CORSO CIPOMO
PREDISPOSIZIONI EREDITARIE AI TUMORI IN ONCOLOGIA:
COME AFFRONTARE IL PROBLEMA?
VERONA, 22 ottobre 2010
Sala Riunioni Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri di Verona
POLIPOSI FAMILIARI
Liliana Varesco
Centro Tumori Ereditari
IST
Familial CRC
~ 15%
Hereditary CRC
~ 3%
“Polyposis”
Sporadic CRC
FAP ; AFAP
MAP
Non-polyposis
1: >10.000
Peutz-Jeghers
1: <100.000
Juvenile Polyposis
Hereditary Mixed Polyposis
Cowden Syndrome
As yet undiscovered
Decreto M.S. n. 279, 18/05/2001
“Rete nazionale malattie rare ed esenzione
alla partecipazione ai costi delle prestazioni”
RB0050 FAP
RB0040 s. Gardner
RN0760 s. Peutz- Jeghers
CENTRI DI RIFERIMENTO REGIONALI
PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA,
DIAGNOSI E TERAPIA
1. Take home message
L‟Utilità clinica della diagnosi di TE CRC sta nella dimostrata
capacità di strategie basate sulla diagnosi genetica di ridurre
morbilità e mortalità per cancro nei familiari di casi indice affetti
FAP
Accesso
-> per sindromi molto rare evidenze molto difficili da ottenere
(necessaria esperienza, capacità di valutare criticamente le
conoscenze disponibili, contatti con centri internazionali)
Interpretazione
Utilizzo
(prevenzione)
“catena” di evidenze
rapporto costi/benefici varia secondo modello di gestione
POLIPOSI FAMILIARI
(oncologi)
perché è importante identificarle?
1. Malato -> aumentato rischio di altro primitivo
2. Consanguinei -> possibilità di individuare alto rischio
cancro in giovane età (CGO, test genetico)
CRC *
Syndrome
Other cancers
* multipli, sincroni / metacroni
FAP
Familial Adenomatous Polyposis
“100%”
AFAP
Duodenal 4-12%
(Desmoid 5%)
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
MAP
>90%
Duodenal/UGI
MUTYH- Associated Polyposis
Peutz-Jeghers
Juvenile Polyposis
HMPS
50%
9-50%
>80%
breast (50%);UGI; pancreas;
ovary; lung
stomach; UGI; pancreas
-
Hereditary Mixed Polyposis Sindrome
Cowden Syndrome
altre…….
?
breast (25-50%);thyroid (10%)
endometrium (5-10%)
(oncologi)
POLIPOSI FAMILIARI
quando sospettarle?
1. Malato -> in anamnesi “polipi/poliposi”
2. Consanguinei -> cancro in giovane età (any cancer),
cancri primitivi multipli, storia
di “polipi/poliposi”
QUANTI (e quali) POLIPI fanno una „POLIPOSI‟ ??
- iperplastici
- adenomatosi
- amartomatosi (vari sottotipi)
Poliposi Familiare Adenomatosa
(FAP) classica
•
•
•
Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency)
descritta già nel 1700 e 1800
Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC
•
•
•
•
Autosomica dominante ad alta penetranza
20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ )
1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.)
1991 clonaggio posizionale gene APC
•
Centinaia-migliaia di adenomi colorettali
•
•
•
•
Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni*
Eta‟ media diagnosi: 36 anni*
Eta‟ media cancro: 34-43 anni*
Rischio di cancro colorettale 100%
*serie storiche prima dell‟endoscopia
•
S. Gardner (1953)
– manifestazioni colorettali ed extra come FAP
– desmoidi (8-13%)
– osteomi cranio e ossa lunghe
– alterazioni dentarie
– cisti sebacee ed epidermoidi
– lipomi, fibromi
– neoplasie del surrene e vie biliari
•
S. di Turcot (1959)
– piu‟ rara della S.di Gardner
– manifestazioni colorettali (ed extra) come FAP
– neoplasie cerebrali
• gene APC (medulloblastoma)
• geni MMR (glioblastoma multiforme)
(eterogeneità genetica)
Poliposi Familiare Adenomatosa
(FAP) classica
•
•
•
Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency)
descritta già nel 1700 e 1800
Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC
•
•
•
•
Autosomica dominante ad alta penetranza
20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ )
1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.)
1991 clonaggio posizionale gene APC
•
Centinaia-migliaia di adenomi colorettali
•
•
•
•
Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni*
Eta‟ media diagnosi: 36 anni*
Eta‟ media cancro: 34-43 anni*
Rischio di cancro colorettale 100%
*serie storiche prima dell‟endoscopia
DIAGNOSI
“ PERSONS WITH MORE THAN
100 COLORECTAL ADENOMAS
HAVE FAP BY DEFINITION ”
American Association
of Gastroenterology, 2003
*
*
• FAP attenuata
(AAPC o AFAP) (1990)
–
–
–
–
–
adenomi colorettali multipli ( < 100 )
alta variabilita‟ intra-familiare n. adenomi
localizzazione piu‟ frequente a destra
alto rischio di cancro colorettale
eta‟ di insorgenza piu‟ avanzata
quanti adenomi fanno una „FAP‟??
CLASSIFICATION OF FAP:
A DIAGNOSTIC NIGHTMARE
Lynch, Am J Hum Genet 1998
FAP
N.
adenomi
Poliposi profusa
Poliposi classica
AFAP
Poliposi sparsa
sporadici Poliposi attenuata
Poliposi molto attenuata
10 – 99 adenomi
*
*
…. Diagnosi molecolare
FAP (Familial Adenomatous Polyposis)
vs
MAP (MYH-ASSOCIATED POLYPOSIS)
90%
(DOMINANTE)
10%
Profuse
Classic
> 100
Sparse
Attenuated < 100
Multiple
CRC 40 anni
(RECESSIVO)
? < 20
CRC 50 anni
POLIPOSI ADENOMATOSA
Prevenzione
“alto rischio”
Prevenzione
“alto rischio”
12 anni
POLIPOSI ADENOMATOSA
Prevenzione
“alto rischio”
Prevenzione
“alto rischio”
12 anni
FAP
gene mutato
gene mutato
gene mutato
Prevenzione
“alto rischio”
12 anni
FAP
gene mutato
Prevenzione
“alto rischio”
gene mutato
12 anni
MAP
gene mutato
Prevenzione
“alto rischio”
12 anni
MAP
gene mutato
gene mutato
gene mutato
Prevenzione
“alto rischio”
12 anni
MUTYH – Associated Polyposis (MAP)
Adenomas
“polyposis”
somatic APC
Hyperplastic/ serrated polyps
(>40%)
“CRC without polyposis”
K-ras
CRC : MSI-L
42% only 1 syncronous polyp at CRC diagnosis
(Croitoru et al, JNCI 2004)
35% no polyp at CRC diagnosis
(Cleary et al, Gastroent 2009)
CRC risk of
monoallelic mutation
carriers ?
1.48 OR (95% CI, 1.02 – 2.16) (Cleary et al, Gastroent 2009)
2.12 SIR (95% CI, 1.30 – 3.28) (Jones et al, Gastroent 2009)
276 MAP pts
Muir-Torre
No desmoids
No osteomas; CHRPE rare
Gastric polyps 11%
Duodenal
adenomas
17%
HNPCC
CRC *
Syndrome
Other cancers
* multipli, sincroni / metacroni
FAP
Familial Adenomatous Polyposis
“100%”
AFAP
Duodenal 4-12%
(Desmoid 5%)
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
MAP
>90%
Duodenal/UGI
MUTYH- Associated Polyposis
Peutz-Jeghers
Juvenile Polyposis
HMPS
50%
9-50%
>80%
breast (50%);UGI; pancreas;
ovary; lung
stomach; UGI; pancreas
-
Hereditary Mixed Polyposis Sindrome
Cowden Syndrome
altre…….
?
breast (25-50%);thyroid (10%)
endometrium (5-10%)
Juvenile Polyposis Syndrome (JPS)
predisposition to hamartomatous polyps in the gastrointestinal (GI) tract,
specifically in the stomach, small intestine, colon, and rectum
The term "juvenile" refers to the type of polyp* rather than to the age of onset of polyps
Most individuals with JPS have some polyps by age 20 years
Number of polyps: from 4-5 polyps to > 100 over their lifetime
If the polyps are left untreated, they may cause bleeding and anemia.
Most juvenile polyps are benign; however, malignant transformation can occur
Risk of GI cancers in families with JPS ranges from 9% to 50%.
Most of this increased risk is attributed to colon cancer,
but cancers of the stomach, upper GI tract, and pancreas have been reported.
* hamartomas that develop from an abnormal collection of tissue elements normally present at this site:
Juvenile polyps show a normal epithelium with a dense stroma, an inflammatory infiltrate, and a smooth
surface with dilated, mucus-filled cystic glands in the lamina propria. Muscle fibers and the proliferative
characteristics of adenomas are typically not seen in juvenile polyps.
Juvenile Polyposis Syndrome (JPS)
Two genes are known to be associated with JPS:
BMPR1A. ~20% [Sayed et al 2002, Howe et al 2004].
SMAD4. ~ 20% [Howe et al 2004].
Genotype-phenotype correlations in general are poor
- some members of families with JPS and the same mutation have a few polyps,
whereas others have more than 100;
- the age at which polyps develop can vary from the first decade to beyond
the fourth decade among affected members of the same family
• SMAD4 more likely to have a family history of upper-GI polyps
• SMAD4 or BMPR1A more likely to have more than ten lower GI polyps
and a family history of GI cancer [Burger et al 2002, Friedl et al 2002, Sayed et al 2002].
POLYPOSIS SYNDROME, HEREDITARY MIXED (HMPS)
Autosomal dominant
characterized by atypical juvenile polyps, colonic adenomas, and colorectal carcinomas
HMPS1 (OMIM 601228) maps to chromosome 15
HMPS2 (OMIM 610069) BMPR1A mutations
May have increased propensity to develop inflammatory and metaplastic polyps
Number of polyps: 1-15 , rarely > 50
Colon and rectum only
“ Most older individuals presented with colorectal carcinoma;
younger individuals, most of whom had undergone screening by colonoscopy,
tended to present with benign colonic lesions, often the characteristic polyp
of the hereditary mixed polyposis syndrome “
CRC *
Syndrome
Other cancers
* multipli, sincroni / metacroni
FAP
Familial Adenomatous Polyposis
“100%”
AFAP
Duodenal 4-12%
(Desmoid 5%)
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
Diagnosi
Differenziale
!!!
(HNPCC)
MAP
>90%
Duodenal/UGI
MUTYH- Associated Polyposis
Peutz-Jeghers
Juvenile Polyposis
HMPS
50%
9-50%
>80%
breast (50%);UGI; pancreas;
ovary; lung
stomach; UGI; pancreas
-
Hereditary Mixed Polyposis Sindrome
Cowden Syndrome
altre…….
?
breast (25-50%);thyroid (10%)
endometrium (5-10%)
…la realtà non è fatta (solo) di situazioni da manuale….
Famigliarità
comune
AFAP
HNPCC
FAP
Altre poliposi
2. Take home message
La “diagnosi clinica” di TE :
richiede un‟attenta valutazione della storia personale/familiare
è quasi sempre una diagnosi di “sospetto TE”
La “diagnosi molecolare” di TE:
necessita dell‟esecuzione di più tipi di test su più geni
richiede interpretazione „esperta‟ del risultato di laboratorio
2010 diagnosi clinico-molecolare
Sospetto di TE
CONSULENZA
GENETICA
ONCOLOGICA
new
specialism
Intergrazione
dato clinico
e dato molecolare
d.d. sindromi rare
Gestione
del rischio
Partnership oncologi – Centri CGO
Sospetto
CONSULENZA
GENETICA
ONCOLOGICA
INVIO
Perché:
Criteri di sospetto
Quando/come:
Test genetico inizia su soggetti affetti
Valutazione contesto clinico
Aspettative paziente/familiari
Gestione
UTILIZZO
Prevenzione
(Prognostico/Terapeutico)
Altri famigliari
Equipe multidisciplinare di CGO
(interdisciplinare)
Infermiere di genetica
Genetista clinico
Genitori
Malato
a rischio
Genetista molecolare
Gastroenterologo
endoscopista
Anatomopatologo
Chirurgo
Nutrizionista
Oncologo
Psicologo
Figli
Partner
Amici
Altri parenti
“(Alto) rischio di cancro in più sedi”
Esperienza (oncologi superspecialisti in TE)
Organizzazione del lavoro
Ricerca (reti;registri; di base)
Informazioni
Aiuto empatico
(promozione
dell’autonomia
decisionale)
Paura del fallimento
Fiducia nuove terapie
Proprio vissuto
Senso del limite
parole
Informazioni
Emozioni
parole
&
gesti
Paura
Negazione
Senso di colpa
Speranze
Gioia
Grazie per l‟attenzione !!
