CORSO CIPOMO PREDISPOSIZIONI EREDITARIE AI TUMORI IN ONCOLOGIA: COME AFFRONTARE IL PROBLEMA? VERONA, 22 ottobre 2010 Sala Riunioni Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri di Verona POLIPOSI FAMILIARI Liliana Varesco Centro Tumori Ereditari IST Familial CRC ~ 15% Hereditary CRC ~ 3% “Polyposis” Sporadic CRC FAP ; AFAP MAP Non-polyposis 1: >10.000 Peutz-Jeghers 1: <100.000 Juvenile Polyposis Hereditary Mixed Polyposis Cowden Syndrome As yet undiscovered Decreto M.S. n. 279, 18/05/2001 “Rete nazionale malattie rare ed esenzione alla partecipazione ai costi delle prestazioni” RB0050 FAP RB0040 s. Gardner RN0760 s. Peutz- Jeghers CENTRI DI RIFERIMENTO REGIONALI PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA, DIAGNOSI E TERAPIA 1. Take home message L‟Utilità clinica della diagnosi di TE CRC sta nella dimostrata capacità di strategie basate sulla diagnosi genetica di ridurre morbilità e mortalità per cancro nei familiari di casi indice affetti FAP Accesso -> per sindromi molto rare evidenze molto difficili da ottenere (necessaria esperienza, capacità di valutare criticamente le conoscenze disponibili, contatti con centri internazionali) Interpretazione Utilizzo (prevenzione) “catena” di evidenze rapporto costi/benefici varia secondo modello di gestione POLIPOSI FAMILIARI (oncologi) perché è importante identificarle? 1. Malato -> aumentato rischio di altro primitivo 2. Consanguinei -> possibilità di individuare alto rischio cancro in giovane età (CGO, test genetico) CRC * Syndrome Other cancers * multipli, sincroni / metacroni FAP Familial Adenomatous Polyposis “100%” AFAP Duodenal 4-12% (Desmoid 5%) Attenuated Familial Adenomatous Polyposis MAP >90% Duodenal/UGI MUTYH- Associated Polyposis Peutz-Jeghers Juvenile Polyposis HMPS 50% 9-50% >80% breast (50%);UGI; pancreas; ovary; lung stomach; UGI; pancreas - Hereditary Mixed Polyposis Sindrome Cowden Syndrome altre……. ? breast (25-50%);thyroid (10%) endometrium (5-10%) (oncologi) POLIPOSI FAMILIARI quando sospettarle? 1. Malato -> in anamnesi “polipi/poliposi” 2. Consanguinei -> cancro in giovane età (any cancer), cancri primitivi multipli, storia di “polipi/poliposi” QUANTI (e quali) POLIPI fanno una „POLIPOSI‟ ?? - iperplastici - adenomatosi - amartomatosi (vari sottotipi) Poliposi Familiare Adenomatosa (FAP) classica • • • Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency) descritta già nel 1700 e 1800 Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC • • • • Autosomica dominante ad alta penetranza 20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ ) 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.) 1991 clonaggio posizionale gene APC • Centinaia-migliaia di adenomi colorettali • • • • Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni* Eta‟ media diagnosi: 36 anni* Eta‟ media cancro: 34-43 anni* Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell‟endoscopia • S. Gardner (1953) – manifestazioni colorettali ed extra come FAP – desmoidi (8-13%) – osteomi cranio e ossa lunghe – alterazioni dentarie – cisti sebacee ed epidermoidi – lipomi, fibromi – neoplasie del surrene e vie biliari • S. di Turcot (1959) – piu‟ rara della S.di Gardner – manifestazioni colorettali (ed extra) come FAP – neoplasie cerebrali • gene APC (medulloblastoma) • geni MMR (glioblastoma multiforme) (eterogeneità genetica) Poliposi Familiare Adenomatosa (FAP) classica • • • Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency) descritta già nel 1700 e 1800 Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC • • • • Autosomica dominante ad alta penetranza 20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ ) 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.) 1991 clonaggio posizionale gene APC • Centinaia-migliaia di adenomi colorettali • • • • Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni* Eta‟ media diagnosi: 36 anni* Eta‟ media cancro: 34-43 anni* Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell‟endoscopia DIAGNOSI “ PERSONS WITH MORE THAN 100 COLORECTAL ADENOMAS HAVE FAP BY DEFINITION ” American Association of Gastroenterology, 2003 * * • FAP attenuata (AAPC o AFAP) (1990) – – – – – adenomi colorettali multipli ( < 100 ) alta variabilita‟ intra-familiare n. adenomi localizzazione piu‟ frequente a destra alto rischio di cancro colorettale eta‟ di insorgenza piu‟ avanzata quanti adenomi fanno una „FAP‟?? CLASSIFICATION OF FAP: A DIAGNOSTIC NIGHTMARE Lynch, Am J Hum Genet 1998 FAP N. adenomi Poliposi profusa Poliposi classica AFAP Poliposi sparsa sporadici Poliposi attenuata Poliposi molto attenuata 10 – 99 adenomi * * …. Diagnosi molecolare FAP (Familial Adenomatous Polyposis) vs MAP (MYH-ASSOCIATED POLYPOSIS) 90% (DOMINANTE) 10% Profuse Classic > 100 Sparse Attenuated < 100 Multiple CRC 40 anni (RECESSIVO) ? < 20 CRC 50 anni POLIPOSI ADENOMATOSA Prevenzione “alto rischio” Prevenzione “alto rischio” 12 anni POLIPOSI ADENOMATOSA Prevenzione “alto rischio” Prevenzione “alto rischio” 12 anni FAP gene mutato gene mutato gene mutato Prevenzione “alto rischio” 12 anni FAP gene mutato Prevenzione “alto rischio” gene mutato 12 anni MAP gene mutato Prevenzione “alto rischio” 12 anni MAP gene mutato gene mutato gene mutato Prevenzione “alto rischio” 12 anni MUTYH – Associated Polyposis (MAP) Adenomas “polyposis” somatic APC Hyperplastic/ serrated polyps (>40%) “CRC without polyposis” K-ras CRC : MSI-L 42% only 1 syncronous polyp at CRC diagnosis (Croitoru et al, JNCI 2004) 35% no polyp at CRC diagnosis (Cleary et al, Gastroent 2009) CRC risk of monoallelic mutation carriers ? 1.48 OR (95% CI, 1.02 – 2.16) (Cleary et al, Gastroent 2009) 2.12 SIR (95% CI, 1.30 – 3.28) (Jones et al, Gastroent 2009) 276 MAP pts Muir-Torre No desmoids No osteomas; CHRPE rare Gastric polyps 11% Duodenal adenomas 17% HNPCC CRC * Syndrome Other cancers * multipli, sincroni / metacroni FAP Familial Adenomatous Polyposis “100%” AFAP Duodenal 4-12% (Desmoid 5%) Attenuated Familial Adenomatous Polyposis MAP >90% Duodenal/UGI MUTYH- Associated Polyposis Peutz-Jeghers Juvenile Polyposis HMPS 50% 9-50% >80% breast (50%);UGI; pancreas; ovary; lung stomach; UGI; pancreas - Hereditary Mixed Polyposis Sindrome Cowden Syndrome altre……. ? breast (25-50%);thyroid (10%) endometrium (5-10%) Juvenile Polyposis Syndrome (JPS) predisposition to hamartomatous polyps in the gastrointestinal (GI) tract, specifically in the stomach, small intestine, colon, and rectum The term "juvenile" refers to the type of polyp* rather than to the age of onset of polyps Most individuals with JPS have some polyps by age 20 years Number of polyps: from 4-5 polyps to > 100 over their lifetime If the polyps are left untreated, they may cause bleeding and anemia. Most juvenile polyps are benign; however, malignant transformation can occur Risk of GI cancers in families with JPS ranges from 9% to 50%. Most of this increased risk is attributed to colon cancer, but cancers of the stomach, upper GI tract, and pancreas have been reported. * hamartomas that develop from an abnormal collection of tissue elements normally present at this site: Juvenile polyps show a normal epithelium with a dense stroma, an inflammatory infiltrate, and a smooth surface with dilated, mucus-filled cystic glands in the lamina propria. Muscle fibers and the proliferative characteristics of adenomas are typically not seen in juvenile polyps. Juvenile Polyposis Syndrome (JPS) Two genes are known to be associated with JPS: BMPR1A. ~20% [Sayed et al 2002, Howe et al 2004]. SMAD4. ~ 20% [Howe et al 2004]. Genotype-phenotype correlations in general are poor - some members of families with JPS and the same mutation have a few polyps, whereas others have more than 100; - the age at which polyps develop can vary from the first decade to beyond the fourth decade among affected members of the same family • SMAD4 more likely to have a family history of upper-GI polyps • SMAD4 or BMPR1A more likely to have more than ten lower GI polyps and a family history of GI cancer [Burger et al 2002, Friedl et al 2002, Sayed et al 2002]. POLYPOSIS SYNDROME, HEREDITARY MIXED (HMPS) Autosomal dominant characterized by atypical juvenile polyps, colonic adenomas, and colorectal carcinomas HMPS1 (OMIM 601228) maps to chromosome 15 HMPS2 (OMIM 610069) BMPR1A mutations May have increased propensity to develop inflammatory and metaplastic polyps Number of polyps: 1-15 , rarely > 50 Colon and rectum only “ Most older individuals presented with colorectal carcinoma; younger individuals, most of whom had undergone screening by colonoscopy, tended to present with benign colonic lesions, often the characteristic polyp of the hereditary mixed polyposis syndrome “ CRC * Syndrome Other cancers * multipli, sincroni / metacroni FAP Familial Adenomatous Polyposis “100%” AFAP Duodenal 4-12% (Desmoid 5%) Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Diagnosi Differenziale !!! (HNPCC) MAP >90% Duodenal/UGI MUTYH- Associated Polyposis Peutz-Jeghers Juvenile Polyposis HMPS 50% 9-50% >80% breast (50%);UGI; pancreas; ovary; lung stomach; UGI; pancreas - Hereditary Mixed Polyposis Sindrome Cowden Syndrome altre……. ? breast (25-50%);thyroid (10%) endometrium (5-10%) …la realtà non è fatta (solo) di situazioni da manuale…. Famigliarità comune AFAP HNPCC FAP Altre poliposi 2. Take home message La “diagnosi clinica” di TE : richiede un‟attenta valutazione della storia personale/familiare è quasi sempre una diagnosi di “sospetto TE” La “diagnosi molecolare” di TE: necessita dell‟esecuzione di più tipi di test su più geni richiede interpretazione „esperta‟ del risultato di laboratorio 2010 diagnosi clinico-molecolare Sospetto di TE CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA new specialism Intergrazione dato clinico e dato molecolare d.d. sindromi rare Gestione del rischio Partnership oncologi – Centri CGO Sospetto CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA INVIO Perché: Criteri di sospetto Quando/come: Test genetico inizia su soggetti affetti Valutazione contesto clinico Aspettative paziente/familiari Gestione UTILIZZO Prevenzione (Prognostico/Terapeutico) Altri famigliari Equipe multidisciplinare di CGO (interdisciplinare) Infermiere di genetica Genetista clinico Genitori Malato a rischio Genetista molecolare Gastroenterologo endoscopista Anatomopatologo Chirurgo Nutrizionista Oncologo Psicologo Figli Partner Amici Altri parenti “(Alto) rischio di cancro in più sedi” Esperienza (oncologi superspecialisti in TE) Organizzazione del lavoro Ricerca (reti;registri; di base) Informazioni Aiuto empatico (promozione dell’autonomia decisionale) Paura del fallimento Fiducia nuove terapie Proprio vissuto Senso del limite parole Informazioni Emozioni parole & gesti Paura Negazione Senso di colpa Speranze Gioia Grazie per l‟attenzione !!