Guidelines

From
Vol. 10 (numero 3) Marzo 2012
The Medical Letter®
Treatment
Guidelines
Pubblicato da The Medical Letter, Inc.,
1000 Main Street, New Rochelle, N.Y. 10801
Edito in Italia da CIS Editore S.r.l.
Via San Siro 1, Milano
www.ciseditore.it
Tabelle
Prodotti a base di calcio
Contenuto in calcio di alcuni alimenti
Contenuto in vitamina D di alcuni alimenti
Alcuni farmaci per l’osteoporosi
Estrogeni per l’osteoporosi
p.
p.
p.
p.
p.
18
19
19
22
24
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
RACCOMANDAZIONI – Gli integratori a base di calcio
mento osseo che sembra ridurre il rischio di fratture della
possono ridurre il rischio di osteoporosi nei pazienti che
colonna, dell’anca e di altre zone non vertebrali nelle
assumono quantità inadeguate di calcio e di vitamina D.
donne con osteoporosi postmenopausa; esso può rappre-
Non esiste alcuna prova a supporto dell’ipotesi che i
sentare una efficace alternativa nei pazienti che non
pazienti che assumono adeguate quantità di calcio e vita-
hanno risposto ai bifosfonati o che non li tollerano. Un’al-
mina D con la dieta possano trarre benefici da un tratta-
tra alternativa è offerta dalla teriparatide, cioè la sequenza
mento a base di integratori alimentari.
1-34 dell’ormone paratiroideo; tale peptide migliora la
I bifosfonati per via orale possono prevenire le fratture vertebrali e non vertebrali nelle donne in postmenopausa
densità ossea tramite l’incremento della formazione di
osso piuttosto che la soppressione del ricambio osseo.
affette da osteoporosi. Dosi settimanali o mensili di bifo-
L’osteoporosi è caratterizzata da una riduzione della
sfonati per via orale hanno la stessa efficacia delle dosi
massa ossea accompagnata da un deterioramento della
quotidiane nell’aumentare la densità minerale ossea (BMD,
microarchitettura del tessuto osseo e da una fragilità sche-
Body Mineral Density) e, probabilmente, sono anche
meglio tollerate; i dati sulle fratture, tuttavia, sono disponibili solamente per le formulazioni a dosaggio giornaliero.
Tra le alternative terapeutiche troviamo la somministrazione per via EV di ibandronato ogni tre mesi oppure di
acido zoledronico una volta l’anno. Non è ancora chiaro
quale sia la durata ottimale della terapia a base di bifosfonati; i limitati dati a disposizione, indicano che alcune
donne continuano a trarre giovamento dall’assunzione di
un bifosfonato per un periodo che può arrivare anche fino
a 10 anni; il beneficio terapeutico può controbilanciare il
basso rischio di una frattura atipica indotta da bifosfonati.
letrica con conseguente aumento del rischio di fratture. La
diagnosi viene tradizionalmente effettuata mediante densitometria ossea, che è di solito espressa in termini di
deviazione standard (DS) rispetto ai valori medi riscontrati
nei giovani adulti (T score). L’Organizzazione Mondiale
della Sanità (OMS) ha definito normale per le donne un
valore di BMD compreso entro una DS del valore medio
riscontrato nei giovani adulti. Si ha osteoporosi quando il
valore di BMD è pari a 2,5 DS o più al di sotto della
media (T score -2,5). L’OMS ha sviluppato un modello
computerizzato (FRAX) che predice la probabilità a 10
anni di una frattura dell’anca, o di qualsiasi altra importante frattura osteoporotica, sulla base sia di fattori di
Il denosumab iniettato per via sottocutanea ogni sei mesi
rischio clinici sia della BMD misurata a livello del collo
è il primo farmaco non bifosfonato inibitore del riassorbi-
del femore (1).
EDITOR IN CHIEF: Mark Abramowicz, M.D.; EXECUTIVE EDITOR: Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School; EDITOR: Jean-Marie Pflomm, Pharm.D.; ASSISTANT EDITORS, DRUG INFORMATION: Susan M.
Daron, Pharm. D.; Blaine M. Houston, Pharm. D.; Corinne E. Zanone, Pharm. D.; ADVISORY BOARD: Jules Hirsch, M.D., Rockefeller University; Gerald L. Mandell, M.D., University of Virginia School of Medicine; Dan M. Roden, M.D.,
Vanderbilt University School of Medicine; CONTRIBUTING EDITORS: Carl W. Bazil, M.D., Ph.D., Columbia University College of Physicians and Surgeons; Vanessa K. Dalton, M.D., M.P.H., University of Michigan Medical School; Eric J.
Epstein, M.D., Albert Einstein College of Medicine; David N. Juurlink, B. Pharm, M.D., PhD, Sunnybrook Health Sciences Centre; Richard B. Kim, M.D., University of Western Ontario, Hans Meinertz, M.D., University Hospital, Copenhagen;
Sandip K. Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine;
SENIOR ASSOCIATE EDITORS: Donna Goodstein, Amy Faucard; ASSOCIATE EDITOR: Cynthia Macapagal Covey; EDITORIAL FELLOWS: Vince Teo B.Sc. Phm, Sunnybrook Health Sciences Centre; MANAGING EDITOR: Susie Wong;
ASSISTANT MANAGING EDITOR: Liz Donohue; PRODUCTION COORDINATOR: Cheryl Brown; EXECUTIVE DIRECTOR OF SALES: Gene Carbona; FULFILLMENT AND SYSTEMS MANAGER: Cristine Romatowski; DIRECTOR OF
MARKETING COMMUNICATIONS: Joanne F. Valentino; VICE PRESIDENT AND PUBLISHER: Yosef Wissner-Levy. Copyright © 2011. The Medical Letter, Inc. (ISSN 1541-2792). EDIZIONE IN LINGUA ITALIANA: DIRETTORE
RESPONSABILE: Laura Brenna; TRADUZIONE E CURATELA: Dr. Santi Amoroso; PROGETTO GRAFICO E IMPAGINAZIONE: Barbara Capozzi, Yvonne Cosi. - Stampa: Tipografia Lucini, Milano - Registrazione: Tribunale di Milano N. 2 del
07/01/2003 - Spediz. in abb. post. DL 24/12/2003 n. 353 convertito in legge 27/02/2004 n. 46, art. 1, comma 1 - LO/MI - (Non contiene pubblicità) - Pubblicaz. Mensile - ISSN 1722-3407. Treatment Guidelines: una copia 8,50, abb. annuo 99,00.
La riproduzione o trasmissione su qualsiasi supporto totale o parziale di articoli, note, tabelle, dati, pubblicati sulla edizione italiana o americana di Treatment Guidelines deve essere preventivamente autorizzata dall’editore. Nessuna parte della
pubblicazione può, comunque, essere riprodotta, trasmessa o usata a scopo promozionale o pubblicitario.
17
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
ALCUNI PRODOTTI A BASE DI CALCIO
Calcio1 (mg)
Vitamina D31 (UI)
Cpr/die2
1000
500
600
880
400
400
1
2
2
Calcio carbonato
medicinale equivalente
Cacit-Warner Chilcott Italy
Metocal-Teofarma
1000
1000
500
–
–
–
1
1
2
Calcio carbonato + calcio lattogluconato
Calcium-Sandoz
Calcim-Sandoz
1000
500
–
–
1
2
200
2
Farmaco*
Calcio carbonato + colecalciferolo
medicinale equivalente
Ideos-Rottapharm
Metocal-Teofarma
Fosfato di calcio + colecalciferolo
Calisvit-Menarini
500
* Possono essere disponibili altre specialità medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
1. Contenuto per compressa.
2. Necessarie per fornire circa 1000 mg di calcio elementare/die.
CALCIO E VITAMINA D – Non è chiaro se un’aumentata
Medicine (IOM, la branca indipendente e non profit della
assunzione di calcio nel corso dell’intera vita riduca il
National Academy of Science che si occupa della salute)
rischio di osteoporosi. Gli integratori di calcio possono
consiglia un apporto giornaliero totale di calcio elemen-
aumentare la BMD nei bambini e negli adolescenti e
tare di 1.000 mg per gli adulti tra i 19 e i 50 anni d’età,
ridurre la perdita minerale ossea nelle donne in postme-
comprese le donne in gravidanza o che allattano, di
nopausa e negli uomini in età avanzata (2), ma tre studi
1.000 mg per gli uomini tra i 51 e i 70 anni, e di 1.200
clinici randomizzati hanno rilevato che non riducono la
mg per le donne di oltre 50 anni nonché per gli uomini di
frequenza delle fratture nelle donne più anziane (3-5).
oltre 70 d’età (8). Gli integratori di calcio sono disponibili
Un’analisi per sottogruppi del più ampio di questi tre
sotto forma di vari sali, a diverse concentrazioni di calcio
studi, il Women’s Health Initiative (WHI), ha riscontrato
elementare per compensare le carenze nell’apporto ali-
una diminuzione delle fratture tra le donne che sono state
mentare. Il citrato di calcio non richiede acido per il suo
più costanti nell’assumere integratori alimentari a base di
assorbimento, può essere ingerito con o senza cibo ed è
calcio e vitamina D (5). Una metanalisi condotta su
da preferirsi in quei pazienti che assumono inibitori della
uomini e donne di età uguale o superiore a 60 anni ha
pompa protonica o antagonisti dei recettori H2, o che sof-
indicato che la somministrazione minima di 700 UI/die di
frono di acloridria. Il carbonato di calcio dovrebbe essere
vitamina D3 (colecalciferolo), con o senza aggiunta di
assunto con il cibo onde aumentare l’assorbimento del
calcio, può ridurre il rischio di fratture non vertebrali (6).
calcio. Se l’integrazione di calcio supera i 500 mg/die
Un’altra metanalisi effettuata su uomini e donne di età
dovrebbe essere somministrata in dosi suddivise al fine di
uguale o superiore a 50 anni ha evidenziato che la som-
ottimizzarne l’assorbimento.
ministrazione del solo calcio o del calcio associato alla
La vitamina D è necessaria per l’assorbimento ottimale
vitamina D ha ridotto le fratture di ogni tipo, specialmente
del calcio. L’esposizione ai raggi solari determina la sin-
quando venivano usate dosi di calcio ≥ 1200 mg/die e di
tesi della vitamina D a livello cutaneo. Lo stato della vita-
vitamina D ≥ 800 UI/die (7).
mina D può essere monitorato misurando i livelli sierici
Raccomandazioni – La National Osteoporosis Foundation
della 25-idrossi-vitamina D (25-OH-D); viene considerato
raccomanda di considerare l’assunzione di calcio con la
soddisfacente un livello sierico ≥ 20 ng/ml (≥ 50 nmol/l).
dieta il metodo preferenziale per ottenere un apporto ade-
Alcuni esperti hanno suggerito che livelli sierici ≥ 30 ng/
guato di calcio e di ricorrere agli integratori solo quando
ml sarebbero preferibili nei soggetti più anziani per pre-
l’assunzione con la dieta non sia sufficiente. L’Institute Of
venire fratture e cadute (9, 10). Lo IOM consiglia un
18 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
CONTENUTO IN CALCIO
DI ALCUNI ALIMENTI1
Alimento
CONTENUTO IN VITAMINA D
DI ALCUNI ALIMENTI1
Quantità
Contenuto
in calcio (mg)
50 g
50 g
50 g
50 g
250 ml
250 ml
250 ml
100 g
125 ml
125 ml
585
580
573
435
313
300
298
295
156
150
100
100
100
100
100
g
g
g
g
g
110
110
80
74
43
100
100
100
100
100
g
g
g
g
g
257
46
45
39
20
100
100
100
100
100
100
g
g
g
g
g
g
150
130
86
70
60
48
100
100
100
100
100
100
100
100
100
g
g
g
g
g
g
g
g
g
240
186
131
78
49
49
35
32
11
100
100
100
100
100
100
100
g
g
g
g
g
g
g
800
148
144
110
74
38
37
Latticini e formaggi
Grana padano
Parmigiano Reggiano
Emmenthal
Fontina
Latte di mucca scremato
Latte di mucca parzialmente scremato
Latte di mucca intero
Ricotta di mucca
Yogurt da latte intero
Yogurt da latte parzialmente scremato
Cereali e derivati
Crusca di frumento
Muesli
Pane di segale
Corn flakes
Farro
Legumi
Soja secca
Fagioli secchi bolliti
Piselli freschi crudi
Fagioli in scatola
Piselli surgelati
Frutta
Mandorle secche
Fichi secchi
Pistacchi
Uva secca
Lamponi
Arance
Fragole
Mandarini
Pesche
Salmone rosso cotto
Halibut cotto
85 gr
85 gr
Contenuto
di vitamina D (UI)
447
196
Sardine in scatola
85 gr
164
Tonno leggero in scatola
85 gr
154
Latte intero (arricchito)
226 gr
124
Latte scremato (arricchito)
226 gr
115
Aringhe marinate
85 gr
96
Uova intere extra large
28 gr
44
1. Dipartimento dell’agricoltura degli Stati Uniti, National nutrient
database for standard reference, pubblicazione 24. http://www.
ars.usda.gov/nutrientdata. Data di consultazione: 3 ottobre 2011.
apporto giornaliero di vitamina D di 600 UI/die per gli
individui fino a 70 anni d’età e di 800 UI/die per coloro
che hanno superato tale età.
Effetti collaterali – Gli integratori di calcio sono generalmente ben tollerati. Possono insorgere stipsi, gonfiore
intestinale ed eccessiva flatulenza. Fra le donne che assumono integratori di calcio è stato riportato un rischio legsegnalazioni suggeriscono che l’integrazione a base di
calcio potrebbe accrescere il rischio di malattie cardiovascolari, ma nello studio Women’s Health Initiative, condotto su 36.000 donne in postmenopausa randomizzate
in due branche, di cui una trattata con calcio (1.000
mg/die) più vitamina D (400 UI/die) e l’altra con placebo,
l’integrazione a base di calcio e vitamina D durata sette
anni non ha aumentato l’incidenza di infarto miocardico
o di ictus cerebrale (12). Due metanalisi hanno evidenziato un accresciuto rischio di infarto miocardico nei
pazienti randomizzati a un trattamento a base di integratori di calcio con o senza vitamina D rispetto a coloro che
ricevevano placebo (13, 14). Una terza metanalisi non ha
riscontrato alcun aumento significativo delle malattie car-
Pesce
Lattarini
Acciughe o alici fresche
Polpo
Gamberi
Aragosta bollita
Tonno fresco
Merluzzo
Porzione
germente più elevato di calcolosi renale (11). Alcune
Ortaggi e verdure
Cicoria da taglio
Bieta cotta
Carciofi crudi
Spinaci surgelati
Cavolo cappuccio rosso/verde
Germogli di soja
Alimento
1. Da Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione
(www.inran.it/banche_dati.html).
diovascolari nei pazienti che assumevano integratori di
calcio, vitamina D o entrambi i prodotti (15).
L’ipercalciuria e l’ipercalcemia sono manifestazioni di
tossicità della vitamina D. Lo IOM ha stabilito come
limite superiore di sicurezza della vitamina D negli adulti
un massimo di 4.000 UI/die. Alcune segnalazioni hanno
associato livelli sierici di 25-OH-D > 40-50 ng/ml ad un
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
– 19
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
accresciuto rischio di fratture e, forse, ad alcune neoplasie
lente) è il secondo bifosfonato per via orale approvato
maligne (16-18).
dalla FDA per la prevenzione e il trattamento dell’osteo-
BIFOSFONATI – Questi agenti non ormonali riducono il
porosi nelle donne in postmenopausa. Il farmaco è dispo-
riassorbimento dell’osso legandosi ai siti attivi di rimodel-
nibile in formulazioni per monosomministrazione giorna-
lamento del tessuto osseo e inibendo gli osteoclasti. Ali-
liera o settimanale. Negli Stati Uniti una formulazione
menti, integratori di calcio, antiacidi e altri medicamenti
gastroprotetta a rilascio ritardato (Atelvia), approvata per il
contenenti cationi bivalenti, come il ferro, possono inter-
trattamento dell’osteoporosi in postmenopausa, viene
ferire con l’assorbimento dei bifosfonati a livello dell’ap-
assunta immediatamente dopo la prima colazione (22).
parato gastrointestinale. I dati relativi alle fratture nei sog-
Tutte queste formulazioni sembrano avere effetti equipa-
getti in trattamento con bifosfonati per uso orale sono
rabili sulla BMD (23, 24).
disponibili soltanto per le formulazioni in monosommini-
Uno studio clinico della durata di tre anni, condotto su
strazione giornaliera.
1.300 donne in postmenopausa (età media 69 anni) con
Alendronato – L’alendronato (Fosamax-Merck Sharp &
bassa massa ossea e almeno una frattura vertebrale, ha
Dohme, e altri; disponibile anche come medicinale equi-
riscontrato nuove fratture vertebrali in 61 (11%) donne
valente) è un bifosfonato per via orale approvato dalla
trattate giornalmente con risedronato e in 93 (16%)
FDA in monosomministrazione giornaliera o settimanale
donne che prendevano placebo, una differenza significa-
per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi. La
tiva. Anche le fratture non vertebrali sono diminuite
monosomministrazione settimanale sembra essere altret-
significativamente nel gruppo trattato con risedronato
tanto efficace di quella giornaliera nell’aumentare la BMD
rispetto al gruppo che riceveva placebo (33 vs 52). In
e può essere meglio tollerata.
un’estensione di questo studio, le donne sono state riva-
Tra le 1.099 donne che avevano ricevuto alendronato per
cinque anni e che sono state successivamente randomizzate a ricevere per ulteriori cinque anni alendronato
oppure placebo, quelle che avevano proseguito il trattamento con alendronato presentavano una significativa
riduzione delle fratture vertebrali clinicamente riconosci-
lutate un anno dopo aver sospeso il trattamento. La BMD
si è ridotta e gli indicatori del turnover osseo sono ritornati a valori basali. Tuttavia, l’incidenza di nuove fratture
vertebrali è rimasta significativamente più bassa (6,5% vs
11,6%) nelle donne che avevano assunto il risedronato in
precedenza (25).
bili (2,4% vs 5,3%), mentre ciò non si verificava per frat-
Ibandronato – L’ibandronato (Bondronat-Roche, e altri) è
ture a sede non vertebrale (19). Per valutare meglio que-
stato approvato dalla FDA sia per la prevenzione che per
sto dato è stata effettuata un’analisi su un sottogruppo del
il trattamento dell’osteoporosi in postmenopausa. L’iban-
suddetto studio, da cui è emerso che la continuazione del
dronato assunto per via orale in monosomministrazione
trattamento con alendronato per l’intero periodo di 10
giornaliera ha ridotto l’incidenza di fratture vertebrali in
anni ha ridotto significativamente il rischio di fratture non
donne osteoporotiche e ha apparentemente ridotto l’inci-
vertebrali nelle donne con fratture vertebrali i cui T score
denza di fratture non vertebrali in una successiva analisi
della BMD del collo femorale erano ancora -2,5 o anche
effettuata su un piccolo sottogruppo di donne ad alto
più bassi dopo cinque anni di terapia con l’acido alen-
rischio con BMD del collo femorale notevolmente ridotta
dronico (20). Uno studio condotto su 247 donne in post-
(26). L’ibandronato per via orale in monosomministra-
menopausa affette da osteoporosi, trattate con alendro-
zione mensile sembra essere altrettanto efficace nell’au-
nato per un periodo di tempo fino a 10 anni, ha messo in
mentare la BMD ed almeno altrettanto ben tollerato
evidenza che la BMD della colonna vertebrale ha conti-
rispetto all’ibandronato in assunzione giornaliera.
nuato ad aumentare per tutto il periodo dello studio; la
Anche l’ibandronato per via EV è stato approvato per il
percentuale più bassa di fratture vertebrali clinicamente
trattamento dell’osteoporosi in postmenopausa. In uno
diagnosticate si è osservata nelle donne che avevano
studio clinico di non inferiorità, 1.395 donne in postme-
assunto il farmaco per l’intero periodo dello studio (21).
nopausa affette da osteoporosi sono state randomizzate in
Risedronato – Il risedronato (Actonel-Warner Chilcott
tre gruppi posologici; un gruppo ha ricevuto ibandronato
Italy, e altri; disponibile anche come medicinale equiva-
3 mg EV ogni tre mesi, un altro gruppo 2 mg EV ogni due
20 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
mesi e il terzo gruppo 2,5 mg PO al giorno. Dopo due
mento ritardato per monosomministrazione settimanale
anni l’aumento della BMD della colonna vertebrale lom-
(Atelvia in USA, non disponibile in commercio in Italia)
bare (endpoint primario) è risultato significativamente
deve essere assunta immediatamente dopo la prima cola-
maggiore con i due regimi endovenosi rispetto a quello
zione con almeno 120 ml di acqua; dopo l’assunzione il
orale, e rispettivamente 6,3%, 6,4% e 4,8% (27). Due
paziente deve rimanere in posizione eretta per almeno 30
metanalisi hanno evidenziato una riduzione delle fratture
minuti; la diarrea e i dolori addominali sono comparsi più
non vertebrali con la somministrazione di ibandronato in
spesso con questa formulazione rispetto alle compresse
dosi orali elevate o in dosi endovenose; non sono dispo-
giornaliere di risedronato da 5 mg (rispettivamente l’8,8%
nibili, tuttavia, dati diretti sulla protezione dalle fratture
vs 4,9% e 5,2% vs 2,9%).
specificatamente per quanto riguarda l’ibandronato per
La FDA ha ricevuto segnalazioni su 23 pazienti negli Stati
via endovenosa (28, 29).
Uniti e su 31 pazienti in Europa e Giappone nei quali è
Acido zoledronico – L’acido zoledronico (Aclasta-Novar-
stata fatta diagnosi di cancro esofageo durante la terapia
tis Farma, e altri) è il primo bifosfonato approvato dal-
con bifosfonati per via orale (33). La latenza media tra
l’FDA in monosomministrazione annuale per via EV per il
l’uso dei bifosfonati e la diagnosi di cancro è stata ≥ 3
trattamento dell’osteoporosi in donne in postmenopausa
anni negli Stati Uniti e di 2 anni in Europa e Giappone.
(30). Nello studio clinico HORIZON Pivotal Fracture Trial
Uno studio che ha esaminato i dati dei registri nazionali
durato tre anni, si sono verificate nuove fratture dell’anca
europei non ha evidenziato alcun aumento di rischio di
in 52 donne su 3.875 (1,4%), che ricevevano una volta
cancro esofageo nei pazienti che avevano utilizzato più
l’anno 5 mg di acido zoledronico EV, e in 88 donne su
di una prescrizione di un qualsiasi bifosfonato per via
3.861 (2,5%) che ricevevano placebo per via EV, una dif-
orale durante un periodo medio di follow-up di 2,8 anni e
ferenza statisticamente significativa. Anche le altre fratture
una durata di esposizione media ai bifosfonati orali di 2,1
non vertebrali e quelle vertebrali clinicamente diagnosti-
anni (34). In uno studio caso-coorte, oltre 41.000 pazienti
cate sono risultate significativamente diminuite nelle
che assumevano bifosfonati sono stati messi a confronto
pazienti trattate con questo farmaco (31). Non è stato
con un simile numero di controlli, affini per età e sesso,
ancora stabilito quale sia la durata dell’azione, la durata
per un periodo medio di follow-up di circa 4,5 anni; que-
ottimale del trattamento e la sua sicurezza a lungo ter-
sto studio non ha riscontrato incrementi nel rischio di
mine (> 3 anni). Studi effettuati su donne in postmeno-
cancro esofageo nel gruppo trattato con i bifosfonati (35).
pausa affette da osteopenia suggeriscono che un’unica
Con i bifosfonati sono stati riportati forti dolori ossei, arti-
dose di 5 mg per via EV di acido zoledronico può soppri-
colari e muscolari (36). Sono stati anche riportati casi di
mere il turnover osseo e accrescere la BMD per un
infiammazione oculare. Può insorgere ipocalcemia, tipi-
periodo fino ai tre anni (32).
camente in coloro che hanno carenza di vitamina D. La
Effetti collaterali – L’alendronato, il risedronato e l’iban-
somministrazione di bifosfonati per via EV è stata corre-
dronato per via orale possono provocare pirosi gastroeso-
lata a una reazione acuta (febbricola, mialgie e artralgie)
fagea, irritazione esofagea ed esofagite, dolori addomi-
che compare entro uno-tre giorni dall’infusione, special-
nali, diarrea e altri effetti collaterali gastroenterici. Per
mente dopo la prima infusione; questa sintomatologia
assicurare un assorbimento adeguato ed evitare danni
può essere attenuata con l’uso di FANS o di paraceta-
esofagei questi farmaci devono essere assunti, dopo una
molo. Sono state descritte reazioni acute anche dopo l’as-
notte di digiuno, insieme a 230 ml di acqua naturale (non
sunzione di bifosfonati orali in monosomministrazione
gasata) stando in posizione eretta. Dopo aver assunto il
mensile. Con l’impiego cronico dei bifosfonati è stata
farmaco, il paziente non deve ingerire nulla, ad ecce-
descritta l’osteonecrosi dei mascellari (ONJ, Osteonecro-
zione di acqua naturale, per almeno 30 minuti (60 minuti
sis of the Jaw) (37). La maggior parte dei casi si è verificata
dopo l’ibandronato) e deve evitare di sdraiarsi. Gli effetti
in pazienti affetti da cancro o in pazienti immunocom-
collaterali gastroenterici, tuttavia, si sono verificati anche
promessi trattati con bifosfonati per via EV. È stata ripor-
quando i pazienti hanno osservato queste istruzioni. La
tata un debole associazione tra l’uso di bifosfonati e
formulazione gastroprotetta di risedronato ad assorbi-
un’accresciuta incidenza di aritmie atriali (38).
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
– 21
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
ALCUNI FARMACI PER L’OSTEOPOROSI
Farmaco*
Indicazione FDA
Prevenzione (dosaggio)1
Trattamento (dosaggio)1
Alendronato
medicinale equivalente
Fosamax-Merck Sharp & Dohme
Fosamax plus D-Merck Sharp & Dohme
35 mg/sett.
70 mg/sett.
Ibandronato
Bonviva-Roche
150 mg/mese2
150 mg/mese
Risedronato
35 mg/sett.3
150 mg/mese
BIFOSFONATI PER VIA ORALE
70 mg + 2800/5600 UI D3/sett.
medicinale equivalente
Actonel-Warner Chilcott Italy
formulazione gastroprotetta
Actonel 35-Warner Chilcott Italy
35 mg/sett.
BIFOSFONATI PER VIA EV
Ibandronato
Bonviva-Roche4
Acido zoledronico
Aclasta-Novartis4
3 mg EV una volta ogni 3 mesi
–
5 mg EV una volta ogni 2 anni5
5 mg EV una volta/anno
MODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI
Raloxifene
Evista-Daiichi Sankyo
60 mg/die PO
60 mg/die PO
ANTICORPI ANTI-LIGANDO DI RANK
Denosumab
Prolia-Amgen Dompé
60 mg SC ogni 6 mesi
–
CALCITONINA
Calcitonina-Sandoz6
–
100 UI/ml a giorni alterni6
ORMONE PARATIROIDEO
Teriparatide
Forsteo-Lilly
*
1.
2.
3.
4.
5.
6.
20 μg SC/die
–
Possono essere disponibili altre specialità medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
In pazienti con funzione renale normale. La posologia può variare secondo la valutazione del medico.
Dosaggio consigliato in USA. In Italia, Bonviva è indicato solo per il trattamento.
Dosaggio consigliato in USA. In Italia il risedronato è indicato solo per il trattamento.
Medicinale ad esclusivo uso ospedaliero.
Dosaggio consigliato in USA. In Italia, Aclasta è indicato solo per il trattamento.
In Italia Calcitonina-Sandoz è indicata per: la prevenzione della perdita acuta di massa ossea dovuta a improvvisa immobilizzazione; malattia
di Paget; ipercalcemia da tumori. La posologia è differente per le diverse indicazioni.
La FDA ha riportato casi d’insufficienza renale che ha
mento per cinque o più anni con bifosfonati è stato asso-
richiesto la dialisi e casi di morte in pazienti con funzio-
ciato a un’incidenza più elevata di fratture femorali sub-
nalità renale ridotta trattati con acido zoledronico (39).
trocanteriche o diafisarie [Rapporto di probabilità (OR,
Resistenza ossea a lungo termine – L’alendronato può
Odds Ratio) adattato 2,74 e 95% dell’Intervallo di confi-
restare nell’osso fino a 10 anni. Non è noto se la soppres-
denza (CI, Confidence Interval) 1,25-6,02] e a una minor
sione a lungo termine del turnover osseo possa indebolire
incidenza di fratture osteoporotiche tipiche intertrocante-
anziché rafforzare l’osso. In pazienti in trattamento a
riche e del collo femorale (OR 0,76 e 95% del CI 0,63-
lungo termine con alendronato sono stati riportati casi di
0,93) quando paragonato ad un uso transitorio (< 100
fratture atipiche della diafisi femorale in seguito a traumi
giorni). L’impiego di un bifosfonato per oltre cinque anni
a bassa energia (40). In uno studio nidificato di controllo
non è stato accompagnato da un aumento significativo
effettuato su 205.466 donne di età ≥ 68 anni, il tratta-
del rischio di fratture femorali subtrocanteriche o diafisa-
22 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
rie. Tra le oltre 52.000 donne che avevano assunto bifo-
ossea stimolando la formazione di tessuto osseo. La teri-
sfonati per almeno cinque anni, il rischio assoluto stimato
paratide (Forsteo-Lilly), cioè la sequenza 1-34 del PTH, è
di presentare una frattura femorale subtrocanterica o dia-
stata approvata dalla FDA per il trattamento dell’osteopo-
fisaria durante l’anno successivo o entro due anni dal trat-
rosi per una durata massima di due anni (durante l’intero
tamento è stato rispettivamente dello 0,13% e dello
arco di vita del paziente) sia negli uomini che nelle donne
0,22% (41). Alcuni medici sospendono i bifosfonati dopo
in postmenopausa ad alto rischio di fratture.
cinque anni di cura nei pazienti a basso rischio di fratture
La somministrazione di iniezioni di teriparatide una volta
(densità ossea stabile, assenza di fratture nell’anamnesi) e
al dì ha indotto un aumento della BMD e una riduzione
ne riprendono la somministrazione se gli indicatori del
dell’incidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali del
turnover osseo aumentano o se la BMD diminuisce. Non
50% od oltre; è stato anche riscontrato che un ripetuto
esiste, comunque, un parere concorde sulla durata otti-
trattamento dopo un periodo di sospensione del farmaco
male del trattamento a base di bifosfonati.
produce un ulteriore miglioramento della BMD (44, 45).
RALOXIFENE – Il raloxifene (Evista-Daiichi Sankyo, e altri)
Effetti collaterali – Gli effetti collaterali indotti dal PTH
(42) è un modulatore selettivo dei recettori per gli estrogeni
sono nausea, cefalea, capogiri e crampi muscolari. È stata
(SERM, Selective Estrogen Receptor Modulator) che pro-
descritta ipercalcemia, che può essere di solito evitata
duce effetti estrogeno-simili sull’osso ed effetti antiestroge-
limitando l’assunzione di integratori di calcio e di vita-
nici sull’utero e sul seno. È approvato dalla FDA e in Italia
mina D. Sulla base di dati ottenuti su animali di laborato-
sia per la prevenzione che per il trattamento dell’osteopo-
rio, l’FDA ha richiesto che sull’etichetta del prodotto sia
rosi in postmenopausa; il raloxifene ha ridotto il rischio di
presente un’avvertenza circa il rischio d’insorgenza di
fratture vertebrali, ma non di fratture non vertebrali (43).
osteosarcomi.
Effetti collaterali – Nelle pazienti che assumono raloxi-
CALCITONINA – La calcitonina di salmone (Calcitonina
fene possono comparire vampate di calore, crampi alle
Sandoz-Novartis Farma), un ormone peptidico per som-
gambe ed edema periferico. Analogamente agli estrogeni,
ministrazione sottocutanea, intramuscolare e, negli USA,
il raloxifene aumenta il rischio di eventi tromboembolici,
intranasale, è approvata dalla FDA per il trattamento del-
compreso l’ictus cerebrale fatale.
l’osteoporosi in quanto riduce il riassorbimento dell’osso
ESTROGENI – In alcune donne la carenza di estrogeni
tramite l’inibizione della funzione degli osteoclasti. Può
dopo la menopausa è associata a una rapida perdita di
anche avere un effetto analgesico. In uno studio clinico
tessuto osseo. È disponibile un gran numero di prodotti a
della durata di cinque anni, condotto su 1.200 donne
base di estrogeni (vedi Tabella 5) per la prevenzione del-
affette da osteoporosi, sono state riscontrate nuove fratture
l’osteoporosi, ma, dato il loro profilo caratterizzato da
vertebrali in 51 su 287 pazienti (18%) che assumevano
effetti secondari, questi farmaci non vengono più usati
una dose unica di 200 UI/die di calcitonina mediante
come terapia di prima linea per la prevenzione dell’o-
spray nasale e in 70 su 270 pazienti (26%) che riceve-
steoporosi in postmenopausa.
vano placebo, una differenza statisticamente significativa.
Effetti collaterali – L’associazione di un estrogeno con un
L’incidenza di fratture vertebrali con una dose maggiore,
progestinico è stata correlata a un’accresciuta incidenza
pari a 400 UI/die (61 su 278 pazienti, cioè 22%) non è
di eventi coronarici (morti cardiache o infarti del miocar-
risultata significativamente più bassa di quella osservata
dio), ictus cerebrali, embolie polmonari e tumori maligni
con il placebo (46).
del seno. L’impiego a lungo termine degli estrogeni può
Effetti collaterali – Con la calcitonina per via intranasale
anche aumentare il rischio di carcinoma ovarico.
si sono verificate riniti e occasionali epistassi. Con le for-
ORMONE PARATIROIDEO – A differenza di altri farmaci
mulazioni parenterali possono comparire nausea e vam-
disponibili per il trattamento dell’osteoporosi, che agi-
pate di calore. Sono state riportate reazioni allergiche
scono riducendo il turnover osseo, l’ormone paratiroideo
gravi, comprese reazioni anafilattiche.
(PTH, Parathyroid Hormone), somministrato a basse dosi
DENOSUMAB – Il denosumab (Prolia-Amgen Dompé) è
intermittenti per via sottocutanea, aumenta la densità
un anticorpo monoclonale interamente umano anti-
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
– 23
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
ALCUNI PREPARATI ESTROGENICI PER L’OSTEOPOROSI*
Farmaco1
Dosaggio2
ESTROGENI PER VIA ORALE
Etinilestradiolo3
Etinilestradiolo-IBSA farmaceutici cpr 10 μg, 50 μg e 1000 μg
10 μg/die con successivi adattamenti individuali
Tibolone
Livial-Schering-Plough cpr 2,5 mg
1 cpr/die
ASSOCIAZIONI ESTROPROGESTINICHE PER VIA ORALE
Estradiolo-Noretisterone
Activelle-Novo Nordisk4 cpr riv. 1 mg/0,5 mg
1 cpr/die
Medrossiprogesterone + estrogeni coniugati
Premia-Wyeth Lederle4 cpr riv. 0,30 mg/1,5 mg
1 cpr/die
Estradiolo + didrogesterone
Femoston-Abbott Products5 cpr riv. a vari dosaggi
spm
Estradiolo + drospirenone
Angeliq-Bayer cpr riv. 1 mg/2 mg
1 cpr/die
ESTROGENI PER VIA TRANSDERMICA
Estradiolo
medicinale equivalente cerotti transdermici 50 μg/die
Armonil-Imova Pharma cerotti transdermici 25 μg/die, 50 μg/die, 100 μg/die
Climara-Bayer cerotti transdermici 50 μg/die, 100 μg/die
1 cerotto/settimana
1 cerotto ogni 3-4 giorni da 25 μg/die
1 cerotto/settimana
ASSOCIAZIONI ESTROPROGESTINICHE PER VIA TRANSDERMICA
Estradiolo-Levonorgestrel
Combiseven-Theramex cerotti transdermici 50 μg/10 μg/die
Femity-Theramex cerotti transdermici 1,5 mg/0,525 mg
*
1.
2.
3.
4.
5.
1 cerotto/settimana
1 cerotto/settimana
In questa tabella sono elencati alcuni farmaci a base di estrogeni disponibili in Italia. Le indicazioni per questi farmaci comprendono la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa come terapia di seconda scelta.
Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
Tutti i trattamenti qui riportati possono essere continui o ciclici. È a discrezione del medico la scelta di uno o dell’altro trattamento.
Nel caso di somministrazione continua si consiglia la prescrizione contemporanea di un progestinico.
Terapia continuativa.
Terapia a schema combinato continuo o schema continuo sequenziale.
ligando di RANK che inibisce la formazione degli osteo-
Gli effetti del denosumab sulla BMD e sul turnover del-
clasti e riduce il riassorbimento osseo. Somministrato per
l’osso sono reversibili dopo la sospensione del farmaco.
via sottocutanea ogni sei mesi, il farmaco si è dimostrato
Dopo un ciclo terapeutico con denosumab di 24 mesi, gli
capace di aumentare la BMD e di ridurre l’incidenza di
aumenti del turnover osseo si sono verificati dopo tre
nuove fratture vertebrali e dell’anca, nonché di altre frat-
mesi dalla sospensione del farmaco e la riduzione dei
ture non vertebrali nelle donne in postmenopausa (47).
valori della BMD ai livelli pretrattamento si è osservata
Non sono disponibili studi che paragonino in via diretta
dopo uno e due anni dalla cessazione del trattamento
l’efficacia del denosumab e dei bifosfonati nel prevenire
(48). Non è nota la durata ottimale del trattamento a base
le fratture.
di denosumab, e non è disponibile alcun dato sul suo
24 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
impiego in associazione ad altri farmaci anti-osteoporosi.
mantenuto i miglioramenti della BMD ottenuti con il PTH
Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati di
(53). È stato osservato che anche un successivo tratta-
lungo termine, il denosumab dovrebbe essere probabil-
mento con il raloxifene favorisce la prevenzione della
mente riservato a quei pazienti che non hanno risposto ai
perdita ossea dopo sospensione della terapia con PTH
bifosfonati o che non li tollerano.
(54). Non è stato determinato l’effetto sulle fratture pro-
Effetti collaterali – Il denosumab può abbassare i livelli
dotto da questa sequenza terapeutica, ma dato l’abbassa-
sierici del calcio, particolarmente nei pazienti con funzio-
mento della BMD dopo sospensione del PTH, molti
nalità renale compromessa; è controindicato nei pazienti
medici raccomandano di far seguire alla teriparatide un
con ipocalcemia. Negli studi clinici si sono osservati rash
trattamento a base di un bifosfonato.
cutanei, eczemi e dermatiti più frequentemente con il
denosumab che con il placebo. Con il denosumab, più
1.
spesso che con il placebo, sono state osservate anche rare
2.
infezioni gravi, nuove neoplasie maligne e pancreatiti.
3.
L’osteonecrosi dei mascellari, che può insorgere con i
bifosfonati, è stata descritta anche con il denosumab. Non
è noto se la soppressione a lungo termine del rimodellamento dell’osso che si ha con il denosumab possa indebolire l’osso stesso anziché rinforzarlo.
4.
5.
6.
7.
TERAPIA DI ASSOCIAZIONE – È stato dimostrato che
l’impiego delle associazioni di alendronato con un estro-
8.
geno o con il raloxifene produce modesti effetti additivi
9.
sulla BMD e sui marcatori biochimici del turnover osseo.
10.
Resta da stabilire se tali associazioni abbiano un effetto
additivo sulla riduzione del rischio di fratture. Esiste, inol-
11.
tre, la preoccupazione che la terapia di associazione a
12.
base di due diversi agenti antiriassorbimento osseo possa
13.
sopprimere eccessivamente il turnover dell’osso e incre-
14.
mentare il rischio di fratture.
15.
Uno studio effettuato su 126 pazienti, già in trattamento
con alendronato per monosomministrazione orale settima-
16.
17.
nale, ha rilevato che l’aggiunta di PTH sintetico (con
sequenza 1-34) ogni giorno per 15 mesi, oppure a cicli di
18.
tre mesi in trattamento e tre mesi senza trattamento, ha
19.
aumentato la BMD della colonna vertebrale in modo più
consistente rispetto alla somministrazione di alendronato da
solo; gli aumenti della BMD sono risultati simili indipendentemente dal fatto che il PTH fosse somministrato ogni
giorno oppure in modo intermittente (49). Tuttavia, in altri
studi la somministrazione di un bifosfonato prima del PTH
ha ritardato o ha ridotto gli effetti del PTH sulla BMD (50,
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
51). Il raloxifene somministrato prima del PTH può non produrre tali effetti (52). Con tutti questi regimi terapeutici d’associazione non sono disponibili dati relativi alle fratture.
27.
28.
Sono stati riportati riduzioni della BMD dopo la sospensione del PTH; una successiva terapia con alendronato ha
29.
FRAX. WHO Fracture Risk Assessment Tool. Available at www.shef.ac.uk/FRAX.
Accessed October 5, 2011.
RM Daly et al. Calcium- and vitamin D3-fortified milk reduces bone loss at clinically relevant skeletal sites in older men: a 2 year randomized controlled trial. J
Bone Miner Res 2006; 21:397.
AM Grant et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of lowtrauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium or Vitamin
D, RECORD): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 365:1621.
J Porthouse et al. Randomised controlled trial of calcium and supplementation
with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. BMJ
2005; 330:1003.
RD Jackson et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006; 354:669.
HA Bischoff-Ferrari et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a
meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293:2257.
BM Tang et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a
meta-analysis. Lancet 2007; 370:657.
Institute of Medicine of the National Academies. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Available at http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D.aspx. Accessed October 5, 2011.
B Dawson-Hughes et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for
older adults. Osteoporosis Int 2010; 21:1151.
ML Holick et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an
Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;
96:1911.
RB Wallace et al. Urinary tract stone occurrence in the Women’s Health Initiative
(WHI) randomized clinical trial of calcium and vitamin D supplements. Am J Clin
Nutr 2011; 94:270.
J Hsia et al. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation 2007; 115:846.
MJ Bolland et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction
and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010; 341:c3691.
MJ Bolland et al. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access
dataset and meta-analysis. BMJ 2011; 342:d2040.
LWang et al. Systematic review: Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events. Ann Intern Med 2010; 152:315.
KM Sanders et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older
women: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 303:1815.
RZ Stolzenberg-Solomon et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of pancreatic cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers.
Am J Epidemiol 2010; 172:81.
KJ Helzlsouer et al; VDDP Steering Committee. Overview of the Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol 2010; 172:4.
DM Black et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized
trial. JAMA 2006; 296:2927.
AV Schwartz et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and
without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res 2010; 25:976.
HG Bone et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350:1189.
In breve: risedronato a rilascio ritardato. Medical Letter 2011; 40:40.
Monthly risedronate (Actonel) for postmenopausal osteoporosis. Med Lett Drugs
Ther 2008; 50:69.
MR McClung et al. BMD response to delayed-release risedronate 35 mg once-aweek formulation taken with or without breakfast. J Clin Densitom 2010; 13:132;
Poster number 067.
NB Watts et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of
risedronate. Osteoporos Int 2008; 19:365.
CH Chesnut et al. Ibandronate produces significant, similar antifracture efficacy in
North American and European women: new clinical findings from BONE. Curr
Med Res Opin 2005; 21:391.
JA Eisman et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in
postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheumatol
2008; 35:488.
ST Harris et al. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in
women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III
studies. Curr Med Res Opin 2008; 24:237.
A Cranney et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures: a pooled
analysis of individual patient data. Osteoporos Int 2009; 20:291.
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012
– 25
Farmaci per l’osteoporosi in postmenopausa
30. A once-yearly IV bisphosphonate for osteoporosis. Med Lett Drugs Ther 2007;
49:89.
31. DM Black et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356:1809.
32. A Grey et al. Prolonged antiresorptive activity of zoledronate: a randomized, controlled trial. J Bone Miner Res 2010; 25:2251.
33. DK Wysowski. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl
J Med 2009; 360:89.
34. B Abrahamsen et al. More on reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009; 360:1789.
35. CR Cardwell et al. Exposure to oral bisphosphonates and risk of esophageal cancer. JAMA 2010; 304:657.
36. DK Wysowski and JT Chang. Alendronate and risedronate: reports of severe bone,
joint, and muscle pain. Arch Intern Med 2005; 165:346.
37. S Fedele et al. Nonexposed variant of bisphosphonate-associated osteonecrosis of
the jaw: a case series. Am J Med 2010; 123:1060.
38. M Pazianas et al. Atrial fibrillation and bisphosphonate therapy. J Bone Miner Res
2010; 25:2.
39. Reclast (zoledronic acid): Drug Safety Communication – new contraindication and
updated warning on kidney impairment. Available at www.fda.gov. Accessed
October 5, 2011.
40. BA Lenart et al. Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal
women taking alendronate. N Engl J Med 2008; 358:1304.
41. LY Park-Wyllie et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011; 305:783.
42. Raloxifene for postmenopausal osteoporosis. Med Lett Drugs Ther 1998; 40:29.
43. E Barrett-Connor et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast
cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006; 355:125.
44. JS Finkelstein et al. Effects of teriparatide retreatment in osteoporotic men and
women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2495.
45. F Cosman et al. Retreatment with teriparatide one year after the first teriparatide
course in patients on continued long-term alendronate. J Bone Miner Res 2009;
24:1110.
46. CH Chesnut III et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of
osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000; 109:267.
47. Denosumab (Prolia) for postmenopausal osteoporosis. Med Lett Drugs Ther 2010;
52:81.
48. HG Bone et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone tumor markers in postmenopausal women with low bone
mass. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:972.
49. F Cosman et al. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendronate. N Engl J Med 2005; 353:566.
50. BM Obermayer-Pietsch et al. Effects of two years of daily teriparatide treatment on
BMD in postmenopausal women with severe osteoporosis with and without prior
antiresorptive treatment. J Bone Miner Res 2008; 23:1591.
51. S Boonen et al. Effects of previous antiresorptive therapy on the bone mineral density response to two years of teriparatide treatment in postmenopausal women with
osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:852.
52. F Cosman et al. Effect of prior and ongoing raloxifene therapy on response to PTH
and maintenance of BMD after PTH therapy. Osteoporos Int 2008; 19:529.
53. DM Black et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (184) for osteoporosis. N Engl J Med 2005; 353:555.
54. R Eastell et al. Sequential treatment of severe postmenopausal osteoporosis after
teriparatide: final results of the randomized, controlled European Study of Forsteo
(EUROFORS). J Bone Miner Res 2009; 24:726.
Il CIS E LA FORMAZIONE A DISTANZA
C I S
EDITORE
D
A
F
CIS
one
i
z
a
form stanza
a di
Sono aperte le iscrizioni al CISFAD 2012. Il programma formativo, che comprende un pacchetto
di 12 temi con quesiti da svolgere on-line, consente di acquisire 12 crediti validi per il 2012.
Il prezzo per gli abbonati a Treatment Guidelines
comprensivo di IVA è di € 57,00 per tutti
e 12 i pacchetti formativi.
• Farmaci per le infezioni batteriche
• Farmaci per le infezioni sessualmente trasmesse
• Farmaci per i disturbi psicotici
FAD
2012
• Farmaci per la fibrillazione atriale
• Farmaci per le infezioni virali non-HIV
• Farmaci per la broncopneumopatia
croniva ostruttiva
• Scelta dei metodi contraccettivi
Per informazioni
visita il sito all’indirizzo
www.ciseditore.it
alla pagina CISFAD
• Farmaci per la malattia di Parkinson
• Farmaci per l’emicrania
• Farmaci liporegolatori
• Dieta e farmaci per perdere peso
• Farmaci per l’ADHD
26 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 3, 2012