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66
6
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G U ID A
CORRETTA APPLICA ZI ONE
DELLA NOTA AI FA 66
TERAPIA ANTINFIAMMATORIA E
ANTIDOLORIFICA
RE VISIO NE SE T TEM B RE 2007
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
1
La misura del dolore in medicina generale
L’utilizzo dei farmaci antiflogistici -antidolore nell’ambito
della Nota Cuf 66 richiama immediatamente il concetto
di dolore ed il suo trattamento.
L’utilizzo della scala OMS, pur con i limiti che essa
presenta con il passare del tempo e la sua applicazione
in società ad elevato tenore economico, rappresenta
sicuramente un buon ausilio per una corretta
utilizzazione dei trattamenti antidolore e quindi anche
quelli con FANS.
L’ausilio che però deve essere considerato più rilevante
per le decisioni terapeutiche nel trattamento del dolore è
senza dubbio
LA MISURA
DEL DOLORE;
essa
consente:
* l’identificazione dei malati con dolore
* il miglioramento del rapporto medico-paziente
* l’utilità come guida per l’uso dei farmaci
* la possibilità di confrontare i risultati
* l’impiego per il rilevamento dell’efficacia dei
farmaci.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
2
LA
MISURA
DEL
DOLORE
IN
MEDICINA
GENERALE
In medicina generale la scala di misurazione del dolore
che ha criteri di semplicità di esecuzione, di facile
riproducibilità, di essere utilizzata da personale
infermieristico ed anche dai famigliari è la SCALA VAS,
che misura una sola dimensione ovvero l’intensità del
dolore.
La scala è una retta di 10 cm con due estremità che
corrispondono a “nessun dolore” e il massimo possibile
(oppure il massimo di cui si ha avuto esperienza). E’ uno
strumento unidimensionale che quantifica ciò che il
malato soggettivamente percepisce come dolore oppure
come sollievo nel complesso delle loro variabili fisiche,
psicologiche e spirituali senza distinguere quali di queste
componenti abbia ruolo maggiore. (esempio di scala
analogica visiva)
nessun
dolore
massimo
dolore
E’ importante comprendere che la valutazione che il
medico fa del dolore riferito dal paziente è spesso troppo
soggettiva e quindi viziata già di per sé fin dall’inizio da
una interpretazione personale.
Il dolore è difficilmente oggettivabile ed è proprio per
questo che molte volte si verifica una sottovalutazione
dello stesso da parte del medico, la conseguenza pratica
è quella di impostare una terapia farmacologia non
adeguata, anche scegliendo FANS laddove necessitano
altre molecole di maggiore efficacia.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
3
I principi terapeutici generali: raccomandazioni
Le patologie reumatiche e osteoarticolari sono le
malattie croniche di più frequente riscontro nella
popolazione e rappresentano la causa più comune di
disabilità nell’anziano. Nei paesi economicamente più
evoluti, inclusa l’Italia, il 10 – 20% di tutte le visite
ambulatoriali svolte da i medici di medicina generale
vengono dedicate ad affezioni reumatiche, nella
stragrande maggioranza rappresentate dall’artrosi, dalla
lombalgia, e dai reumatismi extra-articolare.
La metà di tutto il consumo di FANS, che rappresentano
i farmaci tra i più consumati dalla popolazione e quelli
più frequentemente causa di effetti indesiderati gravi, è
dovuto a queste patologie.
Tutte le linee guida nazionali ed internazionali
prevedono un approccio al paziente con patologia
reumatica ed osteoarticolare basata su alcuni principi
fondamentali:
1. prevenzione, attraverso una corretta alimentazione
ed una adeguata attività fisica, in particolare in
alcune fasce d’età;
2. diagnosi precoce ;
3. consigli su un corretto stile di vita e correzione dei
fattori di rischio quali l’obesità, la sedentarietà, i
fattori meccanici dannosi;
4. la terapia di fondo con farmaci ad effetto condrostrutturale;
5. il
trattamento
non
farmacologico
attraverso
programmi educazionali, esercizio fisico, uso di
strumenti accessori (bastoni, solette, ecc.) e
fisioterapia;
6. terapia sintomatica farmacologica
La strategia terapeutica più appropriata ed efficace deve
sempre essere preceduta da una accurata anamnesi
fisiologica, patologica e farmacologica anche in
considerazione degli effetti dovuti all’intera zione tra
farmaci.
Il paracetamolo è il farmaco da considerare come prima
scelta per il trattamento del dolore nella patologia
osteoarticolare e reumatica. Se efficace, può essere
continuato nel tempo.
I FANS vanno presi in considerazione nei pazienti che
non rispondono al paracetamolo.
Gli analgesici oppioidi, con o senza paracetamolo,
rappresentano utili alternative e possono costituire
farmaci di supporto nei pazienti in cui i FANS o i Coxib
sono controindicati, inefficaci e/o scarsamente tollerati.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
4
L’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei
L’USO
DEI
FARMACI
ANTINFIAMMATORI
NON STEROIDEI
I FANS rappresentano la categoria più vasta e di più
largo impiego nel trattamento delle malattie reumatiche.
L’uso dei FANS tradizionali e dei Cox-2 selettivi in
reumatologia è fondamentale e non sostituibile da altre
terapie per il dolore nella maggior parte delle malattie
reumatiche ad eziologia prevalentemente infiammatoria.
Indiscusso è il loro utilizzo per la cura di artriti (artrite
reumatoide, spondiloartriti, ar trite psoriasica, artriti
transitorie e ricorrenti, da agenti infettivi, artriti
microcristalline), connettiviti e dei reumatismi extra articolari.
Si sottolinea che i FANS non devono essere
somministrati in associazione , ad eccezione della
associazione tra FANS e ASA a basso dosaggio come
prevenzione cardiovascolare.
La scelta del farmaco è legata a diverse variabili:
1) “ real time” di intervento sul paziente: diverso è
l’approccio in caso di fase di esordio della malattia,
rispetto alla fase di mantenimento.
2) stadio di attività di malattia.
LA
SCELTA
DEL
FARMACO
3) tipologia del paziente:diversa reazione rispetto alla
stessa terapia, sensibilità al farmaco e compliance
del paziente.
4) durata della malattia : malattia in fase acuta,
autolimitantesi, malattia cronica.
5) Patologie concomitanti. La scelta del farmaco non
può prescindere dalla valutazione del paziente nel
suo insieme: anziano, cardiopatico, iperteso,
neuropatico, ulceroso ecc. Si deve necessariamente
tener conto delle possibili interferenze con altre
terapie in corso e con la comorbilità presentata dal
paziente.
6) caratteristiche del dolore: meccanico/infiammatorio o
solo infiammatorio.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
5
Esistono
a
questo
proposito
linee
guida
internazionalmente riconosciute per il corretto uso dei
farmaci antinfiammatori nelle principali malattie
reumatiche.
Si allega l’elenco delle più recenti, con particolare
attenzione ai vari aspetti del dolore e considerando la
patologia più frequente soprattutto negli ambulatori dei
medici di medicina generale e anche più soggetta a varie
interpretazioni terapeutiche qual ’è l’artrosi, tralasciando
ovviamente le cosiddette terapie “di fondo”, fermo
restando l’importanza dei FANS nelle altre malattie
reumatiche (oltre 120).
E’ stato inoltre dimostrato che alcuni FANS stimolano la
sintesi dei glicosaminoglicani (componenti fondamentali
della cartilagine) e riducono l’effetto inibitorio dell’IL1
(implicata nel danno artrosico).
percentuale di sintesi di GAG
60
40
20
paracetamolo
naprossene
ibuprofene
indometacina
nimesulide
TPA
diclofene
ASA
nabumetone
tenidap
-20
aceclofene
0
-40
-60
-80
effetti sulla sintesi dei glucosaminoglicani (GAG)
Dingle JT, Osteoarthritis Cartilage, 1999
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
6
LE
PRINCIPALI
LINEE
GUIDA
Si richiamano di seguito le indicazioni contenute nelle
principali linee guida italiane, europee, internazionali
1) EULAR 2003 (EBM approach to the management of
knee osteoartitis): An.Rheum Dis: 2003; 62: 11451155
a) racc. 4 il paracetamolo è il trattamento analgesico
orale di prima linea e se efficace, deve essere
continuato per lungo tempo
b) racc. 6: i FANS tradizionali sono indicati quando il
paracetamolo fallisce. Nei pazienti nei quali il
rischio gastrointestinale è annullato, possono
essere usati sia i FANS tradizionali in associazione
con un agente efficace gastroprotettore, sia i Coxib
c) racc. 7: gli oppioidi (soli o in associazione al
paracetamolo) sono una utile alternativa se i
FANS (compresi i Coxib) sono controindicati,
inefficaci e/o poco tollerati.
2) LINEE
GUIDA
ACR
2000
per
l’ARTROSI
(Recommandations for the Medical Management of
Osteoarthritis of the Hip and Knee:Arthritis Rheum
2000;43:1905-15)
a) primo tentativo: Paracetamolo (N.B.: a 4
grammi/die effetti collaterali simili ai FANS
tradizionali).
b) Nei casi non responsivi :
-FANS convenzionali,associati a gastroprotettori
“efficaci”nei pazienti a rischio; -COXIB
c) OPPIOIDI
3) LINEE
GUIDA
ACR
2002
per
l’ARTRITE
REUMATOIDE
a) prevedono
FANS
come
primo
approccio
terapeutico
b) gli analgesici solo come farmaci “ collaterali”
4) ARTROSI: LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL
TRATTAMENTO.SIR–LIMAR (Società Italiana di
Reumatologi a-Lega Italiana contro le Malattie
Reumatiche
e
per
l’Aiuto
ai
Malati
Reumatici).Aggiornamento Medico (1996)20:291-99.
a) L’utilizzo dei FANS richiede particolare cautela per
i possibili effetti secondari.
b) Le attuali strategie terapeutiche indicano in casi
selezionati l’utilizzo di farmaci dotati di selettività
verso la Cox 2
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
7
5) LINEE GUIDA APS 2002 (American Pain Societywww.ampainsoc.org) per il dolore e l’infiammazione
nei pazienti artrosici.
a) dolore lieve: paracetamolo ( poca evidenza di
beneficio terapeutico quando il dolore è
conseguenza dell’infiammazione nei pazienti
artrosici)
b) dolore
moderato-severo
con
o
senza
infiammazione : i Coxib sono da considerare i
farmaci di primo impiego
c) i FANS tradizionali vanno utilizzati unicamente
nei pazienti non responsivi ai Coxib (con o senza
gastroprotezione a seconda del rischio)
d) tutti i farmaci antinfiammatori vanno usati con
cautela nei pazienti a rischio di edema o
ipertensione
e) nei pazienti a rischio di eventi cardiovascolari è
necessario l’uso di aspirina a basse dosi in quanto
i FANS non sono sostitutivi dell’ASA per la
profilassi cardiovascolare.
N.B. Nei pazienti con artrite reumatoide in fase attiva,
i farmaci di fon do sono la terapia di prima scelta,
mentre per la terapia del dolore/infiammazione
connessi alla patologia rimangono valide le indicazioni
terapeutiche dell’artrosi.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
8
FARMACI ANTINFIAMMATORI (FANS)
I
FANS
I FANS sono farmaci utilizzati per trattare manifestazioni
flogogene. La maggior parte di questi farmaci inibiscono
sia
l'attività
della
ciclossigenasi -1(coxl)
sia
la
ciclossigenasi -2(cox2) responsabile della flogosi e di
conseguenza delle prostaglandine e trombossano.
L'inibizione delle cox2 in parte media l'azione
antinfiammatoria, antipiretica e analgesica dei FANS, ma
la contemporanea inibizione delle cox-l con diminuita
formazione di prostaglandine e' responsabile della
comparsa di effetti collaterali.
Il più diffuso e' la tendenza a provocare ulcere gastriche o
intestinali con conseguente anemia dovuta a perdite
ematiche. Fanno eccezione a tale comportamento gli
inibitori selettivi delle cox-2, che mostrano una riduzione
nella comparsa di ulcere gastriche in studi fino a sei mesi
di trattamento, tale effetto si riduce significativamente in
studi condotti fino a 12 mesi di trattamento.
Il
contemporaneo uso di COXIB e ASA riduce sensibilmente
il minor effetto gastrolesivo del COXIB. L'irritazione
gastrointestinale è causata non solo se il farmaco viene
somministrato per os, a motivo della retrodiffusione di
succhi acidi nella mucosa gastrica, ma anche per via
parenterale, per l'inibizione della sintesi di PGIl e PGE2
che funzionano da agenti citoprotettivi della mucosa
gastrica. La somministrazione di un analogo delle
PGE1 (il misoprostol) in associazione ad un FANS sembra
avere effetto benefico.
Altri effetti collaterali dovuti alla inibizione della sintesi di
prostaglandine endogene e di trombossano A2 sono:
i fans :
effetti
collaterali
1 ) l'alterazione delle funzioni delle piastrine dovuta ad
una
inibizione
della
sintesi
piastrinica
del
trombossano A2 potente fattore aggregante e questo
spiega la tendenza di questi farmaci ad allungare il
tempo di emorragia; l'aspirina è un inibitore efficace
di tale attività, l'effetto irreversibile sull'attività
cicloossigenasica richiede una nuova sintesi di
piastrine. La somministrazione di cox2 selettivo,
inibisce la produzione di PGI2 senza inibire la
produzione del txa2 e l'aggregazione piastrinica.
2 ) Il prolungamento della gestazione e del travaglio
spontaneo, le prostaglandine della serie e ed f sono
potenti agenti uterotropici e la loro sintesi aumenta
nelle ore che precedono il parto.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
9
3 ) Prematura chiusura del dotto arterioso.
4 ) Alterazione della funzionalità renale: per l'inibizione
delle prostaglandine renali tutti i FANS e inibitori
delle cox-2 riducono il flusso ematico renale e la
filtrazione glomerulare; in pazienti con insufficienza
cardiaca congestizia, cirrosi epatica, nefropatia
cronica e ipovolemia, la perfusione renale dipende
prevalentemente dalle prostaglandine che inducono
vasodilatazione
antagonizzando
gli
effetti
vasocostrittori della noradrenalina e angiote nsina II.
Oltre agli effetti emodinamici, i FANS attivano la
ritenzione idrosalina riducendo l'inibizione del
riassorbimento del cloro e dell'ormone antidiuretico
prostaglandina-dipendente; tale effetto può causare
edema
e
ridurre
l'efficacia
della
tera pia
antipertensiva. Raramente la nefropatia si associa
all'uso prolungato di singoli FANS, ma l'abuso delle
associazioni di più FANS può determinare la necrosi
papillare e la nefrite cronica interstiziale; se l'abuso
perdura, al danno iniziale asintomatico si aggiunge la
riduzione della funzionalità tubulare e la capacità di
concentrare l'urina progredendo verso l'insufficienza
renale irreversibile.
5) Manifestazioni allergiche tra le quali la rinite
vasomotoria, l'edema angioneurotico, l'orticaria
generalizzata, l'asma bronchiale, l'edema laringeo con
broncospasmo, l'arrossamento, l' ipotensione e lo
shock
Effetti collaterali delle singole famiglie di FANS:
EFFETTI
COLLATERALI
DELLE
SINGOLE
FAMIGLIE
DI
FANS
SALICILATI (aspirina):
- neurologici: convulsioni, depressioni, confusioni,
vertigini, acufeni, ipoacusia, nausea /vomito.
- respiratori: gravi alterazioni dell'equilibrio acido base
- gastrointestinali: ulcera gastro-intestinale
- renali: in associazione con altri composti, in
pazienti gia affetti da insuff. cardiaca congestizia o
nefropatia, possono causare necrosi papillare
- epatici: epatotossicità
- effetti
metabolici:
fosforilazione
ossidativa,
metabolismo dei carboidrati, dell'azoto, lipidico.
- effetto endocrino: stimolazione di steroidi dalla
corteccia surrenale.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
10
DERIVATI DEL PARA-AMINOFENOLO (tachipirina)
- epatici: epatotossicità
- renali: nefrotossicità
effetti
collaterali
delle
singole famiglie
di
fans
INDOMETACINA:
- gastrointestinali: anoressia, nausea, vomito, dolori
addominali, ulcere gastroduodenali con perforazioni
- sistema
nervoso
centrale
(snc):
cefalea
,
vertigini,confusione
- sistema emopoietico: neutropenia, trombocitopenia,
anemia aplastica.
SULINDAC E ETODOLAC:
- di intensita' inferiore ma simili all'indometacina
FENAMATI:
- gastrointestinali: diarrea, dolori addominali.
ematici: rarissima anemia emolitica.
-
TOLMETINA. KETOROLAC. DICLOFENAC
- gastrointestinali: dolori addominali, nausea, vomito,
ulcere gastriche e duodenali .
- snc: ansia, insonnia, sonnolenza, disturbi visivi.
- epatici: epatotossicita (diclofenac)
DERIVATI
DELL’ACIDO
PROPIONICO
(ibuprofene,
naprossene, ketoprofene, ecc.)
- gastrointestinali: epigastralgia,nausea, pirosi
- ematici: trombocitopenia
- cutanei: esantema
- snc: cefalea, ambliopia, vertigini, astenia, anoressia
- renali: insuff. renale
- epatici: epatotossicità
ACIDI ENOLICI (oxicam):
- gastrointestinali :ulcera gastroduodenale
- renali: insuff renale (inoltre riducono l'eliminazione
di sali di litio in modo significativo)
NABUMETONE:
- Colite, esantema cutaneo, cefalea, acufeni.
DERIV A TI DEL PIRAZOLONE:
- Agranulocitosi
FURANONI DIARIL- SOSTITUTI (COX2 inibitori)
(gruppo di sostanze caratterizzate da azione farmacologica
di inibire la cicloossigenasi - 2; queste sostanze sono state
introdotte nella pratica medica per curare pazienti affetti
da malattie infiammatorie croniche- degenerative.
Somministrate per os vengono subito assorbite legandosi
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
11
alle proteine plasmatiche ed eliminate prevalentemente
per via renale; solo il 14% viene eliminato con le feci,
l'emivita vari a dalle 17 ore per il rofecoxib alle 1l ore per il
celecoxib). Per l'inibizione delle prostaglandine renali tutti
i FANS e inibitori delle COX2 riducono il flusso ematico
renale con conseguente ritenzione idrica e in alcuni
pazienti "soprattutto anziani" possono causare insuff.
renale. La farmacocinetica del farmaco non viene modifica
dall'insuff. renale, ma e' sconsigliato l'uso in pazienti con
tale patologia in fase avanzata.
GLI
OPPIOIDI
LA
SOMMINISTRAZIONE
DEGLI
OPPIOIDI
LINEE GUIDA PER LA SOMM INIST RAZIONE
DEGLI OPPIOIDI
E' emerso dalla ricerca Pain in Europe Survey che il 26%
degli italiani, più di 15 milioni di persone soffrono di
dolore cronico. Ciò significa che la metà delle famiglie
italiane ha almeno un componente affetto da dolore
cronico, in confronto ad una prevalenza pan-europea del
19%. La durata media del dolore è di 7,7 anni (in
confronto ai 7 anni dell'Europa) ed il 46% dei pazienti
sopporta il dolore da più di lO anni. Il 43% dei sofferenti
italiani afferma di avere un dolore grave (8-lO sulla scala
del dolore) rispetto al 34% dei pazienti in Europa.
La terapia farmacologica può controllare il dolore fino al
90% dei casi. Pertanto la strategia farmacologica è
considerata lo strumento fondamentale della gestione del
dolore cronico recidivante e da cancro anche
dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (O.M.S.) che ha
suggerito un approccio sequenziale ai farmaci secondo la
complessiva gravità del dolore. Questo modello è ormai
molto noto e, anche se ha recentemente ricevuto qualche
critica, può ancora rappresentare un buon riferimento.
Secondo tale interpretazione si raccomanda di usare
paracetamolo e FANS di fronte ad un dolore lieve o
moderato, i cosiddetti oppioidi deboli con l'eventuale
aggiunta di FANS per un dolore moderato o severo e gli
oppioidi di tipo morfinico per controllare un dolore severo
e persistente. I farmaci "adiuvanti" possono essere
impiegati ad ogni scalino per controllare i sintomi
d'accompagnamento e gli effetti collaterali.
Bisogna avere ben chiaro che i farmaci analgesici
modificano la percezione del dolore mentre i farmaci
adiuvanti riducono la sofferenza globale, trattano gli effetti
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
12
collaterali degli analgesici, consentono di trattare i
disturbi psicologici concomitanti.
La strategia terapeutica deve essere finalizzata a questi
scopi:
- il sollievo rapido e continuo dal dolore;
- l'aumento del numero delle ore di sonno;
- l'aumento delle ore libere dal dolore statico;
- l'aumento delle ore libere dal dolore incidente;
- il miglioramento della qualità di vi ta.
Vi sono precise regole generali per la somministrazione dei
farmaci analgesici quali:
- preferire sempre la via orale;
- somministrare i farmaci ad orari fissi;
- seguire la scala analgesica;
- eseguire sempre un trattamento personalizzato;
- porre grande attenzione ai dettagli;
- controllare frequentemente i risultati;
- usare adeguate associazioni farmacologiche;
- essere a conoscenza delle controindicazioni;
- non usare mai i farmaci placebo.
I° l ivell o: se il malato lamenta un dolore di debole
intensità, il trattamento prevede il ricorso ai FANS. Tutti i
farmaci di questa categoria presentano il cosiddetto effetto
"ceiling", cioè all'aumento del dosaggio oltre a quello
massimo consigliato, non si ottiene il miglioramento della
analgesia, ma il maggior rischio della comparsa degli
effetti collaterali, particolarmente importanti a livello
gastrico, renale e della coagulazione. E' sconsigliabile
l'associazione di più F ANS per il possibile aumento degli
effetti collaterali.
II° l ive ll o: se il malato continua a manifestare dolore
nonostante l'impiego dei FANS o se il dolore aumenta di
intensità, è opportuno ricorrere ai farmaci oppioidi deboli
quali: la codeina, l'ossicodone, il destropropossifene, la
buprenorfina, il tramadolo. Spesso per controllare il
dolore occorre aumentare di molto il dosaggio previsto ed
anche per questi farmaci è previsto l'effetto "ceiling".
Inoltre mentre si può associare l'uso dei FANS e/o degli
adiuvanti, è sconsigliata l'associazione fra due o più
oppioidi di qualunque tipo non solo per l'evidente
possibile aumento degli effetti collaterali ma anche per la
possibilità di reciproca interferenza recettoriale e di certo
nessun miglioramento dell' analgesia.
III° l ive ll o: se il controllo del dolore risulta insufficiente
con i farmaci citati, è indispensabile ricorrere ai farmaci
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
13
oppioidi forti. Di questa categoria i principali farmaci
disponibili sono la morfina, il metadone, il fentanil.
Mentre si può associare l'uso dei FANS e/o degli adiuvanti
è sconsigliata l'associazione di due oppioidi forti.
Certamente la morfina è il farmaco di scelta: numerosi
studi a livello internazionale ne hanno confermato
l'efficacia per l'adeguato controllo del dolore nel paziente
neoplastico ed i suoi effetti terapeutici sono noti da secoli.
Esistono numerose vie di somministrazione della morfina.
La via orale viene considerata la migliore e la più facile. Se
il malato arriva a non essere più in grado di assumere
farmaci per questa via, la via sottocutanea, con l' ausilio
di facili dispositivi per la somministrazione intermittente o
continua è quella da preferire. Questa strategia può essere
impiegata senza affanni anche al domicilio e risulta di
grande aiuto anche per la somministrazione di altri
farmaci. Un'altra via di somministrazione da qualche
tempo facilmente disponibile per gli oppioidi forti è quella
transdermica. Occorre tuttavia conoscere adeguatamente
le caratteristiche del farmaco ed i criteri che governano
questo impiego.
Per la morfina non esiste l'effetto "ceiling" e pertanto
all'aumento
del
dosaggio
corrisponde
l'aumento
dell'analgesia. Di conseguenza non è opportuno parlare di
"dosaggi massimi" per questi farmaci.
Naturalmente questi farmaci devono essere impiegati
secondo le loro caratteristiche e secondo adeguati criteri.
Raccomandazioni nell'uso della morfina orale:
. Stabilire la dose iniziale
. Adattare la dose secondo l'effetto ottenuto
. Somministrare le dosi ad orari fissi, secondo l' emivita
del farmaco
. Prevedere dosi aggiuntive
. Trattare gli effetti collaterali
Gli effetti collaterali degli oppioidi da considerare sono:
certamente la stipsi, e più raramente la nausea, il vomito,
la sedazione, i disturbi cognitivi, le mioclonie. Come già
suggerito la terapia lassativa deve essere posta in opera
contemporaneamente
alla
somministrazione
degli
oppioidi.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
14
UTILIZZO DEI FANS
NELLA TRAUMATOLOGIA AMBULATORIALE
I FANS
NELLA
TRAUMATOLOGIA
AMBULATORIALE
Nella patologia traumatica minore l’utilizzo dei FANS è
molto limitato, in quanto la prevalente componente
algica e l’edema spesso presente vengono trattati con
successo con crioterapia locale (borsa del ghiaccio) con
eventuale
associazione
di
antidolorifici
(es.
paracetameolo, anche associato a codeina, tramadolo,
ecc.).
Anche nel trattamento dei traumi distorsivi -contusivi
accompagnati da contrattura muscolare (tipico il “colpo
di frusta” cervicale) in cui i FANS sono spesso utilizzati
in associazione con miorilassanti, è sicuramente più
corretto – tenuto conto anche del rapporto rischiobeneficio - utilizzare un antidolorifico associato al
miorilassante per interrompere il circolo vizioso “dolore –
contrattura – dolore” (ricordare l’assoluta utilità del
collare cervicale!).
Infine è importante sottolineare che comunque nella
prescrizione di FANS deve essere tenuta presente la nota
66 che pone in fascia “A” solo le indicazioni legate ad
artropatie su base connettivitica, osteoartrosi in fase
algica e dolore neoplastico.
Questo ultimo aspetto
deve essere ricordato al paziente da parte dello
specialista (anche medico di pronto soccorso) onde
evitare inutili richieste al medico di base da parte del
paziente.
APPROCCIO RIABILIT AT IVO INTEGRAT O
AL PAZIENT E CON DOLORE
APPROCCIO
AL
PAZIENTE
CON
DOLORE
Il dolore crea numerose disabilità che interessano le
funzionalità motorie, sensitive, psicologiche.
Il ruolo del fisiatra e dell’ equipe è quello di ridurre le
disabilità per annullare gli handicap.
Gli obiettivi che il riabilitatore si pone nei confronti del
paziente con dolore sono:
1) Prevenzione dei danni da immobilizzazione dovuta al
dolore
Il primo compito nei confronti di un paziente che
lamenta dolore è quello di evitare che questo conduca a
danni anatomici e funzionali legati alla protezione
dell’arto dolente come rigidità articolare, retrazioni
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
15
tendinee, atrofie muscolari, osteoporosi, con il risultato
di un peggioramento delle capacità funzionali
indipendentemente dalla causa originale.
Bisogna interrompere il circolo vizioso rapprese ntato da
dolore-disabilità-dolore.
L’identificazione della sede precisa del dolore è il primo,
fondamentale passo da compiere.
Infatti il semplice movimento di segmenti corporei non
lesi permette, il più delle volte, di prevenire l’insorgenza
di una sindrome da decondizionamento e cioè rigidità
articolare, retrazioni tendinee, ipotrofia muscolare, ecc.
2) Riabilitazione delle disabilità che conseguono a
lesioni che provocano dolore
Il fisiatra si trova spesso a trattare pazienti il cui dolore
è chiaramente sostenuto da una lesione, a volte anche
grave.
Ovviamente compito del fisiatra è quello di trattare i
pazienti affetti da patologie suscettibili di miglioramento
con terapie riabilitative conservative. Il
fisiatra
deve
essere interventista sul dolore e utilizzare terapie
sistemiche, terapie fisiche, terapie infiltrativi, terapie
manuali.
3) Riabilitazione delle disabilità proprie del dolore
cronico
Una discreta quantità di pazienti con dolore cronico
sviluppa una marcata ipersensibilità agli stimoli. Con il
termine di “allodinia” si intende un dolore evocato da
stimoli che normalmente non sono dolorosi, mentre con
il termine di “iperalgesia” si intende una aumentata
sensazione dolorosa per stimoli che normalmente sono
dolorosi.
Lo stress cronico crea una conseguente condizione di
ipereccitabilità agli stimoli caratterizzata, appunto, da
allodinia e iperalgesia. Al contrario lo stress acuto
induce una condizione di ipoalgesia. In conclusione, il
paziente con dolore cronico sviluppa disabilità legate al
dolore e disabilità legate alla lesione che ha generato il
dolore; è necessario prendere in carico il paziente nella
sua interezza, cercando di riabilitare ogni singola
disabilità.
L’obiettivo finale della riabilitazione è, infatti, quello di
porre il paziente nelle migliori condizioni possibili per un
reintegro delle sue capacità di relazione con il mondo
esterno. Per fare questo non vanno solo riabilitati i
deficit motori e sensitivi, ma anche quelli psico-emotivi.
Il ruolo del fisiatra e dell’intera equipe riabilitativa nel
trattamento del paziente con dolore cronico, va quindi
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
16
riconsiderato in un’ottica olistica di presa in carico del
paziente nella sua globalità.
4) Educazione al movimento come prevenzione delle
disabilità
Il movimento è attualmente considerato come la risposta
del cervello a stimoli che provengono sia dall’interno che
dall’esterno del nostro corpo.
L’adattamento di un individuo all’ambiente, atraverso la
guida sensoriale -sensitiva, ossia il comportamento
umano, è in prima istanza un movimento: di ogni
movimento bisogna saper vedere e saper insegnare:
a) l’aspetto esecutivo che, dati gli strumenti
utilizzati, soggiace a leggi di meccanica articolare
e di chinesiologia dinamica.
b) L’aspetto organizzativo che, date le modalità di
recezione, integrazione ed elaborazione degli
stimoli, e programmazione delle risposte, soggiace
a leggi neurofisiologiche.
c) L’aspetto
motivazionale
che
impregna
il
movimento di intenzionalità.
Il paziente affetto da dolore cronico deve essere educato
al movimento (inteso come terapia) atraverso
l’insegnamento di posture e di movimenti; le prime
sono patterns tridimensionali o sistemi di lunghezze di
muscoli che mantengono in una data posizione le
diverse parti del corpo, tra loro e nello spazio, mentre i
secondi sono patterns tetradimensionali o variazioni di
posture, alla cui tridimensionalità spaziale si aggiunge
il tempo.
L’obiettivo che la riabilitazione si pone a lungo termine
è quello di raggiungere, pur nella disabilità, il massimo
benessere bio-psico-sociale possibile.
Il trattamento riabilitativo in questi casi non termina
mai, poiché l’individuo è sempre modificabile ed è per
questo motivo che diventa importantissimo passare da
un trattamento eteroguidato ad un trattamento auto
guidato, dando così in mano al paziente gli strumenti
per riabilitarsi e ridurre i gradi di disabilità.
Concludendo, la terapia del movimento, concepita
come la modalità basale di un rapporto dell’individuo
con il mondo, comprende un’efficienza strumentale,
un’integrazione neuro-fisiologica, un adeguamento
psicomotorio e psicologico; ciò non è altro che
l’espletamento
della
triade
riabilitativa:
cura,
prevenzione, integrazione.
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
17
FARMACI ANTINFIA MMATORI
Princi pi o atti vo
DICLOFENAC
KETOROLAC
ACECLOFENAC
DICLOFENAC +
MISOPROSTOLO
PIROXICAM
MELOXICAM
IBUPROFENE
NAPROXENE
KETOPROFENE
SALE DI LISINA
KETOPROFENE
CELECOXIB
ETORICOXIB
NIMESULIDE
Speci al i tà (esempi o)
VOLTAREN*30 CPR GASTROR 50 mg
VOLTAREN*21 CPR 100MG R.P.
VOLTAREN*IM 5F 75MG 3ML
VOLTAREN*30CPR 75 R.P.
TORADOL*IMIV 3F 30 MG 1ML
GLADIO*40CPR RIV 100MG
GLADIO*30BUST 100MG
ARTROTEC*30CPR 50MG+200MCG
ARTROTEC 75*30CPR 75MG+200MCG
FELDENE*30CPS 20 MG
FELDENE SOL*30CPR SOLUB 20MG
FELDENE*IM 6F 1ML 20MG/1ML
FELDENE FAST*20CPR SUBLING20MG
MOBIC 15*30CPR DIV 15MG
MOBIC 7,5*30CPR 7.5MG
MOBIC*SOL INIET 3F 15MG/1,5ML
BRUFEN*OS GRAT 30BUST 600MG
BRUFEN*30CPR RIV 400MG
BRUFEN*30CPR RIV 600MG
NAPROSYN*OS GRAT 30BUST 600MG
NAPROSYN*20CPR 750MG R.M.
NAPROSYN*30CPR GASTR 500MG
ARTROSILENE*20CPS 320 MG
ARTROSILENE*6F 2 ML 160MG/2ML
ORUDIS*30CPS 50MG
ORUDIS RETARD*30CPS 200MG
ORUDIS*IM 6F 100MG 2ML
CELEBREX*20CPS 200MG
TAUXIB*20CPR RIV 60MG AL/AL
TAUXIB*20CPR RIV 90MG AL/AL
TAUXIB*5CPR RIV 120MG AL/AL
AULIN*30CPR 100MG
AULIN*OS GRAT 30BUST 100MG
Prezzo
(euro)
al pubbl i co
5,14
8.02
3.25
9.17
4.49
13.02
9.75
13.60
13.93
10.76
10.76
5.09
8.26
16.22
12.16
2.30
8.30
5.14
7.50
8.83
9.46
9.46
12.10
5.33
3.72
17.58
4.66
25.60
31.03
33.01
9.41
4.91
4.91
Dose
min i ma/ di e
Costo/ die
dose mi n.
Dose
massi ma/ di e
Costo/ die
dose max .
50
100
75
75
10
100
100
100
150
20
20
20
20
7.5
7.5
7.5
600
800
600
500
750
500
320
160
150
0.17
0.38
0.65
0.31
0.33
0.33
0.90
0.92
0.36
0.36
0.98
0.41
0.27
0.41
0.28
0.34
0.25
0.29
0.47
0.32
0.61
0.89
0.36
1.28
1.57
1.65
1.88
0.16
0.16
150
100
150
150
90
200
200
150
150
40
40
40
40
15
15
15
1800
1600
1800
1000
750
1000
320
320
300
200
200
400
60
90
120
200
200
0.51
0.38
1.30
0.62
4.50
0.66
0.66
1.35
0.92
1.44
1.44
1.96
0.82
0.54
0.81
0.77
0.84
0.68
0.75
0.59
0.47
0.63
0.61
1.78
0.72
1.18
1.56
2.56
1.57
1.65
1.88
0.32
0.32
50
200
60
90
120
100
100
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
18
FANS (ELENCO RIASSUNTIVO PRINCIPALI USATI IN ITALIA)
FANS
C osto
FAN S n on se lettivi
/die
0.63 aceclofenac 100mg
0.63 aceclofenac 100mg
acetametacina
acido mefenamico
acido niflumico
acido tiaprofenico
amtolmetina
cinnoxicam
0.65 diclofenac sodico 75 mg IM
0.38 diclofenac sodico 100 mg
0.3 diclofenac sodico 75 mg
0.6 diclofenac sodico 75 mg
0.28 diclofenac sodico 50 mg
0.42 diclofenac sodico 50 mg
diclofenac + misoprostolo
fentiazac
flurbiprofene
furprofene
0.34 ibuprofene 400mg
0.68 ibuprofene 400mg
0.25 ibuprofene 600mg
0.75 ibuprofene 600mg
0.27 ibuprofene 600mg
0.83 ibuprofene 600mg
indometacina
0.58 ketoprofene 200mg
0.37 ketoprofene50mg
0.74 ketoprofene 50mg
0.45 ketoprofene 100mg
0.9 ketoprofene 100mg
4.99 ketorolac trometamina*
0.54 meloxicam 15mg
metossibutropato
nabumetone
naprossene
0.09 nimesulide 100mg
OS T EOART ROSI
ART RIT E
R EUMAT OI DE
2 cpr/die
2 bustine/die
2 cpr/die
2 bustine/die
1 fiala/die
1 cpr/die
1 cpr/die
2 cpr/die
2 cpr/die
3 cpr/die
1 fiala/die
1 cpr/die
1 cpr/die
2 cpr/die
2 cpr/die
3 cpr/die
2 cpr/die
4 cpr/die
1 cpr/die
3 cpr/die
1 bustina/die
3 bustine/die
2 cpr/die
4 cpr/die
1 cpr/die
3 cpr/die
1 bustina/die
3 bustine/die
1 cpr/die
3 cpr/die
6 cpr/die
1 supposte/die
2 supposte/die
3 fiale/die
1 cpr/die
1 cpr/die
3 cpr/die
6 cpr/die
2 supposte/die
supposte/die
3 fiale/die
1 cpr/die
1 cpr/die
1 cpr/die
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
19
FANS
C osto
/die
0.19
0.09
0.19
0.2
0.63
0.41
0.46
0.55
FAN S n on se lettivi
nimesulide 100mg
nimesulide 100mg
nimesulide 100mg
oxaprozina
piroxicam 20mg
piroxicam 20mg
piroxicam fast 20mg
piroxicam-betaciclodestrina
20mg
piroxicam-betaciclodestrina
20mg
proglumetacina
sulindac
tenoxicam
OS T EOART ROSI
ART RIT E
R EUMAT OI DE
2 cpr/die
1 bustina/die
2 bustine/die
2 cpr/die
1 bustina/die
2 bustine/die
1 cpr/die
1 fiala/die
1 cpr/die
1 cpr/die
1 fiala/die
1 cpr/die
1 cpr/die
1 cpr/die
1 bustina/die
1 bustina/die
1 cpr/die
2 cpr/die
1 cpr/die
1 cpr/die
2 cpr/die
COXIB
1.28
2.56
1.55
1.65
1.88
celecoxib 200mg
celecoxib 200mg
etoricoxib 60mg
etoricoxib 90mg
etoricoxib 120mg
2 cpr/die
1 cpr/die (gotta)
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
20
PRINCIPIO ATTIVO
CONFEZIONAMENTO
prezzo
SSN/confezione
dose
minima/die
costo/die
dose min
dose
massima/die
costo/die
dose max
21CPR 100MG R.P.
20CPS 150MG R.P.
IM 5F 75MG 3ML
30CPR 75MG R.P.
OS G RAT 30BUST 50MG
INIET 6F 75MG/3ML
30CPR GASTROR 50MG
21CPR 100MG R.P
40CPR RIV 100MG
6,03
12,39
2,16
7,32
3,86
3,21
3,86
6,03
10,80
100
150
75
75
50
75
50
100
100
0,29
0,62
0,43
0,24
0,13
0,54
0,13
0,29
0,27
100
150
150
150
150
150
150
100
200
0,29
0,03
0,86
0,49
0,39
1,07
0,39
0,29
0,54
OS 30BUST 100MG
30CPR 75MG+200MCG
8,14
12,57
100
150
0,27
0,84
200
150
0,54
0,84
30CPR 50MG+200MCG
IM IV 3F 30MG 1ML
12,27
4,99
100
30
0,82
1,66
150
90
1,23
4,99
10CPR RIV 10MG
OS GRAT 30BUST 100MG
30CPR 100MG
30CPS 200MG R.P.
6F 2ML 160MG/2ML
IM 6F 100MG 2ML
20CPS 320MG R.P.
30CPS 50MG
30CPR RIV 600MG PVC/PVD
OS GRAT 30BUST 600MG
30CPR RIV400MG PVC/PVDC
30CPR RIV 550MG
30CPR GASTR 500MG
20CPR 750MG R.M.
GRAT 30BUST 500MG
20CPR SUBLING20MG
30CPS 20MG
IM 6F 1ML 20MG/1ML
20BUST GRAT 20MG
30CPR 15MG
SOL INIET 5F 15MG/1 -5ML
12,03
2,62
2,62
11,29
4,81
3,61
10,93
2,65
6,77
6,77
4,56
5,63
5,63
7,68
5,63
7,46
3,43
3,43
9,93
9,80
3,80
10
100
100
1,20
0,09
0,09
160
100
0,80
0,60
50
600
600
800
550
500
750
500
20
20
20
20
7,5
7,5
0,09
0,23
0,23
0,30
0,19
0,19
0,38
0,19
0,37
0,11
0,57
0,50
0,16
0,38
90
200
200
200
320
200
320
200
1800
1800
1600
1100
1000
750
1000
40
40
40
40
15
15
10,83
0,17
0,17
0,38
1,60
1,20
0,55
0,18
0,68
0,68
0,91
0,38
0,38
0,38
0,38
0,75
0,23
1,14
0,99
0,33
0,76
30CPR 7,5MG
20CPR RIV 90MG AL/AL
20CPR RIV 60MG AL/AL
5CPR RIV 120MG AL/AL
8,16
22,83
21,45
6,51
7,5
60
90
120
0,27
1,14
1,07
1,30
15
60
90
120
0,54
2,28
2,15
1,30
20CPS 200MG ACLAR TRA
17,16
200
0,86
La tabella riporta i farmaci antiinfiammatori di largo impiego afferenti ai princ ipali gruppi terapeutici omogenei
400
1,72
M01AB05
DICLOFENAC
M01AB16
ACECLOFENAC
M01AB55
DICLOFENAC +
MISOPROSTOLO
M01AB15
KETOROLAC
M01AX17
NIMESULIDE
M01AE03
KETOPROFENE
M01AE01
IBUPROFENE
M01AE02
NAPROXENE
M01AC01
PIROXICAM
M01AC06
MELOXICAM
M01AH05
ETORICOXIB
M01AH01
CELECOXIB
Le preparazioni intramuscolo (fiale) non sono sogette a nota 66
I prezzi evidenziati sono riferiti alla lista di trasparenza dei farmaci genericabili e quindi relativi a prodotti con brevetto scaduto
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
21
IIN
ND
DIIC
CA
AT
TO
OR
RII PPE
ER
RM
MO
ON
NIIT
TO
OR
RA
AG
GG
GIIO
OT
TE
ER
RA
APPIIA
AA
AN
NT
TIIN
NF
FIIA
AM
MM
MA
AT
TO
OR
RIIA
A
n° pazienti in terapia - nota CUF 66
n° pazienti in terapia con FANS
n° pazienti in terapia con FANS/ gastroprotezione
n° pazienti in terapia con COXIB
n° pazienti in terapia con COXIB/ gastroprotezione
n° pazienti in terapia con associazione FANS
Indometacina
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Ibuprofene
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Diclofenac
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Naprossene
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Piroxicam
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Ketoprofene
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Sulindac
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Tramadolo
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Codeina
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Ossicodone
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Destropropossifene n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Morfina
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Metadone
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Fentamil
n° pazienti in trattamento
DDD
PDD
costo/die
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
22
FANS NON
SELETTIVI:
•ACECLOFENAC
•ACETAMETACINA
•ACIDO
MEFENAMICO
•ACIDO
TIAPROFENICO
•AMTOLMETINA
•CINNOXICAM
•DEXIBUPROFENE
•DICLOFENAC
•DICLOFENAC+
MISOPROSTOLO
•FENTIAZAC
•FLURBIPROFENE
•FURPROFENE
•IBUPROFENE
•INDOMETACINA
•KETOPROFENE
•LORNOXICAM
•MELOXICAM
•NABUMETONE
•NAPROSSENE
•NIMESULIDE
•OXAPROZINA
•PIROXICAM
•PROGLUMETACINA
•SULINDAC
•TENOXICAM
•COXIB:
•CELECOXIB
•ETORICOXIB
•VALDECOXIB
NOTA 66
La prescrizione
dei farmaci antiinfiammatori non
steroidei a carico del SSN è limitata alle seguenti
condizioni patologiche:
•
•Artropatie su base connettivitica;
•Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria;
•Dolore neoplastico;
•Attacco acuto di gotta.
PRIMA
•Trattamento dei sintomi algici e infiammatori in
pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad
alto rischio per complicanze gravi
del
tratto
gastrointestinale superiore (emorragie, perforazioni,
ostruzione pilorica) ove trattati cronicamente con
FANS non selettivi (vedi anche nota 1).
Background
In dosi singole, i FANS hanno attività analgesica paragonabile a quella del paracetamolo. In dosi
adeguate e per somministrazioni ripetute hanno effetto analgesico protratto e attività
antinfiammatoria, proprietà che li rendono particolarmente efficaci per il dolore continuo
associato a flogosi.
Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 hanno un’azione simile a quella dei FANS non s elettivi
come diclofenac e naproxene e ne condividono gli effetti indesiderati.
Tra gli inibitori selettivi della ciclossigenasi, celecoxib è registrato in Italia per il trattamento
sintomatico dell’artrosi e dell'artrite reumatoide. Il rofecoxib, in precedenza autorizzato per il
trattamento sintomatico dell'artrosi e dell'artrite reumatoide, è stato ritirato dal commercio a
livello mondiale a causa di un aumento del rischio di eventi gravi cardiovascolari e trombotici (tra
cui infarto del miocardio e ictus ). L’etoricoxib è registrato per il trattamento sintomatico di artrosi,
artrite reumatoide, disturbi muscoloscheletrici cronici, gotta acuta, dismenorrea e odontalgie.
Il valdecoxib che era registrato in Italia per il trattamento sintomatico dell’artrosi, dell’artrite
reumatoide e della dismenorrea è stato successivamente ritirato dal commercio in tutta Europa a
causa di un aumentato rischio di eventi trombotici vascolari (infarto) e di reazioni avverse cutanee
gravi.
Evidenze disponibili
FANS
I FANS sono gravati da una incidenza di effetti gastrointestinali sfavorevoli (ulcera peptica e sue
complicanze; emorragie, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
23
complicanza grave e potenzialmente fatale è stimato fra l’1 e il 2% per anno. Questa incidenza
aumenta nei soggetti a rischio, come specificato nella nota 1. Per questo motivo uno dei FANS in
nota associa come gastroprotettore il misoprostolo e, pertanto, va riservato ai pazienti arischio. I
FANS possono inoltre ridurre l’efficacia degli antipertensivi e dei diuretici, e, in soggetti
predisposti e in associazione con altri farmaci nefrolesivi, determinare o aggravare insufficienza
renale.
COXIB
Due sono gli studi clinici fondamentali che hanno esaminato comparativamente efficacia e
tollerabilità dei primi due COXIB: lo studio CLASS, che ha comparato il celecoxib con ibuprofen e
diclofenac, e lo studio VIGOR, che ha comparato rofecoxib con naprossene. In questi studi
ambedue i COXIB, secondo il parere dei ricercatori, hanno dimostrato una efficacia analoga e una
minore tossicità gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi prescelti.
Purtroppo entrambi gli studi presentano problemi di interpretazione che mettono in discussione
questa conclusione. Lo studio CLASS è stato criticato per il modo con il quale è stato condotto ed
ha analizzato i dati. Non solo, ma l’obiettivo dello studio, che era quello di dimostrare per il
celecoxib una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, è di fatto fallito, essendo
l’incidenza di ulcere complicate (l’end-point principale dello studio) analoga per i due trattamenti.
Nello studio VIGOR, invece, pur dimostrando il rofecoxib una minore incidenza di effetti
indesiderati gastroduodenali (l’end-point primario combinato era costituito dalla inci denza
complessiva di ulcere complicate e ulcere sintomatiche) rispetto al naprossene, si riscontrava un
inaspettato ma significativo aumento di eventi trombotici cardiovascolari gravi (in particolare
infarto del miocardio) nei pazienti trattati con rofecox ib. I risultati degli studi CLASS e VIGOR
hanno stimolato l’esecuzione di numerosi altri studi volti a chiarire il rapporto beneficio/rischio
dei COXIB. In particolare su due aspetti fondamentali: la reale minore gastrolesività e la possibile
maggiore tossicità cardiovascolare rispetto ai FANS tradizionali.
La selettività per la COX-2, infatti, può essere un’arma a doppio taglio, cioè da un lato garantire
una riduzione del rischio di tossicità gastrointestinale, ma di converso essere anche responsabile
di un incremento della frequenza di fenomeni tromboembolici e/o della mortalità totale, vista la
più alta prevalenza degli eventi cardiovascolari rispetto a quelli gastrointestinali gravi.
Per quanto attiene la dimostrazione di una minore gastrolesività da par te dei COXIB vanno
considerati due studi recenti.
Il primo è una revisione sistematica di 9 studi clinici (durata > 12 settimane) che hanno
paragonato il celecoxib con i FANS non selettivi. I pazienti trattati con celecoxib hanno mostrato
una minore incidenza di interruzioni del trattamento dovute a sintomi gastrointestinali rispetto a
quelli trattati con FANS tradizionali (6,2% vs 23%), ma tale vantaggio non veniva confermato se si
consideravano tutte le cause di interruzione del trattamento. Ancora, i pazienti trattati con
celecoxib presentavano una minore incidenza di ulcere gastro-duodenali rilevate routinariamente
all’endoscopia eseguita alla fine delle 12 settimane di trattamento. Detta incidenza risultava
essere del 6,2% dei pazienti trattati con cele coxib, del 12,0% nei pazienti trattati con celecoxib +
aspirina, del 25,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali e del 26,0% nei pazienti trattati con
FANS tradizionali più aspirina. L’incidenza delle gravi complicanze (emorragia, perforazione,
ostruzione) era, invece, analoga tra i pazienti trattati con celecoxib (2,7%) e quelli che utilizzavano
ibuprofen o diclofenac (5,0%) dimostrando così come la scelta dell’end-point terapeutico sia
fondamentale per valutare correttamente comparativamente questi farmaci.
Il secondo è uno studio osservazionale sulle emorragie gastrointestinali occorse in oltre 40.000
pazienti anziani trattati con FANS non selettivi o selettivi e 100.000 controlli. Rispetto ai controlli
non utilizzatori di FANS, lo studio dimostra un aumentato rischio di emorragie gastrintestinali nei
pazienti trattati con FANS non selettivi (RR 4,0), diclofenac + misoprostolo (RR = 3,0) e rofecoxib
(RR = 1,9) ma non con celecoxib (RR = 1,0).
I risultati di questi due studi sembrano confermare il dato che i COX-2 inibitori selettivi possono
presentare una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, ma anche che tale migliore
tollerabilità è dimostrata solo quando si considerano end-point surrogati o combinati (es. ulcere
endoscopiche e/o sintomatiche). Mancano dati certi su una significativa minore incidenza di
ulcere complicate (emorragia, perforazione, ostruzione), il parametro di valutazione più
clinicamente rilevante. Inoltre, questa migliore tollerabilità non è mantenuta nei pazienti in
trattamento con ASA, evenienza necessaria e frequente nella fascia di pazienti ai quali viene
prescritto un FANS. Quello che è certo è che la selettività per la COX-2 non è di per sé garanzia di
minore gastrolesività. In uno studio recente su pazienti che avevano presentato un
sanguinamento gastrico da FANS la ricorrenza di un episodio emorragico si è verificata nel 4,9%
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
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di pazienti trattati con celecoxib e nel 6,4% di quelli trattati con diclofenac + omeprazolo, una
differenza statisticamente non significativa.
Per quanto attiene al possibile rischio di un incremento di eventi trombotici vascolari nei pazienti
in trattamento con COXIB, i dati disponibili sono ancora incompleti e controversi per taluni
composti. Le basi fisiopatologiche a sostegno di un possi bile aumento del rischio cardiovascolare
nei pazienti trattati con i COXIB sono ampiamente condivise. I COX-2 selettivi agiscono inibendo
la sintesi di prostaciclina nella parete vascolare ma non quella del trombossano a livello
piastrinico, causando così uno slittamento della bilancia emostatica verso uno stato
protrombotico.
Divergenze di giudizio sono invece espresse, specie da parte interessata, quando si discute della
rilevanza clinica di tale aumento, anche se i dati clinici attualmente a nostra disposizione
confermano in larga parte la tossicità cardiovascolare dei COXIB nonché di alcuni dei FANS
tradizionali configurando così probabilmente un effetto di classe.
I primi dati che indicavano un potenziale incremento dei fenomeni tromboembolici risalgono al
1999-2001 e riguardano lo studio VIGOR. Lo studio che comparava il rofecoxib al naprossene
dimostrava un incremento di ben 5 volte di eventi tromboembolici cardiovascolari, soprattutto
infarti acuti del miocardio, nei pazienti trattati con rofecoxib ri spetto a quelli che assumevano
naprossene, rofecoxib ha causato 1 infarto miocardico per ogni evento avverso grave
gastrointestinale (es. sanguinamento) prevenuto. Configurando così un profilo di tollerabilità
tutt’altro che favorevole. Dopo quasi 4 anni di discutibili polemiche sul potenziale ruolo
antiaggregante protettivo del naprossene, Merk decideva di ritirare dal commercio il farmaco dopo
che un secondo studio prospettico di grandi dimensioni (studio APPROVe: Adenomatous Polyp
Prevention on Viox) con fermava i dati del VIGOR, dimostrando per il rofecoxib un incremento di
due volte di eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto al placebo. I dati di questo studio
inizialmente sono stati oggetto di una erronea valutazione statistica che portava la Merk a
sostenere che il rischio cardiovascolare del rofecoxib si manifestava solo dopo 18 mesi di uso
continuativo del farmaco. Detta analisi è stata ampiamente confutata e corretta dalla stessa Merk
dimostrando che il rischio cardiovascolare aumentava sin dalla prima dose di rofecoxib e
rimaneva elevata per tutta la durata della terapia.
Nel frattempo altri studi sia randomizzati che osservazionali nonché numerose metanalisi o
revisioni sistematiche venivano a confermare la potenziale tossicità cardiovascol are dei COXIB e
per alcuni di essi ciò ha significato il ritiro dal commercio in analogia a quanto occorso con il
rofecoxib, e tra di essi ricordiamo il valdecoxib e il parecoxib, oppure la interruzione di importanti
studi clinici in corso, come lo studio APC (Adenoma Prevention with Celebrex) che dimostrava un
aumento di 3 volte del rischio cardiovascolare associato al celecoxib ad alte dosi rispetto al
placebo.
Particolari avvertenze
Non sembrano esserci al momento differenze sostanziali nel profilo di sicurezza tra FANS non
selettivi e COX-2 inibitori selettivi in merito alla potenziale nefrotossicità e agli altri eventi avversi.
Alla luce di quanto sopra esposto appare chiaro come i dubbi avanzati sul profilo di sicurezza
cardiovascolare dei COXIB appai ano tuttaltro che infondati e richiedano un riesame complessivo
del rapporto beneficio/rischio di tutti i COXIB nonché di alcuni FANS tradizionali.
Rimane ancora aperta la questione se il rischio di complicanze cardiovascolari sia un effetto di
classe correlato al meccanismo d’azione di questa categoria di farmaci, quesito importante alla
luce della immissione in commercio di nuovi COXIB.
Infine il complessivo profilo di sicurezza dato dal rapporto tra tossicità gastrointestinale e rischio
cardiovascolare appare ancora insoddisfacente. Risulta prudente perciò riservarne l’impiego al
trattamento di pazienti che sono ad “alto rischio” per effetti avversi gravi gastrointestinali e che
non sono a rischio cardiovascolare elevato. Questo in attesa che studi di grandi dimensioni
randomizzati di confronto tra i vari farmaci, aventi come end-point terapeutici significativi
l’incidenza delle ulcere complicate e degli eventi trombotici gravi cardiovascolari possano chiarire
il reale rapporto rischio/beneficio di questi farmaci, che rimane a tutt’oggi ancora incerto.
La prescrizione dell’associazione misoprostolo + diclofenac* è rimborsata alle condizioni previste
dalla nota 1.
Aggiornamento NOTE AIFA 2007
Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 – REVISIONE SETT. 2007
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