La Malattia Celiaca
Dalle origini a ……
Dr Saverio Scaduti
Responsabile UOS di Epatologia
P.O. “R.Guzzardi” Vittoria
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Malattia Celiaca
Malattia infiammatoria cronica dell’intestino
a patogenesi autoimmune scatenata, in
individui geneticamente predisposti,
dall’ingestione di glutine. È caratterizzata
istologicamente da atrofia della mucosa
intestinale con ipertrofia delle cripte e
infiltrazione di cellule flogistiche e
clinicamente da manifestazioni varie.
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Mucosa normale e Celiaca
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Epidemiologia
Un ampio studio sulla malattia celiaca, ha
confermato una prevalenza di almeno l’1%
nella popolazione generale, con un rapporto
2:1 donne/uomini.
L’età media dei soggetti nei quali è
diagnosticata più frequentemente si aggira
intorno ai 30 anni.
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Maki et al. N Engl J Med 2003, 348, 2517
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Epidemiologia
L’aumento di prevalenza rispetto al passato, è dovuto:
1)
Test diagnostici altamente sensibili e specifici;
2)
Nuove abitudini alimentari (diminuzione della durata
dell’allattamento al seno, quantità di glutine ed
epoca della sua introduzione nello svezzamento,
quantità e qualità di glutine ingerito in età adulta);
3)
Maggiore consapevolezza della classe medica.
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Iceberg Celiaco
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Malattia Celiaca
La genetica ha un ruolo importante nella
patogenesi, infatti, la prevalenza nei parenti di I°
di un celiaco varia dal 10 al 15% e sale al 30%
quando si considerano fratelli e sorelle HLA
identici, mentre è del 2-4% nei parenti di II°. La
concordanza molto elevata (70%) ma non
assoluta tra gemelli omozigoti, conferma
l'importanza di fattori ambientali.
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Glutine
Glutine (Gliadine + Glutenine) = (farina + acqua) –
amido. Proteina di riserva delle cariossidi dei cereali,
contiene la ripetizione di alcuni peptidi riconosciuti
come causa della MC.
Trattamenti di denaturazione termica per cottura o
idrolisi parziali non eliminano la sua capacità di
indurre patologia nel soggetto geneticamente
predisposto.
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Il glutine
è presente
Orzo
Farro
Frumento
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Segale
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Il glutine
non è presente
RISO
SESAMO
MIGLIO
MAIS
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LEGUMI
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Avena
Scarsa la sua tossicità rispetto a frumento,
segale e orzo. Le avenine inducono una
infiltrazione linfocitaria nell’epitelio rettale
e una stimolazione specifica in cellule T isolate dall’intestino di
celiaci. L’assenza di citochine a profilo Th1 da un lato e una
risposta verso un profilo citochinico Th2 potrebbe spiegare
l’assenza di sintomi e/o lesioni intestinali spesso osservate in
celiaci sottoposti a challenge con avena. Pertanto l’eventuale
inserimento
dell’avena nella GFD è ancora in discussione.
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Genetica
Malattia con forte impronta genetica, viene anche definita
"Intolleranza al Glutine Geneticamente Determinata“. È una
delle più frequenti malattie su base genetica che coinvolge
la popolazione umana ed è stata associata con specifici
alleli del complesso maggiore di istocompatibilità,
in particolare con i geni del complesso HLA II
codificanti gli eterodimeri DQ2 e DQ8.
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Genetica
Recenti studi di screening genomico, in famiglie in cui più figli
risultavano affetti da celiachia, hanno evidenziato che anche altri
geni, non appartenenti al sistema HLA, sono coinvolti nel
conferimento della suscettibilità alla malattia stessa:
1) Geni preposti alla preparazione ed al trasporto dell’antigene;
2) Geni che determinano il polimorfismo del recettore per
l'antigene sui linfociti;
3) Geni immunomodulanti, che codificano per molecole di
adesione, citochine e loro recettori, amplificando o
restringendo la risposta immune in modo non antigenespecifico.
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Origine ed Evoluzione
L’uomo, in origine, non introduceva glutine con
la dieta né coltivava il grano da cui quest’ultimo
deriva, mentre con il passare del tempo, ha
imparato sia a produrlo che a nutrirsene. In
alcuni casi, il sistema HLA non sarebbe riuscito
a tollerare tale apporto proteico scatenando, di
conseguenza, una risposta “irragionevole”.
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Origine ed Evoluzione
Circa diecimila anni fa, con il passaggio dal Paleolitico al
Neolitico, emerse la produzione del cibo, seguita dai
primi grandi cambiamenti nello stile di vita umano:
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La Mezzaluna Fertile
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L’era dell’HLA vincente
Il successo umano sulla maggior parte delle malattie infettive è
mediato dall’azione di molecole che consentono di riconoscere
gli antigeni estranei. E’ il caso delle molecole appartenenti
all’HLA, che nei processi evolutivi sono state selezionate
proprio per la capacità di legare e presentare ai linfociti le
proteine dei patogeni più comuni. Tra queste molecole figura
senz’altro l’HLA-DQ2, tipico del celiaco, ma presente anche nel
20-30% della popolazione generale.
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Pressione selettiva: importanza di diversi
fattori in epoche diverse
Infezioni
Glutine
DQ2/DQ8
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Può il glutine aver selezionato un sistema immune che gli risponde
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in modo più aggressivo? Endemia Celiaca dei Saharawi.
“Burning questions” sulla patogenesi
L. Sollid (Norvegia)
Celiachia: malattia autoimmune o condizione di
ipersensibilità cellulo-mediata verso il glutine?
Gli anticorpi anti-tTG sono coinvolti nella
patogenesi?
Esiste un difetto primitivo della barriera
enterocitaria responsabile dell’aumentata
permeabilità nella celiachia?
Perché non tutti i soggetti HLA-DQ2 e/o DQ8
sviluppano la Malattia Celiaca?
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Patogenesi
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Ingresso dei peptidi del glutine nella
lamina propria e permeabilità intestinale
Gli eventi primari della risposta immune glutineindotta richiedono che i peptidi incriminati, abbiano
libero accesso alla lamina propria attraverso la
superficie relativamente impermeabile del monostrato
enterocitario.
In condizioni fisiologiche normali, le giunzioni serrate
(“tight junction”) rappresentano una barriera selettiva
per il passaggio del glutine. Il suo trasporto è di tipo
transcellulare e l’azione litica dei lisosomi rende i
peptidi più piccoli e quindi, non immunogenici.
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Nella mucosa intestinale dei celiaci invece, il
trasporto di tali peptidi sembra avvenire attraverso
una via paracellulare, per cui i peptidi stessi, non
venendo in contatto con i lisosomi, passerebbero
come tali, mantenendo quindi le loro proprietà
immunogeniche, nella lamina propria.
Il cambiamento della via di trasporto sembra essere
una conseguenza dell’aumento di permeabilità
intestinale, causata dall’alterata integrità delle
giunzioni serrate.
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La somministrazione di glutine causa un’apertura
delle TJ in un pathway modulato dalla zonulina, una
proteina in grado di alterare la polimerizzazione dei
microfilamenti di actina, importanti regolatori della
via di trasporto paracellulare.
I peptidi del glutine, via interazione con un recettore
espresso sulla superficie enterocitaria o tramite
l’interazione con le cellule dendritiche, sono in grado
di indurre una sovraespressione della zonulina che a
sua volta causerebbe l’apertura delle TJ.
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Cellula Dendritica
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Cellule Dendritiche e risposta immune
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Le due anime della gliadina
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Ruolo della Transglutaminasi
È un enzima Ca++-dipendente responsabile di alcune
modificazioni post-traduzionali delle proteine tramite reazioni
di transamidazione o, in alternativa, di deamidazione di
specifici residui glutaminici.
Nei Mammiferi sono stati identificati 8 isoenzimi.
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Complessi di gliadina-gliadina sarebbero originati in
seguito alla deaminazione operata dalla tTG che
potrebbe essere incorporata in questi dimeri,
formando complessi ad alto peso molecolare.
Nelle APC la digestione di questi complessi origina
nuovi epitopi che, per via della componente tTG,
risultano anche di tipo "self" e, una volta esposti
dalle molecole DQ2 e DQ8 ai linfociti T, divengono
bersaglio della risposta immune/autoimmune.
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Risposta innata
È un sistema di prima difesa, agisce entro poche ore
dall’incontro con l’antigene e non è MHC-ristretta.
Nei celiaci sembra che le cellule della lamina propria
con capacità fagocitaria siano caratterizzate dalla
presenza di specifici recettori definiti “pattern
recognition receptors”, che, dopo aver riconosciuto e
legato i peptidi gliadinici, innescano il rilascio di
citochine proinfiammatorie (IL 15).
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Tali eventi promuovono la differenziazione di
vari tipi cellulari residenti nella lamina propria,
rendendoli idonei alla funzione di APC. Questa
prima fase assume un ruolo propedeutico alla
successiva presentazione dei peptidi
immunodominanti ai linfociti T.
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Risposta adattativa
Comprende i linfociti T e B, MHC-ristretta, è in grado di
ricordare precedenti incontri con l’antigene ed essere pronta
per incontrare di nuovo la medesima molecola antigenica.
Questo meccanismo non prende mai corpo nei controlli sani,
anche se HLA-DQ2 positivi.
Inizia quando le APC riconoscono gli epitopi immunodominanti
e li presentano, in associazione alle molecole HLA-DQ2 o
DQ8, ai linfociti T CD4+, determinando lo sviluppo di cloni di
cellule T antigene-specifici sia a profilo Th1 che Th2.
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Questo processo avviene all’interno dei grandi
aggregati di tessuto linfoide associato all’intestino
(GALT) e nei linfonodi mesenterici.
I linfociti Th1 indirizzano la risposta immunitaria
attraverso il rilascio di citochine che stimolano la
proliferazione ed il differenziamento dei linfociti T
citotossici (CTL).
I linfociti Th2, invece, indirizzano la risposta immune
in senso umorale, secernendo fattori che inducono la
proliferazione e la differenziazione dei linfociti B.
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Risposta Autoanticorpale
Può essere divisa in due grandi capitoli:
Autoanticorpi marcatori di celiachia ed in parte
coinvolti nella patogenesi della malattia;
Autoanticorpi espressione di autoimmunità associata
e correlati con le manifestazioni autoimmuni
secondarie riscontrate in corso di celiachia.
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Autoimmunità e Celiachia
Anticorpi
Esogeni
Autoanticorpi
Endogeni
Antigliadina (AGA) Antireticolina (ARA)
di classe IgA e IgG
Antiendomisio (EMA) (1996)
(1987)
Antitransglutaminasi (Ab anti t-TG) (1998)
Antiactina
Anticalreticolina
Anti zonulina
Anti cellule del Purkinje
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Lesioni mucosali
I principali imputati delle lesioni istologiche,
caratteristiche della malattia celiaca, sono le cellule T
CD4+ a profilo Th1. Tali cellule rilasciano TNF-α che
determinerebbe, a sua volta, la secrezione di
metalloproteinasi di matrice da parte dei fibroblasti che
si rendono responsabili della degradazione sia della
matrice extracellulare che della membrana basale.
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Risposta Innata ed Adattativa
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Patogenesi dell’autoimmunità celiaca
La nozione che il grano possa essere nocivo per molti individui
si è fatta strada con notevole difficoltà. Non è stato facile, infatti,
attribuire proprietà tossiche a una sostanza contenuta in
alimenti che hanno costituito per secoli una delle fonti primarie
dell’alimentazione umana.
E’ ormai noto che la prolungata esposizione al glutine porti ad
un aumentato rischio di sviluppare altre patologie autoimmuni
che vanno ad aggravare il quadro clinico del celiaco.
Molte evidenze hanno dimostrato che non si tratta di semplice
coincidenza, ma che proprio l’esposizione prolungata al glutine
può avere un ruolo determinante nel rischio di sviluppare tali
malattie.
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Patogenesi dell’autoimmunità celiaca
La prevalenza di malattie autoimmuni nei celiaci
è molto più elevata che nella popolazione
coetanea generale e tale prevalenza dipende
dall’età alla diagnosi, vale a dire dalla durata
dell’esposizione al glutine; inoltre, anche la
riesposizione al glutine comporta un aumento
del rischio di sviluppare malattie autoimmuni.
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Durata dell’esposizione al Glutine e rischio per
disordini autoimmuni in pazienti con Malattia Celiaca
Gruppo di studio SIGEP per malattie autoimmuni nella malattia Celiaca
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GASTROENTEROLOGY 1999;117:297–303
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Patogenesi dell’autoimmunità celiaca e
funzione regolatoria
L'esistenza di un ampio spettro clinico di
autoimmunità glutine dipendente è suggerita anche
dall'esistenza di una serie altrettanto ampia di
autoanticorpi glutine dipendenti.
Oggi la celiachia comincia ad essere considerata
primariamente un disturbo del funzionamento
immune legato all’assunzione di glutine.
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Autoimmunità e Celiachia
Nell’ultimo decennio si è posta l’attenzione su
un possibile difetto dei linfociti regolatori
(T reg) che svolgono un ruolo chiave nel
mantenimento attivo della tolleranza ed un
difetto funzionale di queste cellule è stato
descritto in associazione con malattie
autoimmuni come diabete e sclerosi multipla.
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Autoimmunità e Celiachia
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Autoimmunità e Celiachia
I celiaci possono avere una difettosa capacità
di controllare la tolleranza immune verso
antigeni estranei (la gliadina) ma anche verso
antigeni self (la tTG e altri antigeni come
quelli caratteristici delle insule pancreatiche).
A sostenere questa ipotesi sono stati recenti
lavori che hanno dimostrato un difettoso
funzionamento dei linfociti regolatori
CD4+CD25+ (T reg).
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Non è possibile sulla base dei dati definire se il difetto di
regolazione sia una caratteristica dei linfociti CD4+CD25+
(diminuita funzione T reg) o dei linfociti effettori (diminuita
suscettibilità delle cellule effettrici all’azione soppressoria).
Un altro punto da chiarire è se questo difetto sia preesistente rispetto all’assunzione del glutine ed in qualche
misura sia anche la causa dell’intolleranza alla proteina o se
sia una conseguenza di una perturbazione infiammatoria
dell’immunologia
mucosale a livello intestinale.
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LA CELIACHIA
CONCLUSIONI
Fate in modo che il cibo sia per
voi medicina e che la medicina
giusta sia per voi il cibo.
IPPOCRATE
460-370 A.C.
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