CS
Monica Storti
Andrea Iori
Sara Ierace
Piercarlo Farris
Lucia Piazzi
Fausto Chilovi
The colorectal cancer is associated
in 2-5% with inherited syndromes, such
as Lynch Syndrome (HNPCC - Hereditary
NonPolyposis Colorectal Cancer) and
polyposic syndromes including FAP
(Familial Adenomatous Polyposis) and its
variants, MAP (MYH-Associated Polyposis)
and hamartomatous polyposis (PJS - PeutzJeghers Syndrome - and JPS - Juvenile
Polyposis Syndrome). This article describes
the hereditary polyposis syndromes (with
genetic assessment) and provides indication
of surveillance and screening strategies.
FAP
Parole chiave: FAP, MAP, Sindrome di PeutzJeghers, Sindrome poliposica giovanile, genetica
Key words: FAP, MAP, Peutz-Jeghers
Syndrome, Juvenile Polyposis Syndrome, genetics
Comunicazione Scientifica
Nel 2-5% dei casi il cancro del
colon-retto è associato a sindromi
familiari a carattere ereditario, quali la
Sindrome di Lynch (HNPCC - Hereditary
NonPolyposis Colorectal Cancer) e
sindromi poliposiche comprendenti la
FAP (Familial Adenomatous Polyposis) e
le sue varianti, la MAP (MYH-Associated
Polyposis) e le poliposi amartomatose
(PJS - Peutz-Jeghers Syndrome - e JPS Juvenile Polyposis Syndrome). Questo
articolo descrive le sindromi poliposiche
ereditarie (con un inquadramento
genetico) e fornisce un'indicazione sulle
strategie di sorveglianza e di screening.
Divisione di Gastroenterologia
Servizio di Fisiopatologia
ed Endoscopia Digestiva
Ospedale di Bolzano
La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) è una sindrome ereditaria caratterizzata dalla comparsa, solitamente in età giovanile, di centinaia o migliaia di adenomi
a livello del grosso intestino che, se non trattata, progredisce quasi invariabilmente (90%) verso lo sviluppo del
cancro del colon-retto ad un’età media di circa 40 anni
(1). Polipi adenomatosi si possono evidenziare anche nel
tratto gastrointestinale superiore, in particolare a livello
della seconda e terza porzione duodenale e nel 3-5%
dei casi possono progredire in senso maligno. Più del
70% dei pazienti con FAP presenta inoltre manifestazioni extra-coloniche, la più frequente delle quali è rappresentata dall’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato
della retina (CHPRE); altre manifestazioni comprendono
osteomi ed anomalie dentarie, cisti epidermoidi, lipomi
e tumori desmoidi. I pazienti affetti da FAP presentano
inoltre un aumentato rischio di sviluppare altre neoplasie
maligne, quali il carcinoma della tiroide (2%), l’epatoblastoma e tumori cerebrali.
Varianti
Accanto alla FAP classica si distinguono tre varianti:
• l’AFAP (Attenuated FAP)
• la Sindrome di Turcot
• la Sindrome di Gardner.
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Poliposi familiari con
inquadramento genetico
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Comunicazione Scientifica
La AFAP è caratterizzata dallo sviluppo di <100 adenomi colorettali che si localizzano solitamente a livello
del colon destro. La diagnosi è posta solitamente dopo
i 40 anni di età e lo sviluppo del cancro colo-rettale avviene in un’età più avanzata rispetto alla FAP (età media
55 anni). Anche nella AFAP possono essere presenti
manifestazioni extra-coloniche, in particolare polipi gastro-duodenali e tumori desmoidi (2).
La Sindrome di Turcot è una variante rara di FAP associata allo sviluppo di medulloblastomi (BTP - Brain
Tumor-Polyposis Syndrome Type 2, associata alla mutazione del gene APC) (3).
La Sindrome di Gardner si distingue infine per la
presenza, in un contesto di mutazione del gene APC,
prevalentemente di lesioni extra-intestinali, quali tumori
desmoidi, cisti sebacee o epidermoidi, lipomi, osteomi
(soprattutto mandibolari), denti sovrannumerari ed angiofibromi nasofaringei giovanili.
Genetica
Monica Storti et al > Sindromi familiari a carattere ereditario
254
La FAP, così come le sue varianti, è una sindrome a trasmissione autosomica dominante con una prevalenza
di circa 1/5000-1/10000 nati, legata ad una mutazione tra i codoni 178 e 1580 del gene oncosoppressore
APC (adenomatous polyposis coli) localizzato sul cromosoma 5q21-q22 (4).
Nel 10-25% dei casi si registrano delle mutazioni “de
novo”, senza evidenza clinica o genetica di FAP nei familiari, e tra queste circa il 4% è legato ad un mosaicismo genetico (quando nello stesso individuo differiscono geneticamente più di 2 linee cellulari).
Perché la poliposi si sviluppi è necessario che entrambi
gli alleli APC siano mutati ed attualmente si conoscono
più di 700 mutazioni di tale gene (in genere di tipo inattivante) che sono responsabili della formazione di una
proteina incompleta e non funzionante (5).
È inoltre stato dimostrato da diversi studi che a specifiche mutazioni di APC corrispondono diversi fenotipi
clinici (6). In particolare la FAP classica con poliposi
diffusa è associata a mutazioni tra i codoni 1.250 e
1.464; la AFAP è invece legata a mutazioni nella terminazione 5’ (esone 4-5 e 9) e 3’ (7), mentre il rischio di
sviluppare medulloblastoma è maggiore per mutazioni
del segmento 2 (3).
Diagnosi e screening
La diagnosi di FAP richiede l’identificazione di almeno
100 adenomi generalmente in pazienti con meno di
20 anni (1); anche la presenza di manifestazioni extracoloniche, che possono precedere di qualche anno lo
sviluppo di adenomi colo-rettali, può aiutare nella definizione diagnostica.
La diagnosi di certezza è comunque posta attraverso
l’identificazione delle mutazioni del gene APC, pur te-
nendo presente che circa il 10-30% delle FAP non risulta APC-correlato (8). La AFAP è invece definita dalla
presenza di <100 polipi colorettali in soggetti con più di
20 anni (età media alla diagnosi 40-50 anni). Solo nel
25-40% dei pazienti con AFAP è possibile identificare
una mutazione del gene APC (1,2), mentre nei restanti
casi, così come nelle FAP APC-negative, è utile ricercare altre alterazioni genetiche quali mutazioni del gene
MYH. I test genetici possono essere successivamente proposti anche ai parenti a rischio, previo adeguato
counseling.
Management e sorveglianza
Pazienti “gene carriers” o con diagnosi di FAP devono
essere sottoposti a colonscopia ogni 1-2 anni a partire
dall’età di 10-12 anni.
Dal momento in cui si riscontrino dei polipi adenomatosi il follow-up endoscopico diventerà invece annuale. Il trattamento chirurgico resta di fondamentale
importanza per il management del paziente con FAP,
anche se andrà individualizzato nei tempi e nei modi,
in base alle caratteristiche cliniche ed endoscopiche;
l’intervento di colectomia dovrà essere necessariamente preso in considerazione nei pazienti che sviluppino più di 20 adenomi, oppure in base al tipo
istologico (adenoma avanzato) ed alle dimensioni (>1
cm). Per quanto riguarda l’AFAP, la sorveglianza endoscopica sarà sempre ogni 1-2 anni a partire dall’adolescenza; il 33% dei casi potrà essere trattato con
la semplice polipectomia, mentre il 66% dei pazienti
dovrà essere sottoposto a colectomia (9).
I dati relativi al management dei pazienti con FAP, comprensivi anche dei regimi di sorveglianza delle manifestazioni extra-coloniche, sono mostrati nella tabella 1.
MAP
Come la FAP, anche la MAP (Poliposi Associata al
gene MYH) è caratterizzata dalla presenza di poliposi
colo-rettale con un aumentato rischio di sviluppare un
carcinoma del colon-retto.
Da un punto di vista fenotipico la MAP assomiglia alla
AFAP, ma con un più ampio spettro clinico, potendo
presentare fino a 500 polipi (prevalentemente adenomatosi, ma anche iperplastici) con riscontro di cancro,
generalmente localizzato nel colon destro, ad un’età
media di 45 anni.
Tra le manifestazioni extra-coloniche è stato registrato
un aumento di tumori ovarici, della vescica, della cute,
delle ghiandole sebacee e della mammella. È aumentato anche il rischio di sviluppare polipi gastrici e duodenali nonchè cancro duodenale (4%) (9).
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Genetica
La poliposi associata a MYH è una sindrome autosomica recessiva dovuta a mutazioni bialleliche del gene MYH, localizzato
sul cromosoma 1 locus lp34 (10) e coinvolto nelle funzioni di riparazione del DNA
contro i danni da stress ossidativo.
Le mutazioni più frequenti sono la
Y165C e la G382D, ma in circa il 20%
dei pazienti con MAP tali alterazioni non
sono identificabili.
tab. 1: sorveglianza raccomandata per FAP e MAP
Poliposi
Tumore
Colon
FAP
Diagnosi
e screening
Raccomandazioni
Colonscopia ogni 1-2 anni dall’età di 10-12 anni.
Screening ritardato alla tarda adolescenza in pazienti con AFAP.
Colectomia profilattica se poliposi non trattabile endoscopicamente.
Se rimangono retto o ileo-pouch, screening ogni 6 mesi-2 anni.
Tratto Gl superiore EGDS ogni 1-3 anni (anche con strumento laterale) dall’età di 20-25 anni.
Altro
Esame fisico annuale, compreso esame della tiroide.
Non consigliati ulteriori screening (eventualmente da valutare caso per caso
dopo adeguato counseling).
Colon
Colonscopia ogni 2-3 anni dall’età di 25 anni.
Colectomia profilattica se poliposi non trattabile endoscopicamente.
Sindrome di Peutz Jeghers
Giorn Ital End Dig 2011;34:253-258
MAP
A partire da manifestazioni cliniche sovrapponibili alla AFAP, la diagnosi di MAP
Duodeno
EGDS ogni 1-3 anni (anche con strumento laterale) dall’età di 20-25 anni.
viene posta tramite ricerca delle mutazioni
Modificato da Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer.
di MYH. Data la modalità di trasmissione
di tipo autosomico recessivo è frequente Gastroenterology 2010;138:2044-2058 (9)
che i pazienti vengano identificati per lo
più ad uno stadio avanzato (11).
Dal punto di vista istologico i polipi sono di tipo amartoLo screening genetico deve essere suggerito in pazienti matoso e le sedi più frequentemente interessate sono:
con più di 10 adenomi colo-rettali nei quali non sia stata
• il piccolo intestino (60-90%);
identificata una mutazione del gene APC o con trasmis• il colon (50-60%);
sione di malattia di tipo autosomico recessivo, tale per
• lo stomaco (49%);
cui genitori e figli dei pazienti con MAP difficilmente ne
• il retto (32%).
sono affetti. Counseling genetico deve comunque essere offerto a tutti i parenti a rischio.
Il numero di polipi può variare da 1 a 20 per ogni tratto
di intestino, mentre il diametro varia da 1 mm a numeManagement e sorveglianza
I pazienti ed i soggetti a rischio devono essere sotto- rosi centimetri. È quindi comprensibile come anche la
posti a colonscopia di sorveglianza. Non esistono dati presentazione clinica sia estremamente eterogenea.
La PJS può infatti essere responsabile di sintomi suconclusivi riguardo al timing di inizio dei controlli endobocclusivi (43%) nel caso in cui il polipo occupi comscopici, che vengono consigliati a partire dai 25 anni
pletamente il lume intestinale, sanguinamento in caso
d’età per i portatori di mutazione biallelica e per i sogdi ulcerazione del polipo (14%) o dolore addominale
getti che rifiutano il test genetico. Per i dati del manage(23%). Tali sintomi possono essere presenti già dalla
ment si rimanda alla tabella 1. L’intervento chirurgico seconda decade di vita.
di colectomia subtotale dovrà necessariamente essere
preso in considerazione in caso di sviluppo di cancro Genetica
o per la presenza di polipi di notevoli dimensioni con La PJS è una malattia ereditaria, autosomica dominante ad elevata penetranza e si associa nell’80-94%
displasia di alto grado (9).
(13,14,15) dei casi ad un’alterazione di un gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 19 (19p13.3) che
codifica per una serina-treonina kinasi (STK11 o LKB1).
La funzione precisa di STK11 non è stata ancora completamente chiarita, anche se sembra implicata nella reLa sindrome di Peutz-Jeghers (PJS) è una malattia golazione del ciclo cellulare e nell’induzione dell’apoptosi.
caratterizzata dalla presenza di multipli polipi amartoma- Una sua mutazione (e conseguente inattivazione) satosi a livello di tutto il tratto gastroenterico, associata nel rebbe quindi responsabile in associazione ad altri di95% dei casi ad una lentigginosi mucocutanea (“spot” di fetti genetici acquisiti di una proliferazione alterata, con
melanina) localizzata a livello della regione periorale e del- conseguente formazione dei polipi. Sono comunque
le labbra (94%), della mucosa buccale (64%), dei piedi in corso numerosi altri studi per identificare altri geni
e (più raramente) a livello della regione anale, genitale coinvolti, in quanto una parte dei pazienti (6-20%) non
e delle mani (12).
presentano questa mutazione.
255
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Comunicazione Scientifica
Diagnosi
La diagnosi di PJS è solitamente una diagnosi clinica
e si basa sulla presenza di almeno una delle seguenti
condizioni (13,16):
• diagnosi istologica di almeno due polipi PJ;
• storia familiare positiva per PJS,
con almeno un polipo PJ;
• caratteristica pigmentazione
muco-cutanea e familiarità positiva per PJS;
• caratteristica pigmentazione
muco-cutanea ed almeno un polipo PJ.
Nei casi in cui la diagnosi clinica non sia chiara, è possibile effettuare un test genetico per ricercare la mutazione di STK11. La sua negatività non esclude tuttavia
la presenza di una PJS, in quanto allo stato attuale non
sono stati identificati tutti i geni resposabili dello sviluppo della malattia.
Management e sorveglianza
I pazienti affetti da PJS presentano un aumentato rischio di sviluppare sia tumori gastrointestinali a livello
del colon (39%), pancreas (36%), stomaco (29%) e piccolo intestino (13%), sia tumori extraintestinali, quali
tumori polmonari, ovarici, testicolari ed al seno.
Risulta quindi di fondamentale importanza attuare un
programma di screening nei pazienti con diagnosi clinica di PJS o mutazione nota per STK11 (12) (tabella 2).
Per quanto riguarda in particolare il follow-up endoscopico si consiglia di eseguire:
- Prima EGDS e colonscopia all’età di 8 anni. Se l’esame è negativo, basterà ripetere la valutazione endoMonica Storti et al > Sindromi familiari a carattere ereditario
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scopica all’età di 18 anni. Se invece vengono asportati
dei polipi, sarà necessario effettuare una rivalutazione
endoscopica ogni 3 anni fino all’età di 50 anni.
- Per quanto riguarda lo studio del piccolo intestino,
si consiglia invece l’esecuzione di enteroscopia con videocapsula (o entero-RM) all’età di 8 anni. Se l’esame
è negativo sarà sufficiente ripetere la valutazione endoscopica all’età di 18 anni. In casi di lesioni polipoidi si
renderà invece necessario effettuare una videocapsula
di controllo (o entero-RM) ogni 3 anni.
- Per quanto riguarda infine la chemioprofilassi, ricerche condotte su cavie hanno mostrato come gli inibitori delle COX-2 siano in grado di prevenire lo sviluppo
di amartomi. Allo stato attuale però non sono ancora
disponibili studi clinici randomizzati a supporto di questa ipotesi e quindi il loro utilizzo non è raccomandato.
Sindrome poliposica giovanile
La sindrome poliposica giovanile (JPS) è una malattia rara (incidenza: 1/100.000), caratterizzata dalla
presenza di polipi amartomatosi giovanili nel tratto gastrointestinale. I polipi si possono riscontrare ad ogni
età, dall’infanzia fino all’età adulta, anche se la maggior
parte dei pazienti presenta le lesioni polipoidi a partire
dall’adolescenza. La malattia può interessare qualsiasi
tratto del canale digerente, ma la sede più frequentemente colpita è il colon, mentre per quanto riguarda le
dimensioni i polipi variano dai 3 mm ad alcuni centimetri.
Per quanto riguarda la presentazione clinica i sintomi
più frequenti sono l’anemia ed il sanguinamento rettale
(presenti nel 76% dei casi) seguiti da prolasso rettale
del polipo, dolore addominale ed ostruzione intestinale.
tab. 2: sorveglianza raccomandata
per la Sindrome di Peutz-Jeghers
Colon
Organo bersaglio
Testicoli
Ovaie
Utero e cervice
Seno
Pancreas
Tratto
Gastrointestinale
Malattia
Test diagnostico
Intervallo screening
Età in cui iniziare lo screning
Tumore cellule del Sertoli
- Visita medica con E.O. testicoli
- Ecografia testicolare
1 anno
2 anni
Dalla nascita fino ai 12 anni
Carcinoma Ovarico
- Ecografia transvaginale
- Ca-125
1 anno
1 anno
Dall’età di 25 anni
NPL cervice e dell’utero
Visita ginecologica e Pap test
1 anno
Dall’età di 21 anni
Carcinoma al seno
- Autopalpazione
- Visita medica con E.O. del seno
- Mammografia o RM del seno
1 mese
6 mesi
1 anno
Dall’età di 18 anni
Dall’età di 25 anni
Dall’età di 25 anni
Carcinoma pancreatico
- Ecografia addome
- Ca 19-9
1-2 anni
1-2 anni
Dall’età di 25 anni
- NPL Gastrico
- NPL del piccolo intestino
- NPL colon-retto
- EGDS
- Videocapsula (o entero-RM)
- Pancolonscopia
2-3 anni
2-3 anni
2-3 anni
Dall’età di 8 anni
(vedi paragrafo nel testo)
Modificato da Manfredi M. Hereditary Hamartomatous Polyposis Sindromes: Understanding the Disease Risks As Children Reach Adulthood.
Gastroenterology ed Epatology 2010 Volume 6, Issue 3 (19)
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Genetica
La JPS è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante. Attualmente sono noti tre geni implicati nello sviluppo della malattia:
• SMAD4
• BMPR1A
• ENG
SMAD4 e BMPR1A si ritrovano in circa il 20% dei pazienti affetti da JPS e sono localizzati rispettivamente sul
cromosoma 18 (18q21.1) e 10 (10q22-23), mentre ENG
è localizzato sul cromosoma 9 (9q34.1). Tutti e tre questi
geni sono implicati (seppur con meccanismi diversi) nella
trasduzione di segnale del fattore di crescita TGF-beta
sul quale sembra esercitino un ruolo di regolazione. Una
loro mutazione (e conseguente inattivazione) sarebbe
quindi responsabile (insieme ad altre mutazioni somatiche) dello sviluppo della poliposi. Sono comunque in
corso numerosi altri studi per identificare altri geni coinvolti nella malattia, in quanto una parte considerevole dei
pazienti (60%) non presentano queste mutazioni.
Per effettuare la diagnosi di JPS sono necessari almeno
uno dei seguenti criteri:
• riscontro alla colonscopia di almeno 3-10
polipi giovanili a livello del colon-retto;
• presenza di almeno un polipo giovanile in
pazienti con una storia familiare di JPS;
• riscontro di polipi giovanili nel tratto
digerente (con colon indenne) (17,18).
Management e sorveglianza
I pazienti affetti da JPS presentano un aumentato rischio di sviluppare tumori del colon-retto (20% a 37
anni; 68% a 60 anni) (19), gastrico (20%), pancreatico
e del piccolo intestino. Sarebbe quindi opportuno attuare uno screening mirato al fine di prevenire lo sviluppo di tali lesioni, ma allo stato attuale non esistono
delle linee guida universalmente accettate per il management della JPS. Sono stati comunque proposti
degli algoritmi per la sorveglianza endoscopica (figura
1) (19).
fig. 1: sorveglianza raccomandata per la Sindrome Poliposica giovanile (JPS)
Individui a rischio con mutazioni per JPS note
All’età di 15 anni (o prima se pz sintomatico):
emocromo con formula, EGDS e pancolonscopia
Positiva
Negativa
Ripetere endoscopia annualmente
fino a quando non si rilevano più
polipi; poi controllo ogni 3 anni
Ripetere controllo endoscopico
ogni 3 anni
Individui a rischio senza mutazioni per JPS note
All’età di 15 anni (o prima se pz sintomatico):
emocromo con formula, EGDS e pancolonscopia
Positiva
Negativa
Ripetere endoscopia annualmente
fino a quando non si rilevano più
polipi; poi controllo ogni 3 anni
Ripetere controllo endoscopico
ogni 10 anni fino ai 45 anni
Modificato da Manfredi M. Hereditary Hamartomatous Polyposis Sindromes: Understanding the Disease Risks As Children Reach
Adulthood. Gastroenterology ed Epatology 2010 Volume 6, Issue 3 (19)
Giorn Ital End Dig 2011;34:253-258
Diagnosi
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Corrispondenza
Fausto Chilovi
Divisione di Gastroenterologia
Servizio di Fisiopatologia ed Endoscopia Digestiva
Ospedale di Bolzano
Via L. Boehler, 5 - 39100 Bolzano (BZ)
Tel. + 39 0471 909723
Fax + 39 0471 272383
e-mail: [email protected]
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