L'imprinting metabolico nello sviluppo
dell'obesità: effetto dello stato nutrizionale
materno durante la gestazione sul
bilancio energetico nella prole
Definizione di Obesità (OMS)
“L’obesità rappresenta una condizione caratterizzata da
eccessivo peso corporeo per accumulo di tessuto
adiposo, in misura tale da influire negativamente
sullo stato di salute”
Fisiologia dell’aumento di peso
Introduzione di
Energia
Spesa Energetica
Assunzione di cibo
Fattori ambientali
Predisposizione genetica
Metabolismo basale
Termogenesi
Attività fisica
L’obesità è una malattia genetica?
• componente ereditaria ~30% (5-90%)
• familiari di soggetti obesi con
BMI>30
Rischio > 2-3 volte
BMI ≥ 45
Rischio > 7-8 volte
Forme di obesità
malattie mendeliane (Prader-Willi (chr. 15);Albright (chr. 20), etc.)
singoli geni coinvolti (leptina, recettore leptina, POMC, MC4R, etc.)
multipli geni coinvolti (~ 70 loci genici associati-regolazione bilancio energetico
es. UCP1, etc.; regolazione del food intake es. leptina, etc.)
• 4 livelli di influenza genetica
1.
2.
3.
4.
obesità genetica
forte predisposizione genetica
leggera predisposizione genetica
resistenza genetica
R. J. F. Loos J.Int. Med. 2003
IMPRINTING METABOLICO
• Processo mediante il quale uno stimolo o un
insulto durante un periodo critico dello
sviluppo ha un effetto a lungo termine sulla
risposta metabolica della progenie
in utero
SVILUPPO DEI MAMMIFERI
ambiente post-natale
STATO NUTRIZIONALE MATERNO DURANTE LA
GESTAZIONE E L’ALLATTAMENTO
Stato energetico materno
• Under-nutrition
• Over-nutrition
• Diabete
Under-nutrition materna
• Comporta rischio per vari disordini metabolici:
obesità, rischio cardiovascolare, ictus,
ipertensione, diabete mellito
Ipotesi dell’origine fetale
Struttura corporea, fisiologia e metabolismo sono
“programmati” durante la vita embrionale e fetale
Ipotesi del fenotipo “parsimonioso”
Under-nutrition durante lo sviluppo causa una risposta
adattativa, che programma la progenie a dare priorità alla
crescita d’organo e ad aumentare l’efficienza metabolica in
preparazione di un ambiente ostile, con scarse risorse
alimentari
Under-nutrition prenatale
in modelli animali
Restrizione calorica durante i primi due trimestri:
Restrizione calorica del 50%: iperfagia ed obesità sia con dieta di
controllo che con dieta HFD nei maschi
Restrizione calorica del 70%: obesità, iperinsulinemia, iperleptinemia
Restrizione calorica del 30%: obesità con dieta HFD
FATTORE CHIAVE: LEPTINA
Leptina (leptos = sottile)
ü Clonata nel 1994, prodotto gene ob (chr. 7q311)
✔ Proteina di 146 aa (16 KDa), la cui attività è
contenuta nella regione N-terminale costituita da 21 AA.
ü Circola libera o legata al suo recettore
solubile
ü Vita media 25 min
ü Eliminazione renale
ü Secreta dal t. adiposo (m. scheletrico,
placenta, stomaco)
ü Correla con il BMI
fegato,
Leptina
ü Recettori ubiquitari (7:Ob-Ra, Ob-Rb, ObRc, Ob-Rd, Ob-Re, etc.)
ü Attiva la via JAK-stat3
ü Ruolo generale: omeostasi energetica,
fertilità, funzione immune, ematopoiesi,
osteogenesi
ü influenza il bilancio energetico stimolando
un senso di sazietà
Ob-Ra
Ob-Rb
Altri tessuti
SNC
Food intake
dopo un pasto
Senso di sazietà
digiuno
Senso di fame
Circuito della Melanocortina
nell’adulto
IPOTALAMO
_
CART: cocaine- amphetamine
regulated transcript
(nucleo arcuato)
NPY
AGRP: Agouty related protein
NPY: Neuropeptide Y
_
AGRP
(NP oressigenici)
Leptina
POMC
(α-MSH)
Centro
della sazietà
+
+
MC4R
CART
(NP anoressigenici)
adipocita
Food
intake
Nei roditori l’azione
anoressizzante della
leptina si sviluppa
dopo lo svezzamento
Grelina:
segnale di
appetito
Energy balance:
vie centrali di regolazione
Energy balance:
vie centrali di regolazione
POMC
(Krude 2000)
Recettore
Funzione
MC1R
pigmentazione
MC2R
steroidogenesi
MC3R
omeostasi energetica
MC4R
omeostasi energetica
attività erettile
MC5R
ghiandole sebacee
INCREMENTO PRECOCE DI
LEPTINA
NN: normal nutrition
UN: under nutrition
compromette lo sviluppo del nucleo arcuato
dell’ipotalamo: azione neurotrofica della leptina
Sviluppo dell’ipotalamo nei roditori
Cambiamenti nella concentrazione di leptina durante il
periodo critico per lo sviluppo dell’ipotalamo possono
indurre insensibilità a lungo-termine alla leptina ed
effetti irreversibili sul bilancio energetico
Azione neurotrofica della leptina
Human vs Rat
Lo sviluppo dei circuiti neuronali regolanti la
bilancia energetica si instaura in utero nei primati
Necessità di differenti modelli animali: primati
La funzione del sistema epatico IGF è ridotta
Over-nutrition materna
• Aumenta l’incidenza di obesità adolescenziale,
indipendentemente dalla presenza di diabete
Modelli animali:
Ratto
Topo
Madri iper-alimentate HFD: progenie obesa
Madri iper-alimentate HFD: progenie non obesa
Over-nutrition materna
Modelli animali geneticamente predisposti:
Madri agauti: progenie grassa
Madri lepr db+/-: progenie grassa
Madri dieta-sensibili: progenie grassa
Madri dieta-resistenti: progenie non obesa
Sviluppano
anche diabete
gestazionale
Over-nutrition materna
Non human primate Modelli
Anche nei primati l’over-nutrition materna
predispone la prole all’obesità
Diabete materno
1.
Madri con diabete tipo II hanno maggiore rischio di
avere figli obesi nell’età adolescenziale e con diabete
di tipo II
2. Madri con diabete gestazionale hanno rischio - 2-3 volte
minore rispetto al punto 1- di avere figli obesi nell’età
adolescenziale e con diabete di tipo II
Il glucosio attraversa la placenta ma l’insulina no
L’iperglicemia materna determina ipersecrezione
fetale di insulina
Effetto dell’iperinsulinemia fetale
• La somministrazione di insulina nel
terzo trimestre di gravidanza o alla
progenie (intra-ipotalamica) durante lo
sviluppo ipotalamico determina obesità
