Guidelines - Cis Editore

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Vol. 11 (numero 9) settembre 2013
The Medical Letter®
Guidelines
Ed
ito
re
Treatment
Pubblicato da The Medical Letter, Inc.,
1000 Main Street, New Rochelle, N.Y. 10801
Edito in Italia da CIS Editore S.r.l.
Via San Siro 1, Milano
www.ciseditore.it
Tabelle
Alcuni farmaci per la depressione
Interazioni farmacologiche di ISRS e ISRN
Farmaci per uso orale nel disturbo bipolare
Alcune interazioni di farmaci antimaniacali
e anticonvulsivanti
Alcuni antipsicotici parenterali
Antipsicotici orali
Alcuni effetti collaterali degli antipsicotici
di seconda generazione
Alcune interazioni degli antipsicotici
di seconda generazione
p. 78
p. 82
p. 83
p. 84
p. 85
p. 86
p. 87
p. 88
Farmaci per i disturbi psichiatrici
La somministrazione di farmaci non rappresenta l’unico
trattamento delle malattie psichiatriche. La psicoterapia
resta un elemento importante nella gestione di questi
disturbi, e in molti casi può anche essere adottata una
terapia cognitivo-comportamentale (CBT, Cognitive
Behavioural Therapy). La terapia elettroconvulsivante
ralmente ben tollerati e relativamente sicuri. Non esiste
alcuna prova evidente di una diversa efficacia tra i
diversi ISRS. La fluoxetina è l’unico ISRS approvato dalla
FDA per il trattamento della depressione maggiore nei
bambini e negli adolescenti. L’escitalopram, che è l’enantiomero attivo del citalopram è approvato per il trattamento della depressione negli adolescenti. Anche gli
efficacia e sicurezza, e può essere usata laddove i far-
inibitori della ricaptazione della serotonina e della nora-
maci antipsicotici non risultino efficaci o non possano
drenalina (ISRN) rientrano nelle alternative di prima
essere usati.
scelta per il trattamento della depressione maggiore. Non
CI
S
(ECT, Electroconvulsive Therapy) ha una lunga storia di
è ben chiaro se gli ISRN offrano una maggiore efficacia
FARMACI PER LA DEPRESSIONE
La maggior parte dei farmaci approvati dalla FDA per il
trattamento della depressione è elencata nella tabella a
p. 78. È possibile che un miglioramento avvenga già
13
entro le prime due settimane di terapia; tuttavia, perché si
abbiano effetti positivi sostanziali possono essere necessarie anche quattro-otto settimane. I farmaci antidepressivi inducono una risposta positiva nel 50-60% circa
degli adulti affetti da depressione maggiore e una remissione clinica nel 30% circa dei pazienti; con diversi cicli
20
di terapia e/o con la somministrazione di più farmaci,
l’80% dei pazienti risponderà al trattamento, almeno in
modo temporaneo.
rispetto agli ISRS.
ALTRI FARMACI – Il bupropione può essere usato quale
alternativa a un ISRS nei pazienti depressi nei quali i sintomi d’ansia non sono gravi. Ha un effetto stimolante
anziché sedativo, e non determina né aumento ponderale, né effetti collaterali sulla sfera sessuale, né aumenta
il rischio di emorragie. La mirtazapina può essere utile
quando l’insonnia è un sintomo importante; inoltre, date
le sue proprietà oressiche e favorenti l’aumento ponderale, può essere utile nei pazienti depressi con marcata
anoressia. Il trazodone, che è anche un sedativo, trova
frequente uso a basse dosi assieme a un ISRS nei pazienti
che soffrono d’insonnia (1). Il vilazodone (non disponibile
in commercio in Italia) è un ISRS e anche un agonista
ISRS e ISRN – Gli inibitori selettivi della ricaptazione
parziale del recettore 1a della serotonina. Alcuni dati,
della serotonina (ISRS) sono consigliati come trattamento
seppure limitati, indicano che può essere un efficace anti-
di prima scelta della depressione maggiore. Sono gene-
depressivo (2).
©
EDITOR IN CHIEF: Mark Abramowicz, M.D.; EXECUTIVE EDITOR: Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School; EDITOR: Jean-Marie Pflomm, Pharm.D.; ASSISTANT EDITORS, DRUG INFORMATION: Susan M.
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Vanderbilt University School of Medicine; CONTRIBUTING EDITORS: Carl W. Bazil, M.D., Ph.D., Columbia University College of Physicians and Surgeons; Vanessa K. Dalton, M.D., M.P.H., University of Michigan Medical School; Eric J.
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Sandip K. Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine;
SENIOR ASSOCIATE EDITORS: Donna Goodstein, Amy Faucard; ASSOCIATE EDITOR: Cynthia Macapagal Covey; EDITORIAL FELLOWS: Vince Teo B.Sc. Phm, Sunnybrook Health Sciences Centre; MANAGING EDITOR: Susie Wong;
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MARKETING COMMUNICATIONS: Joanne F. Valentino; VICE PRESIDENT AND PUBLISHER: Yosef Wissner-Levy. Copyright © 2013. The Medical Letter, Inc. (ISSN 1541-2792). EDIZIONE IN LINGUA ITALIANA: DIRETTORE
RESPONSABILE: Laura Brenna; TRADUZIONE E CURATELA: Dr. Santi Amoroso; EDITING: Domenico Lombardini; PROGETTO GRAFICO E IMPAGINAZIONE: Barbara Capozzi, Yvonne Cosi. - Stampa: Arti Grafiche Colombo s.r.l., Gessate
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Guidelines: una copia € 8,50, abb. annuo € 99,00. La riproduzione o trasmissione su qualsiasi supporto totale o parziale di articoli, note, tabelle, dati, pubblicati sulla edizione italiana o americana di Treatment Guidelines deve essere preventivamente
autorizzata dall’editore. Nessuna parte della pubblicazione può, comunque, essere riprodotta, trasmessa o usata a scopo promozionale o pubblicitario.
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Farmaci per i disturbi psichiatrici
ACLUNI FARMACI PER LA DEPRESSIONE
Citalopram
(medicinale equivalente)
(Elopram-Lundbeck Italia)
(Cinavol-Genetic SPA)
Escitalopram
(Cipralex-Lundbeck Italia)
Alcune
formulazioni
disponibili
Dosaggio iniziale
negli adulti
Dosaggio abituale
negli adulti
Costo
(euro)1
cpr 20-40 mg
20 mg una volta/die
40 mg una volta/die2
14,57
29,01
14,57
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Farmaco*
cpr 10-20 mg
10 mg una volta/die
10-20 mg una volta/die
25,41
Fluoxetina
(medicinale equivalente)
(Prozac-Eli Lilly)
(Azur-Biores Italia)
cpr o cps 20 mg
10-20 mg una volta/die
20 mg una volta/die
6,53
11,60
6,53
Paroxetina cloridrato
(medicinale equivalente)
(Seroxat-GlaxoSmithKline)
cpr 20 mg
20 mg una volta/die
20 mg una volta/die
9,60
cpr 20 mg
10 mg una volta/die
20 mg una volta/die
9,62
cpr 50-100 mg
50 mg una volta/die
50-100 mg una volta/die
6,00
13,18
60 mg una volta/die
56,23
Paroxetina mesilato
(Daparox-Angelini)
Sertralina
(medicinale equivalente)
(Zoloft-Pfizer Italia)
Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)
Duloxetina
(Cymbalta-Eli Lilly)
30-60 mg una volta/die
CI
S
cps 30-60 mg
Venlafaxina
(medicinale equivalente)
(Efexor-Pfizer Italia)
cpr e cps 37,5-75-150 mg
75 mg una volta/die
75 mg tid
36,00
48,21
Amitriptilina
(Adepril-Teofarma)
cpr 10-25 mg
50-100 mg una volta/die
150 mg una volta/die
o suddivisi in più dosi
9,30
Imipramina
(Tofranil-Amdipharm)
cpr 10-25 mg
25-50 mg una volta/die
100-150 mg una volta/die
o suddivisi in più dosi
7,58
Nortriptilina
(Noritren-Lundbeck Italia)
cpr 10-25 mg
75-100 mg una volta/die3
150 mg una volta/die
o suddivisi in più dosi
17,34
Antidepressivi triciclici (TCA)
13
Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)
Fenelzina solfato
(Margyl-Dimensione Ricerca)
cpr 15 mg
15 mg tid
15 mg a giorni alterni4
11,84
Selegilina5
(Jumex-Chiesi Farmaceutici)
cpr 5-10 mg
6 mg/24 ore
6, 9, 12 mg/24 ore
-
cpr 150-300 mg
150 mg una volta/die
150 mg o 300 mg una volta/die
34,20
cpr 5-30 mg
15 mg una volta/die
30-45 mg una volta/die
16,17
20,84
cpr 50-75-100-150 mg
75 mg bid
150 mg una volta/die
(RP)
300 mg suddivisi bid
150-375 mg una volta/die
(RP)
27,06
Altri antidepressivi
20
Bupropione
(Elontril-GlaxoSmithKline)
Mirtazapina
(medicinale equivalente)
(Remeron-MSD Italia)
Trazodone
(Trittico-Angelini)
©
* Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
1. Costo al pubblico per un trattamento di 30 giorni al più basso dosaggio abituale indicato in tabella.
2. La dose giornaliera non dovrebbe superare 40 mg (20 mg nei pazienti di più di 60 anni, nei pazienti con insufficienza epatica, e per i metabolizzatori lenti del CYP2C19, o nei soggetti trattati con un inibitore di CYP2C19).
3. In Italia la dose iniziale consigliata è di 25 mg 2-3 volte al giorno.
4. Dosaggio consigliato in Italia. Il dosaggio abituale consigliato negli USA è di 30 mg bid.
5. In Italia la selegilina è indicata per le sindromi psico-organiche primarie o per il morbo di Parkinson con dosaggi diversi da quelli indicati in
tabella. Si è preferito dunque non indicare il prezzo.
78 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
Farmaci per i disturbi psichiatrici
faxina o desvenlafaxina sono stati riportati casi di risultati
sant) e gli inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)
falsi-positivi in saggi immunologici sulle urine per il rile-
restano valide alternative per i pazienti con depressione
vamento di fenciclidina e di amfetamina.
da moderata a grave che non rispondono ad altre terapie.
EFFETTI COLLATERALI – ISRS – Gli ISRS sono associati
ad effetti collaterali quali irrequietezza e disturbi del
sonno. Altri effetti collaterali indotti dagli ISRS sono nausea, diarrea, cefalea, capogiri, affaticamento e disfunzioni
sessuali (come riduzione della libido, disturbi dell’eccitazione, e anorgasmia). Nei bambini è più frequente un
aumento dell’attività motoria. Gli effetti a lungo termine
di questi farmaci sulla crescita, sullo sviluppo della personalità e sul comportamento dei bambini non sono noti.
Un aumento significativo di peso si verifica in alcuni
pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con un
ISRS. Gli ISRS possono causare iposodiemia, in particolare nei pazienti anziani. Nelle donne anziane questi farmaci sono stati associati a un possibile aumento del
rischio di fratture a sede non vertebrale (3). Gli ISRS pos-
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Gli antidepressivi triciclici (TCA, Tricyclic Antidepres-
ALTRI FARMACI – I TCA provocano comunemente effetti
secondari anticolinergici (ritenzione urinaria, stipsi, secchezza delle fauci, visione offuscata e confusione mentale), ipotensione arteriosa ortostatica, aumento ponderale, sedazione e disfunzioni sessuali. Possono anche
causare ritardi nella conduzione cardiaca, con conseguenti possibili aritmie. Il sovradosaggio dei TCA è più
pericoloso di quello degli ISRS.
Gli effetti collaterali degli IMAO sono disturbi del sonno,
ipotensione arteriosa ortostatica, disfunzioni sessuali e
aumento ponderale. Le interazioni con farmaci serotoninergici, bupropione, farmaci simpaticomimetici e cibi ricchi di tiramina possono provocare una sindrome serotoninergica o una crisi ipertensiva, che potrebbero essere
entrambe fatali. Gli effetti inibitori degli IMAO sugli
enzimi possono persistere fino a due settimane dopo l’interruzione della terapia.
loro attività inibente la captazione della serotonina da
Il bupropione può provocare agitazione, ansia, insonnia,
parte delle piastrine. Gli ISRS producono vari effetti sugli
cefalea, nausea, anoressia e reazioni di ipersensibilità. A
isoenzimi CYP450 e possono interagire con numerosi
seconda della dose somministrata, possono verificarsi
altri farmaci (vedi Tabella 2). Il citalopram, ma anche l’e-
crisi convulsive; il farmaco è controindicato nei pazienti
scitalopram, possono indurre un significativo prolunga-
che presentano disturbi digestivi poiché tali soggetti
mento del tratto QT (4, 5).
hanno una maggiore incidenza di crisi convulsive se trat-
CI
S
sono anche aumentare il rischio di emorragie, vista la
tati con bupropione. La mirtazapina può provocare seda-
si possono manifestare effetti da astinenza, quali nervosi-
zione, aumento dell’appetito e del peso corporeo, capo-
smo, ansia, irritabilità, sensazione di shock elettrico,
giri, secchezza delle fauci e stipsi. Di raro riscontro sono
attacchi di pianto, capogiri, sensazione di testa vuota,
stati casi di neutropenia accompagnata da febbre.
insonnia, confusione mentale, difficoltà di concentra-
Il vilazodone ha un profilo di effetti collaterali simile a
zione, nausea e vomito. Questi effetti sono più marcati
quello degli ISRS; secondo alcuni, questo farmaco pro-
con l’uso della paroxetina, a causa della sua breve emi-
voca meno aumento ponderale o meno disfunzioni ses-
vita, e sono meno probabili con la fluoxetina, data la sua
suali, ma le prove a sostegno di tutto ciò sono insuffi-
20
lunga emivita.
13
Quando la terapia con ISRS viene interrotta bruscamente
cienti (2). Il trazodone può provocare sonnolenza,
e duloxetina sono simili a quelli degli ISRS, ma possono
done è associato a sonnolenza, secchezza delle fauci,
comprendere anche una maggiore sudorazione, tachicar-
nausea, capogiri e, raramente, casi di insufficienza epa-
dia e ritenzione urinaria. Quando la terapia con questi far-
tica che hanno richiesto il trapianto di fegato; ciò ha
maci viene interrotta si possono avere gravi sintomi da
determinato il ritiro del farmaco dal commercio sia in
astinenza, specialmente con venlafaxina e desvenlafaxina
Canada che in Europa nonché l’interruzione della sua
in ragione della loro breve emivita. Gli ISRN possono
produzione negli Stati Uniti.
©
ISRN – Gli effetti collaterali di venlafaxina, desvenlafaxina
ipotensione arteriosa ortostatica e priapismo. Il nefazo-
indurre un aumento dose-dipendente della pressione arte-
Tendenze suicidarie – I foglietti illustrativi di tutti gli anti-
riosa che dovrebbe essere controllata prima di iniziare la
depressivi presentano un riquadro contenente un’avver-
somministrazione di un ISRN, e monitorata durante tutto il
tenza circa la possibilità che il farmaco induca tendenze
corso del trattamento. Nei pazienti che assumono venla-
suicidarie. Un’analisi effettuata dalla FDA su studi con-
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
– 79
Farmaci per i disturbi psichiatrici
GRAVIDANZA – Sia la depressione materna non trattata
è riportato nei foglietti illustrativi di questi farmaci, ha
sia l’uso degli ISRS durante la gravidanza sono stati asso-
messo in evidenza un rischio maggiore di tendenze suici-
ciati a ritardi dello sviluppo fetale, nascite premature e
darie in bambini, adolescenti e giovani adulti (età uguale
o inferiore a 24 anni) trattati con un antidepressivo.
Anche un recente riesame del Cochrane database ha
messo in evidenza che gli antidepressivi aumentano il
rischio di ideazione e di comportamento di natura suicida
in bambini e adolescenti (6). Non è stato dimostrato, tuttavia, alcun incremento di suicidi portati a termine (non si
è avuto alcun suicidio negli studi sui bambini riportati
dalle FDA), e l’argomento continua a rimanere materia di
dibattito. Tutti i bambini, gli adolescenti e gli adulti
depressi, indipendentemente dal fatto che vengano o
meno trattati con farmaci, dovrebbero essere monitorati
per i loro pensieri e comportamenti suicidari.
Sindrome serotoninergica – Tutti i farmaci serotoninergici
possono provocare una sindrome serotoninergica, una
sindrome rara ma potenzialmente fatale, caratterizzata da
neonati a basso peso corporeo (8, 9). È stato riportato che
i nati da madri trattate con ISRS durante il terzo trimestre
di gravidanza presentano una sindrome comportamentale
neonatale autolimitantesi, devono ricorrere all’assistenza
in un’unità di cura intensiva neonatale e rischiano con
maggiore probabilità di sviluppare un’ipertensione pol-
monare persistente (10, 11). La paroxetina è classificata in
categoria D (evidenza positiva di rischio fetale negli
esseri umani) per il suo uso in gravidanza, a causa di un
rischio maggiore di malformazioni cardiovascolari e di
difetti di altro tipo nei neonati da madri trattate durante il
primo trimestre di gestazione (12). È stata messa in dubbio anche la sicurezza di altri ISRS durante il primo tri-
mestre di gravidanza (13, 14); tutti questi farmaci, ad
eccezione della paroxetina, sono classificati in categoria
C (effetti fetali sfavorevoli negli animali oppure assenza di
studi relativi alla riproduzione sugli animali, e mancanza
di studi adeguati sugli esseri umani). Nel complesso, il
CI
S
un’alterazione dello stato mentale, febbre, tachicardia,
Ed
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re
trollati con placebo sugli antidepressivi, un cui riassunto
ipertensione arteriosa, agitazione, tremore, mioclonia,
rischio di malformazioni congenite in seguito alla sommi-
iperreflessia, atassia, scoordinazione, diaforesi, brividi e
nistrazione di ISRS in gravidanza appare molto basso (15,
sintomi gastrointestinali. La sindrome serotoninergica
16). Uno studio di controllo delle caratteristiche materne
compare più comunemente quale risultato di interazioni
non ha messo in evidenza alcun aumento di mortalità
con altri farmaci.
perinatale nel gruppo di donne trattate con ISRS (17).
Gli studi effettuati con gli ISRN in gravidanza sono limi-
maci serotoninergici e gli IMAO non devono essere som-
tati (13) ma l’esposizione a tali farmaci durante il terzo
ministrati insieme o entro due settimane l’uno dall’altro.
trimestre può provocare una sindrome comportamentale
Alcuni farmaci con attività inibitoria sulle MAO, come
neonatale autolimitantesi. L’uso dei TCA nella tarda gra-
l’agente antimicrobico linezolid (Zyvoxid-Pfizer Italia) e
vidanza è stato associato a irrequietezza e convulsioni
13
A causa del rischio della sindrome serotoninergica, i far-
nei neonati. Gli IMAO sono classificati in categoria C per
metorfano, sumatriptan (Imigran-GlaxoSmithKline; dispo-
l’uso in gravidanza, ma dato che le interazioni farmaco-
nibile anche come medicinale equivalente), il tramadolo
logiche e alcuni alimenti possano causare crisi iperten-
(Adamon-Meda Pharma, e altri; disponibile anche come
sive, alcuni medici consigliano di non usarli. Mancano i
medicinale equivalente), il metadone e l’erba di San Gio-
dati sulla sicurezza dell’uso di altri classi di antidepressivi
vanni possono non essere riconosciuti come medicinali
in gravidanza.
serotoninergici, ma possono nondimeno causare una sin-
I dati sugli effetti comportamentali a lungo termine del-
drome serotoninergica quando assunti assieme a un ISRS
l’esposizione agli antidepressivi in utero sono limitati;
o un ISRN (7).
uno studio retrospettivo ha evidenziato ritardi (pur sem-
Mania – Tutti gli antidepressivi possono indurre sintomi
pre nei limiti della norma) nel mettersi a sedere e nell’ini-
maniacali, più frequentemente nei pazienti con disturbo
ziare a camminare in bambini che sono stati esposti agli
bipolare. Prima di iniziare una terapia antidepressiva, i
antidepressivi durante la gestazione (18).
©
20
alcuni farmaci serotoninergici, come l’antitussivo destro-
pazienti dovrebbero essere sottoposti ad anamnesi per
SCELTA DEI FARMACI – Prima scelta – Come terapia di
individuare un’eventuale storia (personale o dei parenti di
prima scelta della depressione maggiore, potrebbero
1° grado) di mania, ipomania o altre evidenze di disturbi
essere usati un ISRS, un ISRN, bupropione o mirtazapina,
bipolari.
ma la gran parte degli specialisti inizia con un ISRS. La
80 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
Farmaci per i disturbi psichiatrici
depressivi recidivanti, la terapia di mantenimento a lungo
filo di effetti collaterali o dalle loro diverse interazioni far-
termine può ridurre il rischio di altre recidive.
macologiche. Negli adulti, tenuto conto di ciò e anche
TERAPIA NON FARMACOLOGICA – Le psicoterapie, in
del fattore economico, la sertralina o l’escitalopram
potrebbero essere una ragionevole terapia di prima scelta
per il trattamento della depressione. La fluoxetina
potrebbe essere una buona scelta per il trattamento di
bambini, adolescenti e giovani adulti con depressione.
Seconda scelta – Quando i pazienti mostrano una risposta scarsa o addirittura nulla a un tentativo adeguato di
trattamento con un ISRS, molti specialisti passano a un
altro farmaco antidepressivo, o associano due antidepressivi di classi diverse, come un ISRS e bupropione, altrimenti aggiungono un altro farmaco, come un antipsicotico di seconda generazione (19). Gli IMAO non
dovrebbero essere usati assieme a un ISRS o a un ISRN, e
neppure insieme a un altro IMAO, per il rischio di una
Ed
ito
re
scelta tra i vari ISRS può essere determinata dal loro pro-
particolar modo la terapia cognitivo-comportamentale
(CBT, Cognitive Behavioural Therapy) e la terapia interpersonale (IPT; Interpersonal Therapy), sono trattamenti
efficaci della depressione. La terapia elettroconvulsivante
(ECT) è altamente efficace nella depressione di grado
severo, nella depressione associata a psicosi o a disturbo
bipolare, e nella depressione refrattaria ai farmaci (23).
L’ECT può essere adoperata durante la gravidanza. La stimolazione del nervo vago (VNS, Vagus Nerve Stimulation) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS,
Transcranial Magnetic resonance Stimulation) sono altri
trattamenti approvati dalla FDA per il trattamento della
depressione refrattaria alle terapie farmacologiche, ma un
breve studio clinico effettuato con la VNS non ha messo
in evidenza una risposta statisticamente significativa (24,
sindrome serotoninergica.
In uno studio clinico controllato, condotto su pazienti
e non ha apparentemente alcun effetto collaterale di
natura cognitiva. Gli studi effettuati sulla TMS hanno
CI
S
affetti da depressione maggiore che non avevano risposto
25). A differenza dell’ECT, la TMS non richiede anestesia
a un trattamento di 12 settimane con l’ISRS citalopram, o
che non lo avevano tollerato, il passaggio agli antidepressivi bupropione, sertralina o venlafaxina a rilascio
prolungato ha determinato una remissione rispettivamente del 26%, 27% e 28% dei pazienti; nello studio,
però, non è stato incluso né un gruppo placebo, né un
gruppo che avesse continuato la terapia a base di citalopram (20).
dimostrato percentuali di risposta e di remissione simili a
quelle dei farmaci antidepressivi; la TMS può essere una
ragionevole alternativa terapeutica quando i pazienti non
tollerino o non rispondano ai medicinali antidepressivi,
tuttavia è molto onerosa in termini di costo e tempo (trecinque volte a settimana per svariate settimane), e la sua
efficacia è risultata limitata ai pazienti che non avevano
risposto a diversi medicinali.
Un rinforzo terapeutico con aggiunta di farmaci antipsi-
13
cotici può risultare utile quando la risposta agli agenti
FARMACI PER IL DISTURBO BIPOLARE
possono provocare effetti collaterali, come aumento pon-
Alcuni farmaci per uso orale usati per il trattamento del
derale e acatisia (21, 22). La quetiapina e anche l’aripi-
disturbo bipolare sono elencati nella tabella a p. 83.
prazolo per via orale sono approvati dalla FDA per il trat-
Anche durante la terapia di mantenimento, sono comuni
tamento aggiuntivo dei disturbi depressivi maggiori.
le recidive degli episodi maniacali o, più di frequente, di
Un’associazione a dose fissa di olanzapina e fluoxetina è
quelli depressivi (26).
20
antidepressivi non è adeguata; questi farmaci, tuttavia,
approvata dalla FDA per il trattamento della depressione
resistente ad altre terapie.
TERAPIA DI MANTENIMENTO – Il litio è generalmente il
farmaco di prima scelta per la terapia di mantenimento
del disturbo bipolare. Nella terapia di mantenimento
depressiva è ottenere una completa remissione della sin-
sono molto usati anche i farmaci antiepilettici, quali il
tomatologia, poiché la risposta parziale è associata a un
sodio valproato e la carbamazepina, nonostante l’evi-
rischio maggiore di recidiva. In occasione del primo epi-
denza suggerisca che questi farmaci sono meno efficaci
©
Terapia di mantenimento – L’obiettivo della terapia anti-
sodio di depressione, numerosi esperti raccomandano di
del litio nel prevenire le recidive. L’anticonvulsivante
continuare il trattamento antidepressivo alle stesse dosi,
lamotrigina è particolarmente efficace nella prevenzione
per almeno sei-nove mesi dopo la remissione, al fine di
della depressione recidivante nel disturbo bipolare. La
consolidare la guarigione. Nei pazienti con episodi
terapia di mantenimento con il solo litio o con quest’ul-
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
– 81
Farmaci per i disturbi psichiatrici
ALCUNE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE DI ISRS E ISRN
Citalopram
Metabolizzato da 2C191 e3A4
Escitalopram
Metabolizzato da 2C191 e da e3A4
Fluoxetina
Metabolizzato da 2D61 e 2C9
Forte inibitore di 2D6
Moderato inibitore di 2D6
Paroxetina
Metabolizzato da 2D6
Forte inibitore di 2D6
Sertralina
Metabolizzato da 2C19
Moderato inibitore di 2D6
Venlafaxina
Metabolizzato da 2D61 e 3A4
Desvenlafaxina
Metabolizzato da 3A4
Debole inibitore di 2D6
Duloxetina
Metabolizzato da 1A21 e da 2D6
Moderato inibitore di 2D6
1. Via metabolica principale
Commenti
Ed
ito
re
CYP400
Dose massima di 20 mg/die in scarsi metabolizzatori
2C19 o in presenza di inibitori di 2C19; concentrazioni
sieriche maggiori aumentano il rischio di prolungamento QT;
evitare l’uso con altri farmaci che prolungano il tratto QT
Basso potenziale di interazioni: possono rendersi
necessari aggiustamenti della dose in presenza
di inibitori di 2C19; può prolungare il tratto QT
Può ridurre l’efficacia del tamoxifene; può aumentare
le concentrazioni di substrati di 2D6; la lunga emivita è un
problema potenziale in caso di interazioni
Può ridurre l’efficacia del tamoxifene; può aumentare le
concentrazioni di substrati di 2D6; in presenza di inibitori di
2D6 può essere necessario ridurre le dosi di paroxetina
Basso potenziale di interazioni
Basso potenziale di interazioni; le concentrazioni sieriche
possono essere aumentate da inibitori di 3A4
Basso potenziale di interazioni; ridurre la dose di substrati
di 2D6 se somministrati assieme a 400 mg di desvenlafaxina
Evitare i forti inibitori di 1A2; gli inibitori di 2D6 possono far
aumentare le concentrazioni di duloxetina; la duloxetina fa
aumentare le concentrazioni di farmaci che sono substrati di 2D6
CI
S
Farmaco
timo in associazione a sodio valproato, carbamazepina o
non è pertanto consigliata. Per il trattamento della depres-
lamotrigina riduce il rischio di episodi maniacali o
sione nei pazienti affetti da disturbo bipolare, il litio
depressivi recidivanti.
induce effetti protettivi contro il suicidio e l’autolesionismo (28). Non è invece chiara l’efficacia del sodio val-
essere efficaci nel prevenire le recidive degli episodi
proato nel trattamento della depressione nei pazienti
maniacali e depressivi, specie quando assunti assieme al
bipolari (29). L’antipsicotico quetiapina o una combina-
litio. Una formulazione di risperidone a rilascio prolun-
zione di olanzapina e fluoxetina hanno dimostrato effica-
gato (Risperdal-Janssen-Cilag), somministrata per via IM
cia nel trattamento della depressione nei pazienti affetti
ogni due settimane, è stata approvata dalla FDA per la
da disturbo bipolare. Per questa indicazione può essere
terapia di mantenimento, e può essere utile nei pazienti
efficace anche la lamotrigina.
con frequenti recidive, soprattutto in caso di scarsa com-
TERAPIE ALTERNATIVE – Una benzodiazepina, come il
pliance.
lorazepam può essere utile quando si rende necessaria la
13
Anche gli antipsicotici di seconda generazione possono
TRATTAMENTO DELLA MANIA – Il litio, il sodio val-
somministrazione di un farmaco aggiuntivo per trattare
insonnia, agitazione o ansia, ma i pazienti bipolari sono a
un’efficacia similare nel trattamento della mania (27). Sia
rischio di farmaco-dipendenza. Alcuni clinici hanno ado-
il litio che il sodio valproato possono richiedere giorni o
perato la clozapina per il trattamento della mania resi-
anche settimane prima di avere un pieno effetto terapeu-
stente agli altri farmaci. L’ECT è efficace per il trattamento
tico; spesso i pazienti con episodi maniacali possono
sia della mania acuta sia della depressione acuta, e può
necessitare di un trattamento aggiuntivo con un farmaco
essere particolarmente utile contro la mania refrattaria ai
antipsicotico oppure di una terapia temporanea con una
farmaci e nelle donne incinte.
benzodiazepina.
EFFETTI COLLATERALI – Nei primi giorni e settimane di
©
20
proato e gli antipsicotici di seconda generazione hanno
TERAPIA DELLA DEPRESSIONE – Nei pazienti con
trattamento con il litio possono comparire nausea e affa-
disturbo bipolare, la monoterapia a base di farmaci anti-
ticamento, anche quando i livelli sierici del farmaco si
depressivi può aumentare il rischio di episodi maniacali e
mantengono entro i valori raccomandati. Tremore, sete,
82 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
Farmaci per i disturbi psichiatrici
ALCUNI FARMACI PER IL DISTURBO BIPOLARE
Alcune
formulazioni
disponibili
Dosaggio iniziale
negli adulti1
Dosaggio abituale
negli adulti1
Costo
(euro)2
cpr 150-300 mg
900-1800 mg suddivisi
tid o qid
900-1200 mg suddivisi
tid o qid
4,46
4,93
cpr 200-400 mg
200-600 mg suddivisi
tid-qid
400-1200 mg suddivisi
bid o tid
5,21
cpr 200-400 mg
200-600 mg suddivisi bid o tid
400-1200 mg suddivisi bid
5,85
Farmaci antimania
Litio carbonato3,4
(medicinale equivalente)
(Carbolithium-Teva Italia)
Anticonvulsivanti
Carbamazepina
(medicinale equivalente)5
(Tegretol-Novartis Farma)5
a rilascio prolungato
(Tegretol-Novartis Farma)6
Ed
ito
re
Farmaco*
6,47
Lamotigrina
(medicinale equivalente)4
(Lamictal-GlaxoSmithKline)4
cpr 25-50-100-200 mg
cpr 5-25-50-100-200 mg
25 mg una volta/die7
25 mg una volta/die7
200 mg una volta/die
200 mg una volta/die
27,00
29,68
Valproato
(medicinale equivalente)
(Depakin-Sanofi Aventis)5
cpr 500 mg
cpr 200-500 mg
250 mg tid
250 mg tid
1500-2000 mg suddivisi bid
1500-2000 mg suddivisi bid
24,51
17,75
750 mg/die suddivisi8
1500-2000 mg suddivisi bid8
24,51
37,71
Antipsicotici di seconda generazione
CI
S
a rilascio prolungato
(medicinale equivalente)
cpr 300-500 mg
(Depakin Chrono-Sanofi Aventis)
Aripiprazolo3,4,6
(Abilify-Bristol-Myers Squibb)
cpr 5-10-15 mg
15 mg una volta/die
15-30 mg una volta/die
150,52
Asenapina maleato3,6
(Sycrest-Lundbeck Italia)
cpr sublinguali 5-10 mg
10 mg bid
5-10 mg bid
150,52
Olanzapina3,4,6
(medicinale equivalente)
(Zyprexa-Eli Lilly)
(Arkolamyl-Mylan Spa)
cpr 2,5-5-10 mg
cpr 2,5-5-10 mg
cpr 5-10 mg
10-15 mg una volta/die
10-15 mg una volta/die
10-15 mg una volta/die
5-20 mg una volta/die
5-20 mg una volta/die
5-20 mg una volta/die
26,25
71,52
26,25
Quetiapina
(medicinale equivalente)
cpr 25-100-200-300 mg
50-100 mg una volta/die
o suddivisi bid
50-100 mg una volta/die
o suddivisi bid
300-800 mg suddivisi bid
30,00
300-800 mg suddivisi bid
43,28
cpr 25-100-200-300 mg
13
(Seroquel-AstraZeneca)3,4,9
a rilascio prolungato
(medicinale equivalente)
(Seroquel-AstraZeneca)3,4,6,9
Risperidone3
(medicinale equivalente)
(Risperdal-Janssen-Cilag)
50-300 una volta/die
300-800 mg una volta/die
30,00
87,97
cpr 1-2-3-4 mg
cpr 1-2-3-4 mg
2-3 mg una volta/die
2-3 mg una volta/die
4-6 mg una volta/die
4-6 mg una volta/die
31,62
32,30
40 mg bid
40-80 mg bid
66,66
121,21
20
Ziprasidone mesilato
(medicinale equivalente)
(Zeldox-Pfizer Italia)
cpr 50-150-200300-400 mg
cps 20-40-60-80 mg
©
* Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
1. Dose di mantenimento. È possibile che il dosaggio debba essere regolato in presenza di insufficienza renale o epatica, o quando vengono somministrati anche il litio, il valproato o la carbamazepina.
2. Costo al pubblico per 30 giorni di trattamento per un paziente di 70 kg al più basso dosaggio indicato in tabella.
3. Approvato dalla FDA e in Italia per la mania.
4. Approvato dalla FDA e in Italia per il trattamento di mantenimento del disturbo bipolare.
5. Non approvato dalla FDA per il disturbo bipolare.
6. Approvato dalla FDA e in Italia per gli episodi misti.
7. Per la monoterapia, titolare per un obiettivo di 200 mg/die, quindi agire come segue: 25 mg/die per 2 sett., 50 mg/die per 2 sett., quindi 100
mg/die per 1 sett., e infine 200 mg/die.
8. Quando si passa alla versione a rilascio prolungato può essere necessario aumentare il dosaggio dell’8-20% per mantenere le concentrazioni
sieriche.
9. Approvato dalla FDA per gli episodi depressivi del disturbo bipolare.
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
– 83
Farmaci per i disturbi psichiatrici
ALCUNE INTERAZIONI DI FARMACI ANTIMANIACALI E ANTICONVULSIVANTI
Commenti
Carbamazepina
La carbamazepina è un forte induttore di diversi enzimi epatici, tra cui 3A4; può dunque
essere necessario aumentare il dosaggio dei substrati di 3A4. È anche un
substrato di 3A4; possono rendersi necessari aggiustamenti della dose se somministrato
assieme a forti induttori e inibitori di 3A4
Litio
Diuretici, ACE-inibitori e FANS (salvo l’acido acetilsalicilico) riducono la clearance renale
del litio. La carbamazepina aumenta il rischio di neurotossicità; è possibile quindi che sia
necessaria una riduzione di dose
Valproato
Il valproato è un moderato inibitore di 2C9; è possibile che sia necessario ridurre
il dosaggio di substrati di 2C9. La fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital
e la rifampicina aumentano la clearance renale del valproato; in tal caso si consiglia
di aumentare la dose del valproato. Se usato assieme a lamotrigina, si ha un aumento
del rischio di sindrome di Stevens-Johnson; in tal caso, si dovrebbe ridurre la dose
di lamotrigina
poliuria, edema e aumento ponderale possono persistere
durante tutta la durata della terapia. I tremori indotti dal
litio possono essere trattati riducendo i dosaggi del farmaco o aggiungendo alla cura un betabloccante, come il
propranololo. Possono insorgere confusione mentale e
Ed
ito
re
Farmaco
trattati con diversi anticonvulsivanti. Il trattamento con
sodio valproato è stato associato alla comparsa della sin-
drome dell’ovaio policistico. Sono rare le reazioni idiosincrasiche, quali la pancreatite emorragica, l’encefalopatia da iperammoniemia e l’agranulocitosi.
Gli effetti collaterali della carbamazepina sono eruzioni
stata associata ad effetti tossici a carico dei reni, tra cui
cutanee, capogiri, diplopia, nausea, sonnolenza, cefalea,
lesioni tubulari, fibrosi interstiziale e ridotta clearance
iposodiemia, incremento delle transaminasi e, di rado,
della creatinina. Può comparire un diabete insipido nefro-
sindrome di Stevens-Johnson, agranulocitosi e anemia
geno, che aumenta ulteriormente il rischio di tossicità del
aplastica. I cinesi di etnia Han possono presentare, per
litio e che può risultare irreversibile. Con il trattamento a
motivi genetici, un rischio decuplicato di sviluppare la
lungo termine a base di litio è comune anche la com-
sindrome di Stevens-Johnson (30). Sono stati descritti casi
parsa di ipotiroidismo, che può contribuire a indurre esa-
di eosinofilia e tossicità epatica (sindrome DRESS) (31). A
cerbazioni del disturbo bipolare. Il litio può causare una
causa delle numerose interazioni farmacologiche che si
lieve leucocitosi, può indurre o aggravare una psoriasi, e
hanno con la carbamazepina, è possibile usare in alter-
può provocare acne di grado severo, follicolite, caduta di
nativa l’oxcarbazepina, che provoca una minore indu-
capelli e altre reazioni cutanee. Numerosi farmaci di uso
zione degli enzimi epatici.
comune, come la maggior parte dei FANS (escluso l’a-
Gli effetti collaterali della lamotrigina sono nausea, capo-
cido acetilsalicilico), gli ACE-inibitori e i diuretici, pos-
giri e sonnolenza. Circa il 10% dei pazienti presenta rash
sono aumentare i livelli sierici del litio e, se possibile,
di grado leggero; raramente si sono avuti rash gravi e
non dovrebbero essere usati contemporaneamente. I
potenzialmente fatali, come la sindrome di Stevens-John-
livelli sierici del litio possono essere abbassati anche da
son e la necrolisi epidermica tossica. Una lenta titola-
altri medicinali, come la teofillina e la caffeina.
zione crescente del farmaco può minimizzare il rischio di
20
13
CI
S
atassia. La somministrazione di lungo corso del litio è
Gli effetti collaterali del sodio valproato sono sonno-
rash (32).
Gli antipsicotici di seconda generazione possono indurre
e tremore; quest’ultimo è meno frequente con il sodio
sonnolenza, aumento ponderale, diabete, sintomi extrapi-
valproato che con il litio. Può manifestarsi una caduta di
ramidali, prolungamento del tratto QT ed elevati livelli di
capelli di natura reversibile. Si sono avuti casi di piastri-
prolattina (vedi tabella a p. 86).
©
lenza, affaticamento, aumento ponderale, nausea, diarrea
nopenia di natura apparentemente dose-dipendente.
MONITORAGGIO – Il litio ha uno spettro terapeutico
Sono comuni gli innalzamenti transitori dei livelli delle
ristretto e richiede un attento monitoraggio. I livelli sierici
transaminasi epatiche; è stata raramente riscontrata un’e-
del litio dovrebbero essere monitorati ogni tre mesi (ogni
patotossicità fatale, soprattutto nei bambini in tenera età
6-12 mesi in un paziente con terapia stabilizzata), ciò per
84 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
Farmaci per i disturbi psichiatrici
ALCUNI ANTIPSICOTICI PARENTERALI*
Dosaggio abituale negli adulti
Ed
ito
re
Farmaco
A LUNGA DURATA D’AZIONE1
Prima generazione
Flufenazina decanoato
(Moditen Depot-Bristol-Myers Squibb)
12,5-25 mg IM q2-3 sett.
Aloperidolo
(medicinale equivalente)
(Haldol-Janssen-Cilag)
10-15 volte la precedente dose orale
giornaliera IM q4 sett.
Seconda generazione
Aripiprazolo
(Abilify-Bristol-Myers Squibb)
400 mg IM una volta/mese
Olanzapina pamoato monoidrato
(Zypadhera-Eli Lilly)
150-300 mg IM q2 sett.
o 300-405 mg IM q4 sett.
Paliperidone palmitato
(Xeplion-Janssen-Cilag)
75-150 mg IM q4 sett.
Risperidone
(Risperdal-Janssen-Cilag)
A BREVE DURATA
25-50 mg IM q2 sett.
D’AZIONE2
Prima generazione
Clorpromazina cloridrato
(medicinale equivalente)
(Largactil-Teofarma)
Flufenazina decanoato
(Moditen depot-Bristol Myers Squibb)
Seconda generazione
Aripiprazolo
(Abilify-Bristol-Myers Squibb)
Olanzapina
(Zyprexa-Lilly)
CI
S
Droperidolo
(Xomolix-ProStrakan)
25 mg IM
2,5-5 mg IM/mese
12,5-100 mg/mese
5,25-15 mg IM
5-10 mg IM
13
Ziprasidone mesilato
(Zeldox-Pfizer Italia)
10-20 mg IM
* Per uso ospedaliero tranne flufenazina decanoato e aloperidolo.
1. Dosaggio per la schizofrenia, sulla base del dosaggio di mantenimento orale stabile del paziente.
2. Singola dose per l’agitazione acuta; possono essere necessarie dosi ripetute.
I pazienti trattati con sodio valproato dovrebbero essere
peutici evitando quindi casi di tossicità. I livelli sierici
monitorati sia per la funzionalità epatica sia per emo-
dovrebbero essere misurati 12 ore circa dopo l’assun-
cromo completo. Quest’ultimo esame dovrebbe essere
zione dell’ultima dose. Nella terapia acuta, i livelli sierici
utilizzato per il monitoraggio anche nei pazienti che
da ottenere sono compresi tra 0,8 e 1,2 mEq/l. Nella tera-
assumono carbamazepina.
pia di mantenimento tali livelli dovrebbero oscillare tra
GRAVIDANZA – L’impiego del litio durante la gravi-
0,6 e 1,0 mEq/l. Dovrebbero essere monitorate anche le
danza è stato associato ad anomalie cardiache congenite,
funzioni tiroidea e renale, sia a tempo basale sia a
ma il rischio assoluto è basso. Elevate concentrazioni di
cadenze semestrali. Oltre al monitoraggio dei valori di
litio nel neonato costituiscono un fattore di rischio di
laboratorio, i pazienti dovrebbero essere periodicamente
basso punteggio di Apgar, ricoveri ospedalieri più prolun-
controllati per accertare eventuali segni clinici di tossi-
gati e una tossicità neurologica reversibile. Tale rischio
cità, quali vomito, diarrea, tremori, letargia, linguaggio
potrebbe essere minimizzato o del tutto evitato sospen-
alterato e debolezza.
dendo la somministrazione di litio 24 ore prima del parto.
©
20
mantenere le concentrazioni sieriche entro i limiti tera-
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
– 85
Farmaci per i disturbi psichiatrici
ANTIPSICOTICI ORALI
Alcune formulazioni
orali
PRIMA GENERAZIONE
Clorpromazina
(Largactil-Teofarma)
cpr 25-100 mg
Flufenazina3
-
Aloperidolo
(Serenase-Ist Lusofarmaco)
cpr 1-5 mg
Loxapina4
-
Perfenazina
(Trilafon-Neopharmed Gentili)
cpr 2-4-8 mg
Tioridazina5
-
Tiotixene4
-
Trifluoperazina
(Modalina-SIT Laboratorio Farmac.)
cpr 1-2 mg
SECONDA GENERAZIONE
Aripiprazolo
(Abilify-Bristol-Myers Squibb)
cpr 5-10-15 mg
Asenapina maleato
(Sycrest-Lundbeck Italia)
cpr subling. 5-10 mg
Dosaggio iniziale
negli adulti
Dosaggio abituale
negli adulti1
Costo
(euro)2
10-50 mg bid
200 mg bid
13,02
2,5-5 mg suddivisi
q6-8 ore
10 mg una volta/die
n.d.
5 mg una volta/die
o suddivisi
5 mg bid
9,93
10 mg bid
60-100 mg
in 2-4 dosi suddivise
n.d.
4 mg tid
24 mg suddivisi in dosi
57,15
50-100 mg tid
100-200 mg bid
n.d.
2 mg tid
10 mg bid
n.d.
2-5 mg bid
10 mg bid
43,40
10-15 mg una volta/die
10-30 mg una volta/die
150,52
5 mg bid
Ed
ito
re
Farmaco*
150,52
cpr 25-100 mg
12,5-25 mg bid
100-300 mg tid
79,48
95,72
Iloperidone4
-
1 mg bid
6-12 mg bid
n.d.
Lurasidone4
-
40 mg una volta/die
40-160 mg una volta/die
n.d.
5-10 mg una volta/die
10-20 mg una volta/die
52,50
143,05
Olanzapina
(medicinale equivalente)
(Zyprexa-EliLilly)
orodispersibili
(Arkolamyl-Mylan)
CI
S
5-10 mg bid
Clozapina6 (medicinale equivalente)
(Leponex-Novartis Farma)
cpr 2,5-5-10 mg
cpr 5-10 mg
52,50
cpr 3-6-9 mg RP
6 mg una volta/die
6-12 mg una volta/die
143,00
Quetiapina (medicinale equivalente)
(Seroquel-AstraZeneca)
25-100-150-200-300 mg
25-50-100-150-200-300-400 mg
25 mg bid
25 mg bid
300-800 mg in 2 o 3
dosi suddivise
30,00
87,97
Risperidone (medicinale equivalente)
(Risperdal-Janssen Cilag)
1-2-3-4 mg
2 mg una volta/die
o suddivisi bid
4-8 mg una volta/die
31,62
32,30
Ziprasidone (medicinale equivalente)
(Zeldox-Pfizer Italia)
cps 20-40-60-80 mg
20-40 mg bid
60-80 mg bid
78,43
142,60
Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
Dosaggio di mantenimento orale abituale per la schizofrenia.
Costo al pubblico per 30 giorni di trattamento al più basso dosaggio abituale negli adulti.
Non disponibile in commercio in Italia nella formulazione orale.
Non dsisponibile in commercio in Italia.
Non dsisponibile in commercio in Italia. L’uso della tioridazina è associato al prolungamento dose-dipendente del tratto QTc e dovrebbe
essere riservato ai pazienti schizofrenici nei quali la terapia con altri farmaci non ha avuto successo.
6. L’uso della clozapina è associato a crisi convulsive e agranulocitosi, e dovrebbe essere riservato ai pazienti schizofrenici nei quali la terapia
con altri farmaci non ha avuto successo.
20
*
1.
2.
3.
4.
5.
13
Paliperidone
(Invega-Janssen-Cilag)
usato in gravidanza, a meno che non esistano alternative.
cità neonatale, difetti del tubo neurale, effetti teratogeni a
La carbamazepina, salvo l’assenza di alternativa, non è
carico del cuore e altri importanti apparati ed effetti inde-
consigliata in gravidanza dato il rischio aumentato di
siderati sullo sviluppo neurocognitivo con riduzione quan-
malformazioni maggiori, come i difetti del tubo neurale,
tificabile dell’IQ (33). Tale farmaco non dovrebbe essere
basso peso corporeo alla nascita, carenza di vitamina K
©
Il sodio valproato assunto in gravidanza può causare tossi-
86 –
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
Farmaci per i disturbi psichiatrici
ALCUNI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE
Diabete
Aumento
ponderale
Aripiprazolo
+/-
+
Asenapina*
+
++
Clozapina
++++
++++
Iloperidone*
++
++
Lurasidone*
+/-
+/-
Olanzapina
++++
++++
Paliperidone
++
+++
Quetiapina
++
+++
Risperidone
++
+++
Ziprasidone
+/-
+/-
* Esperienza limitata
sia nel feto che nel neonato, con conseguente possibilità
di emorragie neonatali.
Sintomi
extrapiramidali
Prolungamento
del tratto QTc
Aumento dei
livelli di prolattina
++
+/-
+/-
++
+
++
+/-
+
+/-
+/-
++
+/-
++
+/-
+/-
+
+
+
++
+
+++
+/-
+
+/-
+++
+
+++
+
++
+
Ed
ito
re
Farmaco
EFFICACIA – I farmaci antipsicotici sono generalmente
più efficaci nel trattamento dei “sintomi positivi” della
I dati sull’uso della lamotrigina in gravidanza sono inconsistenti; sembra che tale farmaco presenti un rischio
schizofrenia (agitazione, allucinazioni e deliri) rispetto ai
“sintomi negativi” (apatia, distacco sociale e appiattimento affettivo) (35). Alcuni sintomi della schizofrenia e
proato e alla carbamazepina; sono stati descritti, tuttavia,
delle psicosi acute possono migliorare rapidamente dopo
casi di schisi a livello della linea mediana.
l’inizio del trattamento con i farmaci antipsicotici, ma la
CI
S
minore di effetti indesiderati sul feto rispetto al sodio val-
I dati relativi all’uso degli antipsicotici di seconda gene-
razione durante la gravidanza sono limitati; sono stati
riportati aumenti di peso corporeo alla nascita (34).
SCELTA DEI FARMACI – Il litio è in generale il farmaco
di prima scelta per la terapia di mantenimento del
schizofrenia cronica richiede in genere numerose settimane per rispondere alla terapia; alcuni pazienti possono
continuare a migliorare per mesi. La terapia di mantenimento con i farmaci antipsicotici riduce le percentuali di
recidiva nella schizofrenia (36).
Terapia orale – Attualmente i farmaci antipsicotici di
prevenire le recidive degli episodi depressivi. Il litio, il
seconda generazione vengono usati più comunemente
sodio valproato e gli antipsicotici di seconda generazione
rispetto a quelli di prima generazione, anche se gli studi
hanno un’efficacia simile nel trattamento della mania. La
clinici controllati non hanno dimostrato un netto vantag-
quetiapina o l’associazione olanzapina/fluoxetina sono
gio dell’efficacia dei nuovi approcci, ad eccezione della
efficaci nel trattamento della depressione nei pazienti
clozapina e, forse, dell’olanzapina (37, 38).
affetti da disturbo bipolare. Anche la lamotrigina può
La clozapina può essere efficace nel trattamento della
risultare efficace nella terapia della depressione bipolare.
sintomatologia psicotica nei pazienti che non hanno
20
13
disturbo bipolare. La lamotrigina può essere usata per
DISTURBI PSICOTICI
I farmaci antipsicotici per via orale, usati per il trattamento
della schizofrenia, dei disturbi schizofrenici-affettivi, dei
deliri, e di altre manifestazioni della psicosi o della mania,
sono elencati nella tabella a p. 86. La compliance dei
©
pazienti a questi trattamenti può essere influenzata dagli
risposto ad altri farmaci. Risulta essere apparentemente
più efficace di altri antipsicotici anche nel ridurre il
rischio di suicidio (39, 40). L’olanzapina risulta più efficace dell’aripiprazolo, della quetiapina, del risperidone e
dello ziprasidone nell’attenuare le manifestazioni psicotiche (41).
I farmaci antipsicotici recentemente approvati dalla FDA,
effetti collaterali, come i disturbi motori, i disturbi metabo-
cioè l’asenapina (42), l’iloperidone (43) e il lurasidone
lici, il costo e la difficoltà di accesso ai servizi non farmaco-
(44), possono risultare efficaci in alcuni pazienti, ma la
logici (riabilitazione, psicoterapia, educazione e assistenza
loro efficacia e sicurezza rispetto ad altri farmaci della
personalizzata).
loro categoria non sono state ancora stabilite.
TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
– 87
Farmaci per i disturbi psichiatrici
ALCUNE INTERAZIONI DEGLI ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE
Metabolizzato da CYP/P-gp
Aripiprazolo
3A4, 2D6
Asenapina
1A2
Clozapina
1A2, 3A4, 2D6, 2C19
Iloperidone
3A4, 2D6
Lurasidone
3A4
Olanzapina
1A2, 2D6 e P-gp
Paliperidone
2D6, P-gp
Quetiapina
3A4
Risperidone
3A4, 2D6 e P-gp
Ziprasidone
3A4
Commenti
Ed
ito
re
Farmaco
Sono necessari aggiustamenti regolazioni della dose con forti
inibitori di 3A4 o 2D6 e con induttori di 3A4
Basso potenziale di interazioni
Molte interazioni, in particolare con inibitori
e induttori di 1A2
Sono necessari aggiustamenti della dose con forti
inibitori di 3A4 o 2D6
Controindicato con forti induttori o inibitori di 3A4;
sono necessari aggiustamenti della dose con moderati
inibitori di 3A4
Basso potenziale di interazioni; le concentrazioni sieriche
sono alterate da forti inibitori o induttori di 1A2
Basso potenziale di interazioni
Sono necessari aggiustamenti della dose con forti induttori
o inibitori di 3A4
Sono necessari aggiustamenti della dose con forti inibitori
di 3A4 o 2D6 e con induttori di 3A4
CI
S
Le concentrazioni sieriche sono lievemente alterate
da inibitori e induttori di 3A4
Terapia parenterale – I farmaci antipsicotici ad azione pro-
La clorpromazina provoca comunemente sedazione, ipo-
lungata per uso parenterale, elencati nella tabella a
tensione ortostatica e aumento ponderale nonché effetti
p. 85, sono generalmente usati nei pazienti con una storia
anticolinergici e, occasionalmente, effetti secondari extra-
di recidive dovute a scarsa compliance alla terapia di man-
piramidali. L’aloperidolo e la flufenazina hanno meno
tenimento orale. I dati sulle più recenti formulazioni paren-
probabilità di provocare sedazione, ipotensione ortosta-
terali, quali il paliperidone, l’olanzapina e l’aripiprazolo
tica ed effetti anticolinergici, ma sono comuni i sintomi
sono limitati. I farmaci antipsicotici ad azione rapida per
extrapiramidali.
13
uso parenterale possono risultare utili nel trattamento tem-
La perfenazina e la loxapina hanno in genere un minore
effetto sedante rispetto alla clorpromazina, e causano con
Terapia inalatoria – Il farmaco antipsicotico di prima
molta minore probabilità sintomi extrapiramidali rispetto
generazione loxapina è stato approvato dalla FDA in
all’aloperidolo e alla flufenazina.
forma di polvere per inalazione orale per il trattamento
Antipsicotici di seconda generazione – Gli antipsicotici
acuto dell’agitazione associata al disturbo bipolare o alla
di seconda generazione presentano un rischio relativa-
schizofrenia.
mente basso di provocare effetti extrapiramidali e con
20
pestivo dell’agitazione psicotica acuta o della mania (45).
molta minore probabilità causano discinesia tardiva e sin-
zione – Tutti gli antipsicotici di prima generazione sono
drome maligna neurolettica rispetto a quelli di prima
stati associati alla comparsa di disfunzioni sessuali, iper-
generazione (47). Alcuni farmaci di seconda generazione
prolattinemia, sindrome maligna neurolettica e discinesia
(in particolar modo clozapina, olanzapina e quetiapina)
tardiva. È possibile minimizzare il rischio dell’insorgenza
determinano aumenti ponderali rispetto ad altri farmaci.
di sintomi extrapiramidali e discinesia tardiva associati
La FDA invita i produttori di tutti gli antipsicotici di
©
EFFETTI COLLATERALI – Antipsicotici di prima genera-
all’uso degli antipsicotici di prima generazione, adot-
seconda generazione a stampare sul foglietto illustrativo
tando una dose più bassa, in corrispondenza della quale
del prodotto un’avvertenza relativa sia alla possibilità di
possono inizialmente comparire effetti motori extrapira-
iperglicemia e di diabete, sebbene il rischio di tali eventi
midali di lieve entità, anziché quelli più seri (46).
non sia equivalente per tutti i farmaci di tale categoria, sia
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TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013
Farmaci per i disturbi psichiatrici
L’aripiprazolo può indurre ansia, cefalea, nausea, stipsi,
pazienti anziani con demenza senile (48). La tabella a
sensazione di testa vuota, agitazione e acatisia. Rispetto
p. 87 elenca alcuni effetti collaterali riscontrati con gli
alla maggior parte degli antipsicotici di seconda genera-
antipsicotici di seconda generazione.
La clozapina provoca granulocitopenia o agranulocitosi
in circa l’1% dei pazienti; ciò richiede un monitoraggio
settimanale dell’esame emocromocitometrico. Nell’1-4%
dei pazienti si hanno crisi convulsive dosaggio-dipendenti. Le dosi elevate sono associate a scialorrea ed enuresi. Con la clozapina sono di comune riscontro ipomotilità gastrointestinale, che può essere di grado severo,
sedazione marcata, diabete, aumento ponderale e iperlipidemia (49). Sono stati descritti casi di miocardite, la cui
comparsa avviene entro le primissime settimane di terapia con un esito talvolta fatale (50).
Malgrado la sua somiglianza strutturale alla clozapina,
l’olanzapina provoca con molta minore probabilità agranulocitosi o crisi convulsive, ma induce aumenti ponderali e altri effetti metabolici, compreso il diabete mellito.
zione presenta un rischio minore di iperlipidemia, iperglicemia o iperprolattinemia (53) e sembra provocare un
minor aumento di peso corporeo.
Gli effetti secondari più frequentemente riportati per l’asenapina sono insonnia, sonnolenza, nausea, vomito e
incremento ponderale (54). L’iloperidone causa ipotensione ortostatica, prolungamento del tratto QT, capogiri,
sonnolenza, secchezza delle fauci e incremento ponderale, ma non provoca praticamente alcun effetto extrapiramidale (55). Il lurasidone può indurre acatisia, nausea,
sintomi extrapiramidali, agitazione e sonnolenza, ma non
aumenta apparentemente il peso corporeo (56).
GRAVIDANZA – I dati sull’uso dei farmaci antipsicotici
in gravidanza sono limitati. Nessuno di tali farmaci si è
dimostrato teratogeno. In passato la clorpromazina è stata
usata per il trattamento della nausea mattutina apparentemente senza effetti teratogeni. Soltanto la clozapina e il
CI
S
Possono comparire anche ipotensione ortostatica, sonno-
Ed
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re
alla possibilità di un aumentato rischio di decesso fra i
lenza, stipsi, iperlipidemia, capogiri e acatisia. È stato
lurasidone sono classificati in categoria B per l’uso in gra-
anche riportato un aumento dei livelli delle transaminasi
vidanza (mancano i dati sull’uomo; i dati sugli animali
epatiche.
indicano assenza di rischio); tutti gli altri farmaci antipsi-
I più comuni effetti collaterali del risperidone sono ipotensione ortostatica, insonnia, stipsi, capogiri, aumento
dei livelli di prolattinemia, iperglicemia e incrementi ponderali. A dosaggi superiori ai 6 mg/die aumenta il rischio
di comparsa di sintomi extrapiramidali senza un contem-
poraneo aumento dell’efficacia. Il profilo degli effetti col-
13
laterali del paliperidone (9-idrossirisperidone) è simile a
quello del composto da cui deriva, cioè il risperidone, e
cotici sono classificati in categoria C (effetti collaterali nei
modelli animali o mancanza di studi sulla riproduzione
negli animali e assenza di studi adeguati sugli umani). Il
rischio di iperglicemia e di incrementi ponderali è maggiore con i farmaci antipsicotici di seconda generazione,
che sono stati associati a un maggiore peso alla nascita e
a neonati con dimensioni maggiori rispetto all’età di
gestazione (34).
comprende sintomi extrapiramidali, aumento della prolat-
SCELTA DEI FARMACI – La clozapina è il farmaco anti-
tinemia, nausea, sonnolenza, capogiri, tachicardia e pro-
psicotico più efficace ma dovrebbe essere usato solo
lungamento del tratto QT (51).
nelle forme morbose refrattarie ad altre terapie, sia a
20
La quetiapina provoca comunemente sonnolenza, capogiri, stipsi, ipotensione ortostatica, iperglicemia e aumenti
ponderali. Sebbene nel foglietto illustrativo del prodotto
sia presente un avvertimento assieme alla raccomandazione di fare un esame oftalmologico due volte l’anno,
l’uso clinico della quetiapina probabilmente non causa la
formazione di cataratta (52).
©
Lo ziprasidone provoca di rado significativi aumenti pon-
causa della potenziale grave tossicità ematologica, sia per
la necessità di un attento monitoraggio. L’olanzapina può
presentare dei lievi vantaggi di efficacia rispetto ad altri
farmaci, ma i suoi effetti sfavorevoli sul peso corporeo e
sul metabolismo possono non essere accettabili se usata
per lunghi periodi di tempo. Gli altri farmaci antipsicotici
di seconda generazione non sono chiaramente più efficaci degli agenti di prima generazione, ma hanno un
minore rischio di discinesia tardiva. Alcuni pazienti che
derali, iperlipidemia o iperglicemia. I suoi effetti collate-
non rispondono a un farmaco antipsicotico possono
rali sono sonnolenza da lieve a moderata, prolungamento
rispondere a un altro. I farmaci antipsicotici iniettabili ad
del tratto QT, sintomi extrapiramidali in circa il 5% dei
azione prolungata possono essere utili quando la com-
pazienti e, occasionalmente, eccitazione paradossa.
pliance dei pazienti rappresenta un problema.
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