sintomo)
Tramadol for neuropathic pain
NP reduction
(at least 50%)
Side effects
NNT = 3.8 (2.8 – 6.3)
NNH = 8.3 (5.6 – 17.0)
Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR, 2009
• Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson
et al., 1998, 2003)
• Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003)
• Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)
Opioids for neuropathic pain
Short-term studies
Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009
Opioids for neuropathic pain
Intermediate-term studies
NNH: nausea & constipation = 4.2, drowsiness = 6.2, dizziness = 7.1,
vomiting = 8.3
Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009
Long-term opioid management for chronic
non-cancer pain
26 studies, total of 4893 participants (25 uncontrolled trials, 1 RCT)
Oral opioids (k= 12, n = 3040), transdermal opioids (k = 5, n = 1628),
or intrathecal opioids (k = 10, n = 231)
Drop-outs because of side effects: oral 22.9%, transdermal 12.1%,
intrathecal 8.9%
Drop-outs because of insufficient pain relief: oral 10.3%, intrathecal
7.6%, transdermal 5.8%
Signs of opioid addiction: 0.27% of participants
Findings on quality of life and functional status inconclusive
Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM, 2010
Linee guida – Revisioni EBM
Revisione di Finnerup et al., Pain 2005
Linee guida EFNS – Attal et al., 2006
Revisione Cochrane – Cruccu et al., 2006
Linee Guida CPS – Moulin et al., 2007
Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007
Canadian Pain Society guidelines
1st
TCA
Gabapentin or Pregabalin
Topical Lidocaine*
2nd SNRI
3rd Tramadol
or
CR Opioid Analgesic
Add additional
agents
sequentially if
partial but
inadequate pain
relief ‡
Fourth Line Agents †
* 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia.
Lidocaine patch not available in Canada.
† e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid.
‡ Do not add SNRI to TCA
SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlledrelease
J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007
IASP & NeuPSIG Guidelines – Dworkin et al., 2007
Connor & Dworkin, 2009
EFNS, 2010
EFNS task force algorithm
N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of
Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29,
Blackwell, Oxford, 2006.
CONCORDANZA TRA LINEE
GUIDA DIVERSE
Connor & Dworkin, 2009
Problems with chronic use of opioids
• Tolerance
• Physical dependence
• Pseudoaddiction
• Addiction
Tolerance
• A physiologic state resulting from regular use of a drug in
which an increased dosage is needed to produce the same
effect or a reduced effect is observed with a constant dose
• Occurs to both analgesic and adverse effects
• Hyperalgesia: diminished drug effect over time due to
ongoing drug exposure, i.e.: takes higher dose to get relief
• Does NOT imply or cause addiction
• Production of anti-opioids (CCK)
• Mu receptor desensitization
• NMDA receptor activation
Physical Dependence
• Physiologic changes expected to occur with ongoing exposure
to opioids (similar changes occur with other medications,
e.g.: beta blockers, anti-depressants, etc.)
• Signs/symptoms of opioid withdrawal: tachycardia, nausea,
vomiting, diarrhea, rhinorrhea, lacrimation, yawning, anxiety
• Avoid withdrawal syndrome by tapering dose by 50% every 23 days
• Does NOT imply or cause addiction
Pseudoaddiction
• Describes aberrant behaviors occurring as a result of
under-treated pain:
– “clock-watching”
– aggressive complaining
– requesting specific drugs
– unsanctioned dose escalation
• Behaviors resolve when effectively treated
• May inappropriately stigmatize patients
Addiction
• Psychological dependence on a drug
• Fundamental features include:
Loss of control over use
Preoccupation with obtaining opioids despite adequate pain control
(craving)
Continued use despite adverse consequences
• Behaviors more likely to be related to addiction:
Prescription forgery
Stealing or “borrowing” drugs
Multiple episodes of prescription “loss”
Concurrent abuse of related illicit drugs
Selling prescription drugs
The neurobiology of opiate addiction
• Coinvolge sistema DA-ergico mesolimbico, nucleo
accumbens ed altre aree limbiche
• Fenomeno complesso meno studiato rispetto alla
dipendenza da psicostimolanti, plurifattoriale
Predisposizione genetica
Fattori socio-ambientali
Profilo psicologico e patologie psichiatriche
Periodo della vita in cui viene somministrato il farmaco
(soprattutto adolescenza)
•
•
Abuso/dipendenza solo in una piccola percentuale di pazienti
La percentuale può essere ulteriormente ridotta con un’attenta anamnesi volta ad identificare
precedenti o intercorrenti problemi di alcolismo o abuso/dipendenza da farmaci.
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 1 –
La terapia con oppioidi va presa in considerazione nel DN se altre
terapie sono inadeguate e dopo un ragionevole periodo di tempo
Utilizzare oppioidi in politerapia nel DN, soprattutto se oppioidi
forti
Scopo della terapia è riduzione del dolore e miglioramento della
qualità della vita e dello stato funzionale
Valutare dolore (VAS), QoL, stato funzionale prima e dopo la
terapia (eventuale diario tenuto dal paziente)
Bilanciare miglioramento di queste variabili ed eventuali effetti
collaterali
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 2 –
Valutare status psico-sociale del paziente e rischio di dipendenza
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 2 –
Preferire formulazioni a rilascio prolungato ad orari regolari
Partire con il dosaggio più basso ed incrementare lentamente
Evitare farmaci a breve durata (ideali per ‘breakthrough pain’)
Evitare cerotti transdermici perchè l’assorbimento può essere
irregolare con rischio di sotto- o sovra-dosaggio
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni
Paesi Europei (2007)
8
7
6
€
5
4
DK
I
3
2
1
It
al
ia
Ir
la
nd
a
Ge
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an
cia
Sp
ag
na
0
Per os
%
65
22
Transdermico
%
28
68
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 3 –
Evitare agonisti parziali (i.e.: buprenorfina)
Efficacia minore di agonisti puri
Problematico il successivo switch ad agonisti puri
Possibili ‘crisi da astinenza’ in pazienti già trattati con agonisti puri
Monitorare il trattamento
Efficacia su dolore, QoL, stato funzionale (diario autocompilato)
Effetti collaterali
Utilizzo di altri farmaci
Il trattamento con oppioidi va continuato per il minor tempo possibile
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 4 –
Chiarire al paziente obiettivi ed effetti collaterali della terapia
Alcuni Autori consigliano un ‘contratto’ per sottolineare
l’importanza del coinvolgimento del paziente
Kalso, European Journal of Pain, 2003
Can Fam Phys, 2011
Maximum pain relief to opioid is slightly larger than to
other drugs (clinical relevance doubtful )
Common side effects
Weak EBM base for long-term administration of opioids
Recommendations often based on expert opinion rather
than RCT
